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Wednesday August 10th, 2022
Latin American Journal of Clinical Sciences and Medical Tecnology
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Artículo Especial

Nidia Zapata-Cantoa; Jorge Torres-Floresb; Ramiro Espinoza-Zamoraa; Magaly Álvarez-Sekelya; Sindy Gutiérrez-Chavarríaa; Maricruz Morales-De Azcuéa; Zuluay Bautista-Ocampoa; Verónica Bravo-Villaa; Patricia Baz-Gutiérreza; Jorge García-Méndeza; Beda Islas-Muñoza; Pamela Báez-Islasc; Ernesto Calderón-Floresa; Roberto Ovilla-Martínezc; Myrna Candelariaa; Martha Alvarado-Ibarrad.
aInstituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México, México; bCentro Oncológico Integral Santa Fe, Ciudad de México, México; cHospital Ángeles Interlomas, Estado de México, México; dCentro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE, Ciudad de México, México.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: nidiazapata@hotmail.com

Cita: Zapata Canto N, Torres Flores J, Espinoza Zamora R, Álvarez Sekely M, Gutiérrez Chavarría, S, Morales De Azcué M, et al. Oncoguía de leucemia linfocítica crónica.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2022 May; 4: 87-96
Recibido: 13 de Mayo, 2022
Aceptado: 27 de Mayo, 2022
Publicado: 31 de Mayo, 2022
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RESUMEN

El diagnóstico de la leucemia linfocítica crónica (LLC) incrementa con la edad. Desconocemos su incidencia en México. Algunos factores de riesgo para desarrollar LLC son la predisposición familiar, la linfocitosis monoclonal, historia previa de cáncer y, probablemente, algunas infecciones. El diagnóstico se realiza con una historia clínica completa, exploración física y exámenes de laboratorio, entre ellos, estudios citogenéticos. La elección del tratamiento dependerá de la edad, estado funcional, comorbilidades, alteraciones citogenéticas, estadio clínico. En esta Oncoguía de leucemia linfocítica crónica se incluyen los criterios para iniciar tratamiento, así como los fármacos aprobados internacionalmente y en nuestro país. Asimismo, incluimos los criterios de respuesta al tratamiento y las recomendaciones de tratamiento de soporte.

Palabras clave: leucemia linfocítica crónica, guía, diagnóstico, pronóstico, tratamiento
ABSTRACT

The chronic lymphocytic leukemia (CLL) diagnosis increases with age. We do not know CLL incidence in Mexico. Some risk factors for developing CLL are the inherited predisposition, monoclonal lymphocytosis, history of cancer and, probably, some infections. The diagnosis is established with a complete medical history, physical examination, and laboratory tests, among them, cytogenetic ones. The treatment choice will depend on age, performance status, comorbidities, cytogenetic alterations, clinical stage. In Oncoguía de leucemia linfocítica crónica, we include the criteria to begin treatment, and the drugs approved internationally and in our country. Likewise, we comprise the response criteria to the treatment and the recommendations for the support treatment.

Keywords: chronic lymphocytic leukemia, guideline, diagnosis, prognosis, treatment

INTRODUCCIÓN

Estas guías son sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales; no constituyen razonamientos costo-eficientes ni determinantes para la compra de medicamentos. El objetivo principal de esta Oncoguía de leucemia linfocítica crónica es contribuir a la homogeneidad de criterios en el manejo de dicha patología.

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia de células B maduras, caracterizada por expansión clonal de linfocitos CD5 y CD23, funcionalmente incompetentes en la sangre, médula ósea y tejidos linfoides. Afecta principalmente a adultos mayores y tiene una presentación clínica y biológica heterogénea. Su cuenta de linfocitos es de >5 x 109/mcL en sangre periférica.1,2

Epidemiología

La LLC es la leucemia más frecuente en Europa y Estados Unidos; su incidencia es de 2-6 casos por 100 mil habitantes. Es más común en caucásicos que en negros americanos, rara en hispanos, nativos americanos y aún más rara en asiáticos.³

La incidencia en México se desconoce; sin embargo, hay tres estudios que reportan 6.6-9% de las leucemias diagnosticadas en adultos, de la cuales el 50% es población mestiza y el 50% restante caucásica. En 2017, un estudio registró 1,432 pacientes de instituciones del Valle de México, diagnosticados de 2007 a 2014, con media de edad al diagnóstico de 64.8 años. Hubo mayor incidencia en hombres que en mujeres.4,5

Factores de riesgo

Existe una predisposición familiar del 5-10% en pacientes con LLC. Ésta incrementa de 2 a 7 veces con el antecedente de la enfermedad en un familiar directo y suele presentarse en edades más tempranas. La linfocitosis monoclonal es otro factor de riesgo, ya que incrementa el riesgo de 1-2% al año.3,4,6 En una cohorte se observó que 16% de los pacientes tenía historia previa de cáncer y que el 11.2% desarrolló otra neoplasia durante el seguimiento (RR: 2.2).7 Otros autores demostraron relación con virus del herpes simple, hepatitis C y NAC (neumonía adquirida en la comunidad).8

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico incrementa con la edad; la mediana es de 72 años y a la muerte de 79 años. Se inicia con la historia clínica, exploración física completa (incluidos hígado y bazo), desempeño físico del paciente y presencia o ausencia de síntomas B9 (Foto 1, Tablas 1 y 2).

Foto 1. Frotis de sangre periférica, células de Gumprecht. La fotografía es original de los autores
Tabla 1. Estudios diagnósticos obligatorios
Estudios de laboratorioEstudios citogenéticos FISH para t(11; 14), t(11q;v), rearreglos de inmunoglobulinas, ZAP70, del 17p/TP53

Biometría con diferencial, química sanguínea, pruebas de función hepática con DHLLa clonalidad de las células B >5ml en sangre periférica debe ser confirmada por citometría: CD19, CD20, CD5, CD23, CD10, kappa/lambda, CD200

Ácido úricoCariotipo

Beta 2 microglobulina

Perfil viral (VIH, hepatitis B y C), serología para herpes 1 y 2, VZV, CMV y EBV

Modificada de los autores NCCN, 2019.9
Tabla 2. Determinación de antígenos para diagnóstico
AntígenoExpresión en leucemia linfocítica crónica (%)Observaciones

Requeridos

CD19
CD5
CD23
CD20
IgK,IgL
Positivo >95
Positivo >20
Positivo >20
Débil
Positivo y restringido
CD23 negativo sugiere linfoma del manto

Recomendados

CD43
CD79b
CD81
CD200
CD10
Positivo >20
Débil
Débil
Positivo >20
Negativo <20
CD200 habitualmente intensidad antagónica alta sugiere LLC o tricoleucemia; baja sugiere linfoma folicular, linfoma de células del manto

Modificada de Rawstrum AC, 2018; Gutiérrez C, 2019.10,11

En la Tabla 1 se observan los estudios a solicitar para realizar diagnóstico. En la Tabla 2 se enumeran los antígenos mínimos necesarios por citometría de flujo para realizar el diagnóstico. En la Tabla 3 se especifican los estudios a realizar en circunstancias especiales como anemia hemolítica, embarazo o presencia de múltiples adenopatías. El diagnóstico diferencial con linfoma de linfocitos pequeños requiere linfadenopatía y esplenomegalia con linfocitos < 5 mil en sangre periférica.9

Tabla 3. Estudios a realizar en circunstancias especiales
Cuantificación de inmunoglobulinasPrueba de embarazo en edad reproductiva

Cuenta de reticulocitos, haptoglobina, Coombs directoBiopsia aspirado de médula ósea

Tomografía axial computada simple y contrastadaTomografía por emisión de positrones para biopsia guiada en sospecha de transformación

Biopsia del ganglio linfático
Diagnóstico diferencial ciclina D1 para manto
Ecocardiograma / MUGA

Modificada de los autores NCCN, 2019.9

Aspirado y biopsia de médula ósea

No es una indicación diagnóstica; sin embargo, ayuda con el pronóstico de acuerdo con el patrón de infiltración de los linfocitos. En las tablas 4 y 5 se observan las clasificaciones de Rai y Binet que son pronósticos para la LLC.

Tabla 4. Estadificación clínica Rai
EstadioCaracterísticas clínicasMedia de
supervivencia en años
0 (bajo)Linfocitosis en sangre periférica y médula ósea> 10

I y II riesgo intermedioLinfadenopatías, esplenomegalia +/-, hepatomegalia7

III y IV riesgo altoAnemia, trombocitopenia0.75-4

Modificada de NCCN, 2019.9
Tabla 5. Estadificación clínica Binet
EstadioCaracterísticas clínicasMedia de supervivencia en años
ALinfadenopatías en < 3 áreas, no anemia, no trombocitopenia12

B>3 áreas linfadenopatías, no anemia, no trombocitopenia7

CHemoglobina <10, plaquetas<1002-4

Modificada de NCCN, 2019.9

La modificación de Lugano del sistema de estadificación de Ann Arbor se muestra en la Tabla 6.9 Se observa la clasificación clínica de acuerdo con los sitios de infiltración para poder determinar el estadio clínico del paciente.

Tabla 6. Modificación de Lugano de estadificación clínica de Ann Arbor
EstadioInvolucroSitios extranodales
Estadio I LimitadoUn ganglio o grupo de ganglios adyacentesUna lesión extranodal única, sin afección nodal

Estadio IIDos o más grupos nodales en el mismo lado del diafragmaEstadio I o II con extensión nodal, con afección extranodal limitada a grupo contiguo

Estadio II BulkyEstadio II, pero con enfermedad voluminosaNo aplica

Estadio III AvanzadoGanglios en ambos lados del diafragmaNo aplica

Ganglios por arriba del diafragma con afección esplénica

Estadio IVAfección de tejido extralinfático no contiguoNo aplica

Modificada de NCCN, 2019.9

Auxiliares pronósticos

En la Tabla 7 se enumeran las alteraciones citogenéticas y mutaciones que nos ayudan a determinar el riesgo citogenético entre favorable o desfavorable.

Tabla 7. Auxiliares pronósticos
Factores pronósticos y elección de tratamientoFavorableDesfavorable
FISH: t12; del (11q), del (13q), del (17p)
Intermedio: cariotipo normal, +12
Deleción 13q como alteración solaCualquier otra alteración del 17p

Secuenciación de TP53SilvestreMutado

Cariotipo complejo> 3 alteraciones citogenéticas

Análisis molecular para IGHV>2 % mutación< 2 % mutación
Citometría de flujo
 
CD38< 30 %> 30 %
Zap 70< 20 %> 20 %
CD49d< 30 %> 30 %

Modificada de International CLL-IPI Working Group, 2016.12

Pronóstico12

Las tablas 8 y 9 se complementan en la determinación de los diferentes factores del paciente y del tumor para poder establecer un riesgo, y con éste, una supervivencia a 5 años.

Tabla 8. Pronóstico
CriterioSelecciónPuntos
Edad≤65 años0

>65 años1

Estadio clínicoBinet A o Rai 00

Binet B-C o Rai I-IV1

B2 microglobulina (mg/L)≤3.50

>3.52

Mutación IGHVMutada0

No mutada2

Estado TP53Sin alteraciones0

Deleción 17p (FISH) y/o mutación de TP534

Modificada de International CLL-IPI Working Group, 2016.12
Tabla 9. Clasificación de riesgo
PuntajeRiesgoSupervivencia a 5 años
0-1Riesgo bajo93.2 %

2-3Riesgo intermedio79.3 %

4-6Riesgo alto63.3 %

7-10Riesgo muy alto23.3 %

Modificada de International CLL-IPI Working Group, 2016.12
TRATAMIENTO

Indicaciones de inicio de tratamiento12

La elección del tratamiento dependerá de la edad, estado funcional, comorbilidades, alteraciones citogenéticas, estadio clínico. En los pacientes no incluidos en grupos anteriores se podrá tomar la conducta de «observar y esperar». Existen criterios específicos para iniciar tratamiento en este tipo de neoplasia, ya que muchas veces su curso es indolente y no se observa mayor beneficio con el inicio temprano del tratamiento. Los criterios para inicio del tratamiento se mencionan en la Tabla 10.

Tabla 10. Criterios para iniciar tratamiento en LLC (adaptada de iwCLL 2018)
  • Falla medular: hemoglobina <10g/dL o plaquetas < 100x109/L
  • Esplenomegalia sintomática, masiva o progresiva
  • Linfadenopatía sintomática, masiva o progresiva
  • Linfocitosis progresiva con incremento >50 % en un período de 2 meses o duplicación en linfocitos en < 6 meses
  • Complicaciones autoinmunes con pobre respuesta a corticoesteroides
  • Involucro extranodal sintomático
  • Síntomas relacionados con la enfermedad: pérdida de peso > 10 % en 6 meses, fatiga significativa, fiebre por dos semanas o más sin infección, sudoración nocturna mayor o igual a un mes sin infección

Modificada de Hallek M, 2018; García Marco, 2013.13,14

Fármacos aprobados internacionalmente15

En la Tabla 11 se mencionan los medicamentos internacionalmente aprobados para el manejo de los pacientes con LLC.

Tabla 11. Fármacos aprobados internacionalmente
Inhibidor de BTK
(ibrutinib, acalabrutinib)
Inmunomoduladores
(lenalidomida)
PI3K inhibidores
(idelalisib, copanlisib y duvelisib)
Miméticos BH3
(venetoclax)

Modificadores epigenéticos EZH2
(tazemetostat)
Inmunoterapia CAR-T, CD19Anticuerpos monoclonales
(rituximab y obinutuzumab)
anti-CD20
Anticuerpos conjugados con drogas contra CD79a
(polatuzumab)

Anticuerpos Bi específicos
(blinatumomab)
Quimioterapia:
bendamustina, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, clorambucil, fludarabina, pentostatin
Esteroides:
prednisona
metilprednisolona

Modificada de Jacobson CA, 2019.15

En la Tabla 12 se enlistan las recomendaciones de fármacos de acuerdo con la mutación presente por citogenética o secuenciación para el tratamiento de los pacientes con LLC.

Tabla 12. Fármacos y tratamientos de acuerdo con el nivel de evidencia y recomendación
Menores de 65 años
IGHV mutado, no del17/TP53
  • Ibrutinib (1)*
  • Ibrutinib / rituximab (2A)*
  • Venetoclax / obinutuzumab (2A)
  • Fludarabina/ciclofosfamida/rituximab (2A)
  • Bendamustina/rituximab (2A)
  • Acalabrutinib +/- obinutuzumab (2B)
  • Estudios clínicos

IGHV mutado, no del17p/TP53
  • Ibrutinib (1)
  • Acalabrutinib + obinutuzumab (1)
  • Ibrutinib / rituximab (2A)
  • Venetoclax / obinutuzumab (2A)
  • Bendamustina / rituximab. (2A)
  • Clorambucil / obinutuzumab (2A)
  • Zanubrutinib
Mayores de 65 y no FIT
  • Ibrutinib (1)
  • Ibrutinib/rituximab (2A)
  • Venetoclax / obinutuzumab (2A)
  • Clorambucilo / obinutuzumab (2A)
  • Estudios clínicos

Todos los demás, incluido el 17p/TP53 mutado
  • Ibrutinib (1)
  • Ibrutinib / rituximab (2B)
  • Venetoclax / obinutuzumab (2A)
  • Estudios clínicos

Todos los demás, incluido el 17p/TP53 mutado
  • Ibrutinib (1)
  • Acalabrutinib + obinutuzumab
  • Ibrutinib / rituximab (2A)
  • Venetoclax / obinutuzumab (2A)
  • Zanubrutinib
  • Estudios clínicos

*Categoría expresada de acuerdo con el nivel de evidencia y recomendación. Modificado de Alvarado M, 2019; NCCN, 2019; Woyach JA, 2019.4,6,16

Criterios de respuesta a tratamiento

Para definir respuesta completa, todos los criterios deben cumplirse13:

  • Para enfermedad en progresión debe haber mínimo un criterio A y un criterio B
  • Para respuesta parcial, por lo menos dos criterios del grupo A y un parámetro del grupo B deben mejorar, después de haber sido anormales
  • Para enfermedad estable todos los criterios deben estar presentes (Tabla 13)
Tabla 13. Grupo internacional de LLC (iwCLL)

Parámetro

Respuesta completa (RC)Respuesta parcial (RP)Progresión de la enfermedad (PE)Enfermedad estable (EE)
ANódulos linfáticosNinguno ≥ 1.5 cmDescenso ≥ 50 % (del basal)Incremento ≥ 50 % (del basal o respuesta)Cambio de - 49 % a + 49 %

Hígado y/o bazoBazo <13 cm; hígado normalDescenso ≥ 50 % (del basal)Incremento ≥ 50 % (del basal o respuesta)Cambio de - 49 % a + 49 %

Síntomas constitucionalesAusentesCualquieraCualquieraCualquiera

Linfocitos circulantesNormalDescenso ≥ 50 % (del basal)Incremento ≥ 50 % (del basal o respuesta)Cambio de - 49 % a + 49 %

BPlaquetas≥ 100 × 109/L≥ 100 × 109/L incremento de ≥ 50 % del basalDescenso de ≥ 50 % del basal por LLCCambio de - 49 % a + 49 %

Hemoglobina≥ 11.0 g/dL≥ 11.0 g/dL o incremento de 50 % del basalDescenso de ≥ 2 g/dL del basal por LLCIncremento <11-0 g/dL o < 50 % del basal o descenso < 2 g/dL

Médula óseaNormocelular sin células LLC ni nódulos de linfocitos BPresencia de células de LLC o nódulos de linfocitos BIncremento de células de LLC 50 % en biopsias sucesivasSin cambios en infiltrados de médula ósea

El grupo A mide carga tumoral; el grupo B mide el estado de médula ósea. Modificada de Hallek M, 2018.13
QT-I: quimioinumoterapia; IP: inhibidor de vía de señalización [inhibitor pathway]; RC.EMR: respuesta completa con enfermedad residual negativa. Modificada de Dreger P, 2018.17

Categorías de LLC (recaída/refractaria)

Actualmente, la LLC de riesgo alto (Figura 1) se divide en:

Categoría I (quimio-inmunoterapia resistente, QT-I). Pacientes con anomalía de TP53, con falla a QT-I, pero que responden a inhibidores de tirosincinasa /BCL2i.

Categoría II (QT-I resistente y resistente a inhibidor de vía, IP). Incluye a los pacientes con o sin mutación de TP53, que no respondieron a ninguna de las dos terapias, incluso si responden a IP alterno (BTKi).17

Terapia de soporte

Existen recomendaciones para prevención de infecciones (Tabla 14).18-22 La profilaxis para el síndrome de lisis tumoral consiste en seguimiento de electrolitos séricos (sodio, potasio, ácido úrico, fósforos, calcio y deshidrogenasa láctica).

Tabla 14. Recomendaciones para prevención de eventos infecciosos
ProfilaxisRecomendaciónEspecificaciones

Antifúngica
(neumonía por PCP y candidemia)

Trimetroprim-sulfametoxazol 800/160 mg al día durante el período de neutropenia.
Fluconazol 100 mg al día durante el período de neutropenia.
En esquemas de quimioterapia con >3.5 % de riesgo de presentar neumonía por PCP: dosis de esteroide equivalente a 20 mg/día de prednisona por más de 1 mes y/o análogos de purina.
Pacientes en los que se espera neutropenia profunda y prolongada y/o con mucositis grado 3 ó 4 que les condiciona alto riesgo de candidemia.

Antiviral
(herpes, hepatitis B y CMV)

Aciclovir oral 400 mg cada 12 h o valaciclovir oral 500 mg c/12 h durante el período de neutropenia.
Inhibidores de transcriptasa reversa de análogos de nucleósidos (entecavir o tenofovir).
Tomar en cuenta que este grupo de pacientes tiene riesgo de presentar reactivación de CMV.
En pacientes con serología positiva para herpes simple.
En pacientes con alto riesgo de reactivación (infección crónica por hepatitis B).
Sospecha clínica en presencia de alteraciones oculares, neumonitis y/o úlceras en tubo digestivo. En ese caso se debe realizar medición de carga viral de CMV o antígeno PP65.
Evidencia histopatológica de inclusiones citomegálicas, es suficiente para inicio del tratamiento.

Antibacteriana

Profilaxis antimicrobiana con quinolonas en pacientes con neutropenia no se recomienda en nuestro contexto clínico y epidemiológico.En México, la resistencia a este antimicrobiano es mayor al 65 % y no brindaría adecuada cobertura para BGN.
También se ha demostrado que el uso de quinolonas aumenta el riesgo de infección por enterococos resistentes a vancomicina y de colitis por C. difficile.

Inmunizaciones

Aplicación anual de vacuna contra influenza acelular y, en su ausencia, virus inactivos.
Vacuna neumocócica conjugada de 13 serotipos seguida de vacuna polisacárida 23 valente con 8 semanas de diferencia y aplicar cada 5 años.
Vacunación contra virus de hepatitis B en pacientes seronegativos.
Prohibido el uso de cualquier vacuna que contenga virus vivos.
Seguir recomendaciones de vacunación para el paciente inmunosuprimido de la Sociedad Americana de Infectología (IDSA).

Adicionales

Prevención de infecciones en el hospital y en el contexto ambulatorio.Apegarse a las medidas de higiene de manos y etiqueta respiratoria.
Pacientes ambulatorios deben evitar la exposición prolongada a zonas con alta carga de esporas (zonas de construcción, excavación, demolición y no realizar actividades como jardinería, cavar o sembrar).

PCP: Pneumocystis jiroveccii; CMV: citomegalovirus; BGN: bacterias gramnegativas.
Rubin LG, 2014; Garza-Montúfar ME, 2018; -Garza-González E, 2019; Bow EJ, 2011; Taplitz R, 2018.18-22

El tratamiento se basa en hidratación vigorosa oral: 1.5-2 l/24h, intravenosa 2L, alopurinol, febuxostat, rasburicasa (Tabla 15).9 Tromboprofilaxis para el grupo que recibe lenalidomida con aspirina 81-100 mg via oral c/24h.

Tabla 15. Profilaxis para lisis tumoral
Carga tumoralProfilaxisEstudios de laboratorio
Bajo
Ganglios <5 cm o Linfocitos totales < 25 × 109/L
Hidratación oral (1.5-2 L)
Alopurinol
Externos
Pre dosis, 6-8 h, 24 h primera dosis de inicio de tratamiento

Medio
Ganglios > 5 cm-< 10 cm o Linfocitosis totales ≥ 25 × 109/L
Hidratación oral (1.5-2 L) y considerar hidratación intravenosa adicional
Alopurinol
Externos
Pre dosis, 6-8 h, 24 h primera dosis de inicio de tratamiento Considerar hospitalización para pacientes con depuración de creatinina <80 ml/min

Alto
Ganglios > 10 cm o Linfocitos totales > 25 × 109/L y ganglio ≥ 5 cm
Hidratación oral (1.5-2 L) y considerar hidratación intravenosa adicional
Alopurinol o febuxostat
Considerar rasburicasa si el ácido úrico basal está elevado
Hospitalizados
Pre dosis, 4,8,12 y 24 h primera dosis de inicio de tratamiento

Modificada de NCCN, 2019.9
CONCLUSIONES

Estas guías conjuntan tanto la evidencia publicada como la experiencia de nuestra institución. Se debe hacer un mayor esfuerzo por determinar la epidemiología en nuestro país, no sólo de LLC, sino de todas las neoplasias hematológicas. También se debe resaltar la importancia de los tratamientos de soporte.

CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores declaran no tener conflicto de interés.

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Año 1, No. 1, octubre, 2019 es una publicación contínua editada por Vesalio S.C.; http://www.lajclinsci.com/    Editor responsable: Gilberto Castañeda Hernández.    Reserva de Derechos al Uso Exclusivo: 04-2019-062013242000-203; ISSN: 2683-2291; ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor.    Responsable de la última actualización de este número, Web Master Hunahpú Velázquez Martínez,
Calle San Luis Potosí #182-1, Col. Roma, Alcaldía Cuauhtémoc, C.P. 06700, Ciudad de México; teléfono: 55 64 40 41    Fecha de última modificación, 30 de marzo de 2020.
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