La diabetes mellitus se define como un conjunto de enfermedades heterogéneas, caracterizadas por hiperglicemia sostenida, la cual es resultado de una disminución en la secreción de insulina por las células β del páncreas, resistencia a la acción de ésta en tejidos periféricos o ambas.¹ La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (CV), la cual es la mayor responsable de la morbilidad y mortalidad en esta población de pacientes.²

La DM2 es un problema de salud creciente a nivel global. Si bien en 1980 se reportaba una prevalencia de 4.7%, para 2014 el 8.5% de la población mundial padecía esta enfermedad. Actualmente, la DM2 representa el 14.5% de todas las causas de mortalidad de las personas entre 20 y 69 años.³

México ocupa el sexto lugar en países con mayor número de adultos con diabetes: 12.8 millones de pacientes adultos.³ De acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, la prevalencia de la enfermedad incrementó de 9.2% en 2012 a 9.4% en 2016⁴ y a 10.3% en 2018.⁵ Se trata, además, de un padecimiento que afecta mayormente a mujeres (8.4% en hombres vs. 10.3% en mujeres para el 2016 y de 11.4% en mujeres y de 9.1% en hombres para el 2018).⁵

La DM2 es una enfermedad crónico-degenerativa que incrementa el riesgo prematuro de mortalidad y morbilidad para la población mexicana. Sus efectos trascienden al estado de salud del individuo, afectan su economía, la de su familia y, por tanto, la de la sociedad en su conjunto. Así, la DM2 no sólo disminuye la calidad de vida de la población, sino que reduce su productividad.

La diabetes tiene un impacto económico significativo en México; sin embargo, es fundamental tomar en cuenta que una parte considerable de esta carga no está necesariamente relacionada con el costo de los tratamientos sino con la atención de las complicaciones derivadas de un mal control del paciente diabético.

En un contexto en el que los recursos son limitados, es necesario avanzar hacia perspectivas y políticas más integrales, en las cuales se considere prioritaria la identificación de intervenciones más costo-efectivas que permitan un mejor control del paciente diabético. El análisis de costo-efectividad es una herramienta fundamental para identificar las opciones que proporcionan el mejor beneficio con una relación de costo relevante.⁶

En términos de control y tratamiento, se ha demostrado que las acciones focalizadas en el control de hipertensión, colesterol y los niveles de glucosa son acciones costo-efectivas con el beneficio adicional de que un control adecuado de estos marcadores bioquímicos contribuye a una mejoría notable en la calidad de vida de los pacientes y en el riesgo de padecer complicaciones a largo plazo.⁷

La estrategia debería considerar también proporcionar referencia médica de segundo y tercer nivel de atención cuando esté indicado para mejorar la calidad de vida de nuestra población.

El manejo es un proceso activo multidisciplinario para alcanzar las metas mediante dieta, actividad física programada, control de peso, suspensión del tabaquismo, educación y farmacoterapia para el control sérico de la glucosa, de la presión arterial y de los lípidos.⁸ Se debe utilizar un enfoque centrado en el paciente para guiar la elección de los agentes farmacológicos. Las consideraciones incluyen comorbilidades (enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica), riesgo de hipoglicemia, efecto sobre el peso, costo, riesgo de efectos secundarios y preferencias del paciente.¹

Un paso importante en esta priorización es contar con evidencia robusta y confiable acerca del efecto que tiene la DM2 y sus complicaciones, así como la relación existente entre el uso de los recursos -incluidos los costos de atención médica- y el beneficio de las intervenciones destinadas a su atención.

Al tratarse de un padecimiento crónico, analizar la enfermedad como la suma de eventos aislados asociados a las complicaciones no captura de manera adecuada el impacto global de la DM2. Un ejemplo de esto es el costo asociado al manejo de un infarto de miocardio (IM); análisis recientes han reconocido que no se puede medir simplemente como el costo de una hospitalización específica para el evento agudo, sino que se tiene que considerar tanto la atención hospitalaria como la no hospitalaria en el período inmediato y a largo plazo.^9,10

Las estimaciones previas de la relación costo-efectividad en DM2 se han basado generalmente en la disminución de los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c), del peso corporal y de la reducción de presión arterial en el corto plazo.^11-13

Dentro de las opciones terapéuticas más importantes y disponibles para el tratamiento de este padecimiento se encuentran los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2), al que pertenece dapagliflozina, y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4). Son una opción de tratamiento establecida y cuyo costo es accesible en muchos países de Europa; también están disponibles en México.

Estudios observacionales obtenidos de la evidencia de la vida real sugieren que podría haber un valor económico adicional a partir de la reducción de eventos CV a largo plazo, atribuibles a los nuevos medicamentos.¹⁴

Entre ellos destaca el estudio de Efectividad Comparativa de los Resultados Cardiovasculares (CVD-REAL, Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes) de cohorte multinacional y retrospectivo en pacientes con DM2 recientemente iniciados con dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina u otros fármacos reductores de glucemia (GLD, glucose-lowering drugs). Este estudio utilizó datos de la vida real de más de 300,000 personas con DM2 de seis países (Estados Unidos, Noruega, Dinamarca, Suecia, Alemania y el Reino Unido).¹⁵ Se demostró que el tratamiento con iSGLT-2 redujo la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) en 39% (hazard ratio [HR] 0.61; intervalo de confianza del 95% [IC 95%], 0.51-0.73; p < 0.001) y muerte por todas las causas (MTC) en 51% (HR 0.49; IC 95%, 0.41-0.57; p < 0.001). Con base en un criterio de valoración compuesto de HIC y MTC, la reducción fue del 46% (HR 0.54; IC 95%, 0.48-0.60; p < 0.001).¹⁵

En el estudio CVD-REAL 2¹⁶ se examinaron los desenlaces CV en pacientes tratados con iSGLT-2 versus otros GLD, provenientes de Corea del Sur, Japón, Singapur, Israel, Canadá y Australia. Se usaron datos de más de 450,000 pacientes, donde menos del 30% presentaba complicaciones CV. En este estudio y en comparación con GLD, el uso de iSGLT-2 se asoció con menor riesgo de MTC (HR 0.51; IC 95%, 0.37-0.70; p < 0.001), HIC (HR 0.64; IC 95%, 0.50-0.82; p = 0.001), MTC o HIC (HR 0.60; IC 95%, 0.47-0.76; p < 0.001), IM (HR 0.81; IC 95%, 0.74-0.88; p <0.001) y accidente cerebrovascular (HR 0.68; IC 95%, 0.55-0.84; p < 0.001).¹⁶

Posteriormente, se llevó a cabo el estudio CVD-REAL Nordic, que incluyó más de 90,000 pacientes con DM2 de Dinamarca, Noruega y Suecia.¹⁷ Se comparó el riesgo de mortalidad CV y de otros desenlaces relevantes en DM2, entre los pacientes tratados con el iSGLT-2 dapagliflozina vs. iDPP-4. Se incluyeron todos los usuarios nuevos de dapagliflozina y de iDPP-4, relación 1:3. Se encontró menor riesgo de mortalidad CV, menos eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular isquémico / hemorrágico no mortal o mortalidad CV (HR 0.79; IC 95%, 0.67-0.94; p = 0.006) y hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 0.62; IC 95%, 0.50-0.77; p < 0.001) en pacientes tratados con inhibidores de SGLT-2, en comparación con los iDPP-4.^18-21

Otro estudio, llevado a cabo por Birkeland y colaboradores, comparó dentro del mismo estudio CVD-REAL Nordic la mortalidad cardiovascular y la morbilidad entre los nuevos usuarios de inhibidores de SGLT2 (dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina) contra los nuevos usuarios de otros hipoglucemiantes. Se encontró que el tratamiento con iSGLT2 se asoció con menor riesgo CV (HR 0.53; IC 95%, 0.40-0.71), así como de eventos adversos cardiovasculares (HR 0.78; IC 95%, 0.69-0.87) y menores hospitalizaciones por falla cardiaca (HR 0.70; IC 95%, 0.61-0.81; p < 0.0001) para todos los desenlaces.²²

Por lo tanto, estos estudios sugirieron que los pacientes con DM2 con un amplio perfil cardiovascular, los iSGLT2 (en particular dapagliflozina) estuvieron asociados con menor riesgo CV y menor mortalidad, lo cual es consistente con ensayos clínicos en pacientes con alto riesgo CV.^23,24 En consecuencia, es importante llevar a cabo estudios de impacto económico potencial usando este tipo de estudios del mundo real que muestran beneficios desde el punto de vista clínico.

El presente estudio tiene la intención de explorar el potencial impacto económico y clínico que puede tener el uso de dapagliflozina, en comparación con iDPP-4, en el contexto mexicano a partir de los datos clínicos obtenidos en el estudio CVD-REAL Nordic, pero bajo una estructura de costos obtenidos de fuentes oficiales en el contexto nacional. El estudio explora la hipótesis de que el uso de dapagliflozina disminuye los costos de atención y mejora los resultados clínicos, en comparación con el uso de iDPP-4. Como objetivos secundarios se busca identificar las principales fuentes de costos asociados a cada uno de los tratamientos bajo comparación, así como explorar la robustez y relevancia de los resultados en el contexto mexicano.

Población de estudio

Todos los pacientes con DM2 mayores de 18 años y que inician tratamiento con dapagliflozina o iDPP-4 del año 2012 al 2015 (cuando dapagliflozina estaba disponible en los tres países). Fueron elegibles para su inclusión de acuerdo con el estudio CVD-REAL Nordic que incluyó 94,064 pacientes con DM2 de Dinamarca, Noruega y Suecia.¹⁷ Se excluyeron pacientes con diabetes tipo 1, diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico. El proceso de recolección de datos del estudio CVD-REAL Nordic se describe en el reporte de Persson, et al. 2018.¹⁷

Modelo económico

El modelo económico consideró los costos directos y los beneficios de salud desde la perspectiva del pagador en el Sistema Público de Salud en México.

La estimación de las consecuencias de costo y efectividad de los tratamientos en comparación se limitó a la adquisición de los tratamientos farmacológicos (incluida meftormina como primera línea) y la incidencia de complicaciones predichas en cada brazo a partir de los datos del CV-REAL Nordic.

Los estados de salud modelados en cada uno de los análisis reflejaron los desenlaces capturados en el CVD-REAL Nordic, los cuales incluyeron:

1. MACE (major cardiovascular event), definido por la presencia de infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular isquémico / hemorrágico no mortal o mortalidad CV;
2. HHF (hospitalization for heart failure), definida por visitas internas o externas con un diagnóstico principal de insuficiencia cardiaca;
3. Mortalidad por cualquier causa, definida como muerte por cualquier causa;
4. MACE +, MACE con la adición de angina inestable; y
5. MACE ++, MACE con la adición de angina inestable y HHF.

Otros resultados predefinidos para este estudio fueron la fibrilación auricular y la hipoglucemia severa.

Intervención y comparadores

Los tratamientos usados y los modelajes farmacoeconómicos realizados fueron similares a los del estudio CVD-REAL Nordic y se han descrito previamente.¹⁷

Validación del modelo

Las actividades de validación del modelo incluyeron:

1. revisión de ecuaciones y parámetros del modelo contra su fuente para asegurar que no presentara errores de transcripción;
2. revisión de la derivación e implementación de entrada para garantizar que se hubieran derivado e implementado correctamente;
3. análisis de valores extremos para asegurar que el modelo generara resultados apropiados;
4. validación interna con base en datos de CVD-REAL Nordic para evaluar la interacción adecuada de los componentes del modelo, en el contexto de su capacidad para reproducir con precisión los resultados observados.

Determinación de los costos

Se incluyeron los costos originales de acuerdo con los Grupos Relacionados con el Diagnóstico del IMSS, 2014 (costo original)²⁵ y se incluyeron las complicaciones de la DM2 evaluadas en el CVD-REAL Nordic:

1. insuficiencia renal,
2. infarto de miocardio,
3. insuficiencia cardiaca,
4. infarto cerebral,
5. hipoglicemia.

Los costos fueron ajustados de acuerdo con la inflación anual hasta el año 2019. Para estimar el costo de las complicaciones se ponderó con el número de eventos reportados en los Grupos Relacionados por el Diagnóstico (GRD).

A partir de los precios publicados en el tablero de abastos del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) 2019 (acceso el día 1 de noviembre de 2019), se obtuvo el costo promedio diario de los iDPP-4 disponibles en el Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos del Consejo de Salubridad General (CSG)²⁶, en el cual se incluyen alogliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina y vildagliptina. El costo de dapagliflozina es de $304.60 por caja de 28 tabletas, de acuerdo con el reporte del CSG (Tabla 1²⁷).

Costos directos de las complicaciones CV a largo plazo en DM2

Llevamos a cabo un cálculo de los costos directos de los desenlaces del CVD-REAL Nordic, incluidos el infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva y shock cardiogénico, enfermedad cerebro-vascular e hipoglicemia. Los costos estimados para cada una de las complicaciones se muestran en la Tabla 2.

La Guía de Conducción de Estudios de Evaluación Económica del Consejo de Salubridad General²⁸ sugiere enfocarse únicamente en los costos directos y no en costos indirectos como incapacidades (temporal y pensión de invalidez), los cuales pueden ser muy altos.

Se aplicó una tasa de descuento anual del 5% tanto en costos como en los beneficios.

Análisis de sensibilidad determinístico y probabilístico

Con la finalidad de determinar la robustez de los resultados se llevó a cabo un análisis de sensibilidad determinístico y probabilístico.

En el primer caso, se contemplaron como variables a modificar la tasa de complicaciones y los costos médicos directos para ambos grupos de tratamiento, en los cuales se exploró una variación para cada parámetro del ±20% del valor original.

En el caso del análisis probabilístico, se realizaron 1,000 simulaciones del modelo en donde en cada una se tomó un nuevo valor de todas las variables de costos, así como las tasas de complicaciones a las cuales se les aplicaron distribuciones Gamma y Normal, respectivamente.

El análisis de costos incluyó tres dimensiones: 1) el costo farmacológico en el cual se identificaron los valores respectivos del tipo y durante el tratamiento; 2) el costo de complicaciones, en el cual se tomaron en cuenta las complicaciones reportadas en el CVD-REAL Nordic y 3) los costos totales.

Costo farmacológico

Los costos diarios de dapagliflozina y de los iDPP-4 se estimaron en $10.88 y $8.43, respectivamente. Se encontró que el iDPP-4 con menor costo por día fue la alogliptina con $6.75 pesos por día y el más costoso fue la sitagliptina con un costo de $9.00 pesos por día.

Costo en complicaciones

Se determinó que el costo más elevado de complicaciones de pacientes con diabetes mellitus fue el evento hipoglucémico grave, seguido por el infarto agudo al miocardio y la hospitalización por insuficiencia cardiaca. El evento de menor repercusión económica fue la hipoglicemia severa. Los detalles de los costos directos calculados con este modelo económico se muestran en la Tabla 2.

Costos totales y análisis de sensibilidad

Los pacientes en dapagliflozina generaron, en promedio, un costo total de $46,343.75; mientras que los pacientes en iDPP-4 acumularon un costo total de $56,186.45, lo que significó un costo incremental de $9,842.7 (Tabla 3). El análisis mostró que la población bajo tratamiento en dapagliflozina acumuló en promedio 4.44 años de vida, mientras que en el caso de iDPP-4 fueron de 4.39, lo que representa una efectividad incremental de 0.06 a favor de dapagliflozina (Tabla 3).

A 5 años de seguimiento, de acuerdo con los datos de complicaciones del CVD-REAL Nordic, dapagliflozina fue un tratamiento con efecto «dominante» en comparación con el grupo tratado con iDPP-4 (Tabla 3).

Los factores que representaron un mayor costo fueron el tratamiento farmacológico ($17,643.44 para dapagliflozina y $13,501.88 para los iDPP-4), seguido de los eventos de hospitalización asociados a falla cardiaca ($6,379 para dapagliflozina y $11,093 para los iDPP-4).

En el caso del análisis de sensibilidad determinístico, no se identificaron escenarios en los que los resultados dejaran de ser dominantes a favor de dapagliflozina. La variable más sensible fue la tasa de complicaciones de iDPP-4 seguida de la de dapagliflozina.

Nuestro estudio, que usa un modelo económico derivado de los resultados clínicos identificados en el estudio CVD-REAL Nordic y fue adaptado a los costos en México de los hipoglucemiantes en cuestión, ha determinado que el tratamiento con dapagliflozina es costo-efectivo, tomando en cuenta las complicaciones CV a largo plazo de los iDPP-4.

La diabetes mellitus tipo 2 sigue siendo un factor de riesgo altamente relevante para el desarrollo de enfermedad CV en el mundo. Se ha estimado que existen 425 millones de adultos y que la DM2 es la más común en 90% de los casos.¹ Este panorama en México es aún más complicado, con aumentos alarmantes en la prevalencia y millones de pacientes adultos afectados.^3-4

La evidencia reciente indica que ciertas terapias para reducir la glucosa están asociadas con efectos cardiovasculares benéficos. Por lo tanto, estos estudios surgen como una necesidad de mejorar la comprensión del efecto de las nuevas clases de terapias reductoras de la glucosa como los iDPP-4, los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y los SGLT-2 sobre los resultados cardiovasculares en la práctica clínica.²⁹

Es importante mencionar que tanto las Guías de Práctica Clínica²⁸ como la mayoría de las guías internacionales³⁰ para el manejo de la DM2 colocan a los iDPP4 en la misma línea de tratamiento que dapagliflozina.

La costo-efectividad debe ser una consideración relevante al escoger cualquier terapia, particularmente en DM2 y bajo el contexto de las complicaciones cardiovasculares. Estudios recientes del The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) han mostrado que la mayoría de los iSGLT-2 es costo-efectiva porque reduce la hiperglicemia y sus tasas incrementales de costo-efectividad son comúnmente aceptadas.³¹

Las recomendaciones derivadas consideran el riesgo CV de cada persona y la utilización de terapias hipoglicemiantes con mayor beneficio CV para mejorar los resultados a largo plazo. Recomendaciones recientes de la ADA mencionan que el enfoque terapéutico debe estar centrado en el paciente, considerar sus comorbilidades cardiovasculares, el riesgo de hipoglucemia, el efecto en el peso, su costo-efectividad, el riesgo de efectos secundarios y las preferencias del paciente.³²

Los resultados de este estudio señalan que, a pesar de que el costo del tratamiento farmacológico con dapagliflozina es mayor que el de los iDPP-4, los costos asociados al tratamiento de las complicaciones cardiovasculares pueden superar estas diferencias y convertir en un paciente más costoso para el sistema a aquel que es tratado con iDPP-4.

Esta diferencia está particularmente influenciada por la incidencia de hospitalizaciones por falla cardiaca y por falla renal. Adicionalmente, los pacientes tratados con dapagliflozina mostraron mejoría en la expectativa de vida, lo que convierte a esta alternativa en un tratamiento dominante sobre los iDPP-4. Aquí hay que insistir en que el CVD-REAL Nordic se enfocó en las complicaciones cardiovasculares, principalmente por el hecho de que estos medicamentos están indicados en quienes tienen ya alguna enfermedad CV.

Existen muchas otras complicaciones no cardiovasculares que tienen severas consecuencias costo-económicas de estos tratamientos, las cuales debieron ser tomadas en cuenta; sin embargo, nuestro grupo quiso mantener el diseño lo más apegado posible al estudio original, por lo que no se incluyeron.

Cabe mencionar que estos fármacos todavía no se prescriben en nuestro país como medicamento de primera elección, al menos dentro de la práctica institucional. No obstante, en la Guía de Práctica Clínica para el tratamiento de DM2 en el primer nivel de atención ya se recomienda que los pacientes con diabetes y con enfermedad CV conocida deben recibir un medicamento SGLT-2 o GLP-1, independientemente de que estén recibiendo otros fármacos.⁸ Es muy posible que en un futuro próximo esta recomendación se extienda, sobre todo a quienes tienen más riesgo de falla renal.³³

Hoy en día, contamos con más experiencia en el uso de los iDPP4, los cuales llevan más tiempo en el mercado y un poco menos con los SGLT-2. Desde luego, es menester señalar la falta de información en relación con el tiempo de duración del efecto (tiempo promedio a la falla secundaria) con estos fármacos, lo cual aún requiere resultados de estudios a largo plazo.

Una de las debilidades de este estudio es que se basó en modelos diseñados para poblaciones de diferentes latitudes, con características sociodemográficas muy diferentes, así como un componente genético distinto. También reconocemos las potenciales diferencias entre las poblaciones comparadas (etnicidad, factores genéticos, nutricionales, etc.) que inciden en la frecuencia y complicaciones de la DM2. Sin embargo, algunas características de la población original, por ejemplo la distribución por sexo y la edad promedio de los pacientes, tienden a ser similares.⁷

La estimación sólida de los costos de las complicaciones en DM2 se debe basar en información precisa a nivel del paciente sobre la ocurrencia y el momento de las complicaciones, las características del paciente y la información de seguimiento confiable acerca del uso de la atención médica.³⁴

Otra de las debilidades en nuestro estudio fue que, aunque se incluyeron los costos farmacológicos de los medicamentos bajo estudio, no se consideraron los costos de otros medicamentos porque aún no contamos con los datos actuales de consumo en México. Sin embargo, los GRD publicados por el IMSS sí contemplan los costos de los medicamentos, así como el de los recursos hospitalarios asociados al tratamiento de cada una de las complicaciones identificadas.

Una limitación adicional de nuestro estudio es la falta de inclusión de costos derivados de la frecuencia de la consulta, los estudios solicitados, medicamentos complementarios, etc. Nuestro enfoque sólo midió cómo se reducen las complicaciones al usar dapagliflozina en pacientes con DM2. Garantizamos que estudios futuros incluirán esta información (frecuencia de la consulta, estudios solicitados, medicamentos complementarios, etc.) de forma más detallada.

El estudio CVD-REAL Nordic tampoco incluyó muchas otras complicaciones altamente relevantes en DM2 como la retinopatía y las amputaciones, las cuales afectan severamente el desempeño de los individuos y, por lo tanto, los costos. Dado que nuestro estudio es una adaptación para México del estudio original tampoco pudimos incluirlas, pero estamos de acuerdo en que deberían tenerse en mente a la hora de evaluar costos en DM2.

Otra limitación tiene que ver con el horizonte temporal del estudio, el cual fue limitado a 5 años. Sabemos que la DM2 afecta toda la vida de quien la sufre y que los estudios económicos suelen hacerse con horizontes de 20 años. Sin embargo, una extrapolación más allá de 5 años produciría resultados menos confiables dado que el modelo está basado en datos de la vida real. Es decir, ni los pacientes ni los tratamientos estaban debidamente controlados o supervisados (como sí lo están en un ensayo clínico) por lo que hacer una extrapolación más allá de 5 años puede darnos resultados sesgados.

Hay que mencionar también que para este estudio se aplicó el mismo enfoque original de «área bajo la curva» usado en el CVD-REAL, lo cual requiere un marco de tiempo consistente para la extrapolación. Una extrapolación durante un período más largo produciría resultados de los que no podíamos estar seguros (particularmente dado que el seguimiento de CVD-REAL fue bastante corto).