La infección por Clostridioides difficile (ICD) constituye una de las principales causas de diarrea asociada con la atención sanitaria y representa un problema relevante para la seguridad del paciente y la práctica farmacéutica hospitalaria. Tradicionalmente se considera una infección nosocomial.

En los últimos años se ha observado incremento de los casos adquiridos en la comunidad, incluso en pacientes sin factores de riesgo clásicos, lo que refleja una interacción compleja entre la alteración de la microbiota intestinal y la presión selectiva inducida por determinados fármacos, principalmente antibióticos e inhibidores de la bomba de protones (IBP).^1,2

La carga global de la ICD ha aumentado de forma sostenida desde la década de 1990. Análisis del Global Burden of Disease han mostrado elevación significativa de la mortalidad, atribuible a esta infección a nivel mundial, lo cual la consolida como un problema emergente de salud pública con importantes repercusiones clínicas y económicas.³

En Estados Unidos, se estimaron aproximadamente 223, 900 casos hospitalarios de ICD y más de 12, 000 muertes relacionadas en 2017. Ello representó un alcance económico superior a los mil millones de dólares anuales.⁴ Este escenario se encuentra estrechamente relacionado con el uso de antimicrobianos, la emergencia de resistencias bacterianas y las prácticas de prescripción en el ámbito hospitalario.

En España y otros países europeos, la ICD representa una prioridad dentro de los programas de prevención de infecciones asociadas con la atención sanitaria y de optimización del uso de antimicrobianos (PROA).

En México, aunque la información epidemiológica ha sido históricamente limitada, estudios multicéntricos recientes han permitido dimensionar la magnitud del problema. Un análisis realizado en 16 hospitales documentó más de 2, 300 casos de ICD entre 2016 y 2022, con una mortalidad a 30 días del 16%, lo cual es comparable con la reportada en países de altos ingresos.⁵

La exposición a antibióticos es el principal factor de riesgo para el desarrollo de ICD. La alteración de la microbiota intestinal inducida por estos fármacos favorece la proliferación de cepas toxigénicas de Clostridioides difficile (C. difficile) y disminuye la resistencia natural a la colonización.

Aunque prácticamente todos los antibióticos se han asociado con ICD, el riesgo es mayor con antibióticos de amplio espectro como cefalosporinas, fluoroquinolonas y clindamicina, especialmente cuando se emplean de forma inadecuada, con espectros innecesariamente amplios o tratamientos prolongados.⁶

La asociación entre clindamicina y colitis pseudomembranosa ha sido ampliamente documentada desde hace varias décadas, por lo que es uno de los ejemplos clásicos de enfermedad asociada con el uso de antimicrobianos.^1,6

No obstante, la interpretación de esta relación resulta compleja debido a la presencia de múltiples factores que no son concluyentes. Variables como la edad avanzada, las comorbilidades, la estancia hospitalaria prolongada, la gravedad de la enfermedad subyacente, la exposición previa a servicios de salud y el uso concomitante de otros medicamentos han sido asociados con mayor riesgo de ICD.

Además, en la práctica clínica, los pacientes frecuentemente reciben más de un antimicrobiano durante su estancia hospitalaria, lo que dificulta distinguir el efecto individual de cada fármaco sobre el riesgo de infección. En este contexto, la exposición concomitante o secuencial a múltiples antimicrobianos puede incrementar la magnitud de la alteración intestinal.

Diversos estudios han demostrado que el riesgo de ICD aumenta conforme incrementa el número de antibióticos administrados debido a un daño más profundo de la microbiota y a la pérdida progresiva de mecanismos protectores del huésped. ^7,8

Este fenómeno sugiere una posible relación dosis-respuesta entre la carga acumulada de exposición antimicrobiana y la probabilidad de desarrollar la infección.^6,7,9 Asimismo, el uso de IBP se ha identificado como un factor de riesgo farmacológico emergente porque estos fármacos reducen la acidez gástrica y alteran mecanismos fisiológicos de defensa frente a patógenos ingeridos.

Algunos metanálisis han demostrado que el uso de IBP se asocia con aumento significativo del riesgo de ICD, que incrementa cuando se administran de forma concomitante con antibióticos.^10,11

La combinación de ambos grupos farmacológicos potencia la alteración de la microbiota intestinal y aumenta la susceptibilidad del huésped, particularmente en pacientes expuestos a múltiples antimicrobianos. ¹²

Desde la perspectiva de la Farmacovigilancia, estudios realizados con bases de datos de notificaciones espontáneas, como EudraVigilance, han mostrado que antibióticos frecuentemente utilizados en unidades de cuidados intensivos como ceftriaxona, ciprofloxacino y meropenem presentan tasas elevadas de notificación de ICD como reacción adversa a medicamentos (RAM).¹³

A pesar de esta evidencia, la ICD continúa abordándose principalmente como una infección asociada a la atención sanitaria y no como una RAM vinculada a la farmacoterapia. No obstante, la evidencia actual demuestra que la ICD cumple criterios de causalidad farmacológica ya que mantiene una relación temporal, biológica y epidemiológica que coincide con la exposición a antibióticos e IBP.

En este sentido, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) ha incorporado advertencias específicas sobre el riesgo de diarrea asociada a C. difficile en distintos IBP, lo cual refuerza la plausibilidad de una relación causal entre estos fármacos y la aparición de ICD.¹⁴

En este contexto, se configura un problema relevante: la ausencia de estudios locales que evalúen de manera integral la asociación entre el consumo de antimicrobianos, el uso de IBP y la ocurrencia de ICD limita la identificación de factores de riesgo modificables, la optimización de la prescripción y el fortalecimiento de estrategias de prevención en hospitales.

Asimismo, la falta de reconocimiento sistemático de la ICD como una reacción adversa a medicamentos contribuye a su subregistro en los sistemas de Farmacovigilancia, lo que dificulta estimar la magnitud real de su efecto farmacológico.

Desde el punto de vista científico y clínico, la generación de evidencia local resulta fundamental, ya que permitirá caracterizar los patrones de exposición farmacológica y su relación con la ICD en un contexto específico, lo cual aporta información clave para la toma de decisiones terapéuticas.

A nivel institucional, este conocimiento contribuirá al fortalecimiento de los programas de optimización del uso de antimicrobianos, la deprescripción racional de IBP y las estrategias de seguridad del paciente. Desde una perspectiva de salud pública, ello permitirá reducir la carga de enfermedad, la mortalidad asociada y los costos derivados de eventos potencialmente prevenibles.

A pesar de la evidencia disponible, persisten incertidumbres sobre la magnitud del riesgo asociado a diferentes patrones de exposición farmacológica en el contexto hospitalario mexicano, particularmente en relación con la poliantibioticoterapia y el uso concomitante de IBP.

Bajo este panorama, la pregunta de investigación que guía el presente estudio es: ¿existe una asociación entre el consumo de antimicrobianos y el uso de inhibidores de la bomba de protones con la ocurrencia de infección asociada a la atención de la salud por Clostridioides difficile en pacientes hospitalizados?

Se plantea como hipótesis que la exposición a antimicrobianos de amplio espectro, poliantibioticoterapia y tratamientos prolongados, así como el uso de IBP (especialmente cuando son de duración ≥7 días o se administran de forma concomitante) se asocian significativamente con incremento en el riesgo de desarrollar ICD en pacientes hospitalizados.

En este sentido, el objetivo del presente estudio es evaluar la asociación entre el consumo de antimicrobianos y el uso de los IBP con la infección por Clostridioides difficile en pacientes hospitalizados.

De manera específica, se busca analizar el alcance de la poliantibioticoterapia, las clases de antibióticos de alto riesgo, la duración del tratamiento antimicrobiano, el uso y duración de IBP, así como el efecto de la exposición concomitante de ambos grupos farmacológicos sobre el riesgo de infección (Figura 1).

Diseño del estudio

Se realizó un estudio observacional, analítico y retrospectivo, con diseño de casos y controles en el Hospital General de Culiacán “Dr. Bernardo J. Gastelum” del IMSS BIENESTAR.

El objetivo fue evaluar la asociación entre la exposición a antimicrobianos y el uso de IBP con la ocurrencia de ICD asociada a la atención de la salud.

Población y muestra

La población de estudio estuvo constituida por pacientes adultos hospitalizados durante el período de estudio (desde diciembre de 2024 hasta diciembre 2025), con expediente clínico completo y con disponibilidad de información suficiente para identificar las variables de interés.

Se utilizó un muestreo no probabilístico por casos consecutivos. Los casos se definieron como pacientes con diagnóstico confirmado de ICD según criterios clínicos y una prueba diagnóstica positiva documentada en el expediente (detección de TcdA/TcdB), con inicio de la infección durante la hospitalización.

Los controles fueron pacientes hospitalizados sin diagnóstico de ICDdurante el mismo período, seleccionados en el mismo hospital y apareados por sexo y servicio de hospitalización con los casos.

Se incluyeron pacientes adultos con expedientes completos y se excluyeron los reingresos, los registros incompletos o en los que no fue posible determinar la exposición a antimicrobianos o a IBP.

Se eliminaron registros con inconsistencias relevantes o sin confirmación diagnóstica en los casos. La información analizada correspondió al episodio de hospitalización evaluado, sin considerar antecedentes de hospitalización previa como criterio de inclusión ni como variable de estudio.

Variables de estudio

La variable dependiente fue la presencia de ICD asociada a la atención de la salud.

Las variables independientes incluyeron la exposición a antimicrobianos (uso, número de antibióticos, tipo de fármaco, clasificación por familias de alto riesgo y duración del tratamiento) y el uso de IBP (tipo de IBP y duración de la exposición).

Asimismo, se incluyeron variables de control, tales como la edad, el sexo, las comorbilidades, la estancia hospitalaria, el servicio de hospitalización y la exposición concomitante a múltiples fármacos.

Adicionalmente, se recopilaron variables clínicas relacionadas con la gravedad de la infección, incluidos el recuento de leucocitos y los niveles séricos de creatinina al momento del diagnóstico de la infección.

La gravedad de la ICD se clasificó de acuerdo con los criterios establecidos por las guías de práctica clínica de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA).¹⁵

La información se obtuvo a partir de expedientes clínicos y de bases de datos institucionales mediante un instrumento estructurado diseñado para el estudio.

Análisis estadístico

Los datos fueron capturados en una base de datos electrónica en Microsoft Excel y analizados con el software estadístico SPSS, versión 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.).

Se realizó un análisis descriptivo utilizando medidas de tendencia central y de dispersión para las variables cuantitativas (media, desviación estándar, mediana y rango intercuartílico), y frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas.

Para el análisis inferencial se emplearon pruebas de comparación de proporciones (chi-cuadrada de Pearson o prueba exacta de Fisher) y de comparación de medias (t de Student o pruebas no paramétricas, según la distribución de los datos).

Las medidas de asociación se estimaron mediante odds ratios (OR) crudos, con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p <0.05.

Clasificación de causalidad

La evaluación de la relación causal entre la exposición a antimicrobianos y/o IBP y la ocurrencia de la infección se realizó mediante un análisis estructurado de imputabilidad.

Para ello, se aplicó el algoritmo de clasificación de causalidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS-UMC), que permitió categorizar la relación entre el medicamento y el evento adverso en términos de certeza (definida, probable, posible, improbable o no evaluable).

Este enfoque integró la valoración de la relación temporal entre la exposición farmacológica y el inicio del evento, la evidencia previamente reportada en la literatura científica, la evolución clínica tras la suspensión del medicamento, así como la plausibilidad biológica y el mecanismo fisiopatológico conocido de cada antimicrobiano e IBP involucrados en el desarrollo de la ICD.

De manera complementaria, la imputabilidad del evento se evaluó mediante el algoritmo de Naranjo. Posteriormente, se realizó una comparación descriptiva entre las clasificaciones obtenidas mediante los criterios OMS-UMC y el algoritmo de Naranjo con el fin de evaluar la concordancia entre ambos métodos de evaluación causal.^16,17

La evidencia bibliográfica que sustenta la relación fármaco-evento se categorizó según criterios derivados de los sistemas GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) y del Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Se clasificó en niveles de evidencia alta, moderada o débil, en función de la consistencia, la calidad metodológica y la reproducibilidad de los estudios disponibles.^18,19

Adicionalmente, se consideró la exclusión de causas alternativas que pudieran explicar el evento, a fin de fortalecer la validez de la clasificación causal.

Consideraciones éticas

El estudio se clasificó como investigación sin riesgo (de acuerdo con el artículo 17, fracción I, del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud) porque se trata de un diseño retrospectivo basado en la revisión de expedientes clínicos, sin intervención directa en los pacientes.

Asimismo, se garantizó la confidencialidad de la información mediante la anonimización de los datos y su uso exclusivo con fines de investigación.

El protocolo se desarrolló conforme a los principios éticos de la Declaración de Helsinki y a la normativa nacional vigente en materia de investigación en salud. De la misma forma, el estudio fue sometido a evaluación y aprobación por el comité de investigación y ética institucional correspondiente.^20,21

Características demográficas y clínicas

Se analizaron 60 pacientes hospitalizados, distribuidos en dos grupos: 30 pacientes con ICD y 30 sin ICD.

Los pacientes con ICD presentaron una edad promedio significativamente mayor que la del grupo sin infección (52.61 ± 18.81 vs. 39.62 ± 16.98 años; p = 0.0036). La distribución por sexo fue similar entre ambos grupos, con predominio del sexo masculino (60%), sin diferencias estadísticamente significativas entre casos y controles (Tabla 1).

Respecto a las características clínicas, no se observaron diferencias significativas en la frecuencia de hipertensión arterial (13.3% vs. 26.7%; p = 0.333) ni diabetes mellitus (13.3% vs. 16.7%; p = 1.000) entre los grupos. Asimismo, la estancia hospitalaria fue similar en pacientes con y sin ICD (20.63 ± 16.88 vs. 19.87 ± 16.54 días; p = 0.860).

En relación con los parámetros de laboratorio, los pacientes con ICD presentaron un recuento leucocitario significativamente mayor que los controles (12.84 ± 3.87 vs. 10.31 ± 5.46 ×10³ células/mm³; p = 0.043). Por el contrario, los niveles séricos de creatinina no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos (1.98 ± 2.51 vs. 1.81 ± 1.51 mg/dL; p = 0.749).

De acuerdo con los criterios IDSA/SHEA, 14 de los 30 pacientes con ICD (46.7%) fueron clasificados con infección grave. Finalmente, aunque la mortalidad fue mayor en el grupo con ICD en comparación con el grupo sin infección (26.7% vs. 16.7%), esta diferencia no alcanzó significancia estadística (p = 0.356) (Tabla 1).

Uso de antimicrobianos e IBP

La proporción de pacientes expuestos a IBP fue similar entre los grupos (73.1% en ICD vs. 77.8% en no ICD; p = 1.000). Sin embargo, la duración de la exposición fue significativamente mayor en los pacientes con ICD que en los controles (6.97 ± 9.57 vs. 4.25 ± 7.05 días; p <0.001).

En el análisis de la exposición a antimicrobianos se identificaron diferencias relevantes en determinadas clases terapéuticas. El uso de carbapenémicos fue significativamente más frecuente en los pacientes con ICD que en los que no tenían infección (56.7% vs. 26.7%; p = 0.036). De igual forma, la exposición a clindamicina fue mayor en el grupo con ICD (26.7% vs. 6.7%; p = 0.034).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de uso de cefalosporinas (70.0% vs. 60.0%; p = 0.588) ni de fluoroquinolonas (23.3% vs. 10.0%; p = 0.154) entre ambos grupos.

La duración total de la exposición a antibióticos fue mayor en los pacientes con ICD (30.13 ± 34.60 vs. 20.50 ± 34.03 días), aunque esta diferencia no alcanzó significancia estadística (p = 0.281). El número promedio de antibióticos prescritos fue significativamente mayor en los pacientes con ICD, en comparación con los controles (4.07 ± 2.29 vs. 2.00 ± 2.42; p = 0.0012).

La frecuencia de poliantibioticoterapia (≥3 antibióticos) fue significativamente superior en el grupo con ICD (66.7% vs. 23.3%; p = 0.0016), lo que sugiere mayor carga de exposición antimicrobiana en los pacientes que desarrollaron la infección (Tabla 1).

Estimación del riesgo de ICD

La poliantibioticoterapia (definida como el uso de tres o más antibióticos) se asoció de manera significativa con mayor riesgo de ICD (OR = 6.57; IC 95%: 2.11-20.48; p = 0.0016), por lo que se constituye como el factor de riesgo más relevante identificado en el análisis.

El uso prolongado de IBP (≥7 días) mostró asociación significativa con la infección (OR = 4.57; IC 95%: 1.45-14.39; p = 0.015), lo que sugiere un efecto importante de la duración de la exposición sobre el riesgo.

En cuanto a antibióticos específicos, la exposición a clindamicina presentó una tendencia hacia mayor riesgo de infección (OR = 5.09; IC 95%: 0.98-26.43; p = 0.079), aunque sin alcanzar significancia estadística.

La exposición a carbapenémicos se asoció significativamente con incremento del riesgo de ICD(OR = 3.60; IC 95%: 1.22-10.63; p = 0.036).

De manera similar, las fluoroquinolonas mostraron una tendencia hacia mayor riesgo (OR = 2.74; IC 95%: 0.64-11.82; p = 0.154), aunque sin significancia estadística.

Respecto a las variables demográficas y clínicas, la edad ≥65 años mostró aumento en el riesgo (OR = 2.80; IC 95%: 0.50-15.73; p = 0.424), aunque sin alcanzar significancia estadística. Tampoco se observaron asociaciones significativas para hipertensión arterial (OR = 0.42; IC 95%: 0.11-1.60; p = 0.333), diabetes mellitus (OR = 1.00; IC 95%: 0.02-52.04; p = 1.000) ni estancia hospitalaria (OR = 0.61; IC 95%: 0.20-1.89; p = 0.567).

En conjunto, los resultados sugieren que la carga de exposición farmacológica, particularmente la poliantibioticoterapia, el uso prolongado de IBP y la exposición a carbapenémicos constituyen los principales factores asociados al desarrollo de ICD en la población estudiada (Tabla 2).

La magnitud y dirección de las asociaciones observadas se presentan en la Figura 2.

Clasificación de causalidad OMS-UMC y el algoritmo de Naranjo

En la evaluación de causalidad de las exposiciones farmacológicas asociadas a ICD, la clindamicina, las cefalosporinas de tercera y cuarta generación y las fluoroquinolonas fueron clasificadas como exposiciones con causalidad probable tanto por los criterios OMS-UMC como por el algoritmo de Naranjo.

Dichos fármacos presentaron una relación temporal que coincide con la aparición del evento, evidencia bibliográfica sólida y mejoría clínica tras la suspensión de la exposición.

En particular, la clindamicina ha sido ampliamente reconocida como uno de los antimicrobianos con mayor riesgo de inducir ICD, mientras que las fluoroquinolonas se han asociado con cepas hipervirulentas como NAP1¹³ y las cefalosporinas con alteraciones significativas de la microbiota intestinal.

Los carbapenémicos fueron clasificados como exposiciones con causalidad posible por ambos métodos debido a la presencia de una relación temporal adecuada y evidencia bibliográfica moderada, aunque con mejoría clínica parcial tras la suspensión de la exposición.

Estos hallazgos sugieren un papel contribuyente en el desarrollo de la infección, pero no demuestran una relación tan consistente como la observada para otros grupos antimicrobianos.

Por su parte, los aminoglucósidos y los macrólidos fueron clasificados como improbables según los criterios OMS-UMC y como dudosos mediante el algoritmo de Naranjo. Esta clasificación se sustentó en la ausencia de una relación temporal clara, la falta de mejoría atribuible a la suspensión del medicamento y la limitada evidencia disponible que los vincule con el desarrollo de ICD.

En cuanto a los IBP, con una duración de exposición igual o superior a siete días, fueron clasificados como posibles tanto por los criterios OMS-UMC como por el algoritmo de Naranjo.

La valoración consideró la presencia de una relación temporal consistente, evidencia bibliográfica moderada y un posible efecto coadyuvante relacionado con la supresión de la acidez gástrica y la alteración de los mecanismos de defensa gastrointestinal.

La comparación entre los criterios OMS-UMC y el algoritmo de Naranjo mostró una elevada concordancia en la clasificación de las exposiciones farmacológicas evaluadas. Ambos métodos coincidieron en cinco de las siete categorías analizadas (71.4%), únicamente se observaron discrepancias en aminoglucósidos y macrólidos.

En conjunto, los hallazgos respaldan la participación de determinados antimicrobianos de amplio espectro y del uso prolongado de IBP como factores farmacológicos asociados con el desarrollo de ICD (Tabla 3).

El presente estudio demuestra una asociación significativa entre la exposición farmacológica y el desarrollo de ICD en pacientes hospitalizados, lo cual destaca el papel central de la poliantibioticoterapia y el uso prolongado de IBP como factores de riesgo modificables.

Dichos hallazgos refuerzan la conceptualización de la ICD no sólo como una infección asociada a la atención sanitaria, sino también como un evento adverso relacionado con medicamentos, desde la perspectiva de la Farmacovigilancia.

Uno de los hallazgos más relevantes fue la fuerte asociación entre la poliantibioticoterapia y la ICD (OR: 6.57), lo que indica que el uso de múltiples antibióticos incrementa significativamente el riesgo de desarrollar esta infección.

Ese resultado coincide con la literatura internacional, donde se ha documentado que la exposición acumulada a antimicrobianos incrementa el riesgo entre dos y cinco veces, dependiendo del número, tipo y duración de los antibióticos utilizados.^11,13

La magnitud observada en este estudio es superior a la reportada en varios análisis previos, lo que sugiere un posible efecto más pronunciado en el contexto hospitalario evaluado, probablemente relacionado con patrones locales de prescripción o mayor carga de exposición antimicrobiana.

Ese fenómeno puede explicarse por el efecto sinérgico de múltiples antibióticos sobre la microbiota intestinal, lo que favorece la pérdida de la resistencia a la colonización y la proliferación de cepas toxigénicas de C. difficile.^6,7,9

En relación con los IBP, se observó que su uso prolongado (≥7 días) se asocia significativamente con mayor riesgo de ICD (OR: 4.57). Este hallazgo coincide con metanálisis que han reportado incrementos del riesgo en rangos de OR entre 1.5 y 2.0 en poblaciones generales.^10,11

La mayor magnitud observada en este estudio podría explicarse por el contexto hospitalario y la coexistencia de otros factores de riesgo, particularmente la exposición concomitante a antibióticos.

Desde el punto de vista fisiopatológico, se ha demostrado que los IBP alteran el pH gástrico y modifican la microbiota intestinal, lo cual facilita la supervivencia de esporas y la colonización por C. difficile.^12,22,23 Además, se ha documentado su asociación con recurrencia de la infección, lo que refuerza su participación en la evolución clínica de la ICD.²²

En el análisis por clases de antibióticos, la clindamicina y los carbapenémicos mostraron las asociaciones más relevantes. La primera ha sido consistentemente asociada con OR superiores a 4.0 en estudios previos, lo que coincide con la tendencia observada en este estudio (OR: 5.09), aunque sin alcanzar significancia estadística.

Esta relación ha sido ampliamente documentada a lo largo del tiempo, ya que la clindamicina ha sido reconocida durante décadas como uno de los principales desencadenantes de colitis pseudomembranosa e ICD, por lo que es uno de los ejemplos clásicos de enfermedad asociada con el uso de antimicrobianos.^1,6

La sólida evidencia acumulada sobre esta relación, junto con su marcado efecto sobre la microbiota intestinal, respalda la plausibilidad biológica del hallazgo observado en nuestra población.

Por su parte, los carbapenémicos mostraron asociación significativa con la infección (OR: 3.60), lo cual coincide con la literatura previa, donde se han reportado asociaciones en rangos de OR entre 2.5 y 3.5.²⁴

En conjunto, estos resultados refuerzan el papel de los antibióticos de amplio espectro como determinantes clave en la alteración de la microbiota intestinal y el desarrollo de ICD.

Además, las fluoroquinolonas han sido vinculadas con la emergencia de cepas hipervirulentas como NAP1, lo que incrementa la gravedad y transmisibilidad de la infección.²⁵

Dicho aspecto resalta la importancia de considerar no sólo la exposición antibiótica, sino también el efecto microbiológico y epidemiológico asociado con determinadas clases de antimicrobianos.

Otro hallazgo importante fue el incremento significativo en el número de antibióticos utilizados en pacientes con ICD (4.07 vs. 2.00; p = 0.0012), lo que sugiere una relación dosis-respuesta entre la intensidad de la exposición antimicrobiana y el riesgo de infección. Este patrón ha sido descrito previamente, donde tanto la duración como la acumulación de tratamientos antibióticos incrementan progresivamente el riesgo de ICD.^7,9

Además de la alteración directa de la microbiota intestinal, la exposición a múltiples antimicrobianos puede derivar en mayor vulnerabilidad del huésped mediante la modificación de mecanismos inmunológicos locales y la pérdida progresiva de la resistencia natural a la colonización.⁸

En ese contexto, la poliantibioticoterapia no sólo representa mayor carga de exposición farmacológica, sino que también se constituye como un marcador de pacientes con cuadros clínicos más complejos, mayor gravedad y exposición concomitante a otros factores de riesgo, incluido el uso de los IBP.¹²

Esta interacción dificulta establecer el efecto aislado de cada medicamento y sugiere la posible participación de variables potencialmente asociadas que deben considerarse en la interpretación de los resultados.^6,7,9

La edad de los pacientes resultó una variable de interés en el presente estudio, ya que los individuos con ICD fueron significativamente mayores que los controles. Este resultado coincide con múltiples estudios que identifican la edad avanzada como uno de los principales factores asociados al desarrollo de ICD.^4,23,26

Se ha propuesto que este fenómeno puede explicarse por mecanismos relacionados con la inmunosenescencia, cambios en la composición y diversidad de la microbiota intestinal, así como por mayor frecuencia de comorbilidades, hospitalizaciones y exposición a antimicrobianos e IBP en pacientes de mayor edad.²⁶

Sin embargo, la relación entre edad e ICD es compleja, ya que la edad también puede actuar como una covariable de interés ya que está estrechamente vinculada con otros determinantes de riesgo.

En el presente estudio, aunque los pacientes con ICD fueron significativamente mayores que los controles, la variable edad ≥65 años no mostró una asociación estadísticamente significativa en el análisis de riesgo.

Dicho hallazgo sugiere que parte del efecto observado podría estar mediado por la mayor exposición farmacológica y por otras condiciones clínicas presentes en los pacientes de edad avanzada, más que por la edad en sí misma.

En concordancia con lo anterior, diversos estudios han señalado que, tras ajustar por variables clínicas y terapéuticas, el efecto independiente de la edad sobre el riesgo de ICD puede atenuarse considerablemente.^23,24 Variables como comorbilidades, estancia hospitalaria y mortalidad no mostraron asociaciones estadísticamente significativas en este estudio. No obstante, la literatura ha documentado consistentemente que la ICD se asocia con mayor mortalidad y desenlaces adversos, especialmente en poblaciones hospitalizadas.^4,23

La tendencia observada hacia mayor mortalidad en pacientes con ICD (26.7% vs. 16.7%) concuerda con estos reportes, aunque no alcanzó significancia estadística, posiblemente debido al tamaño de muestra y al carácter exploratorio del estudio.

De manera similar, la ausencia de asociación significativa para otras variables clínicas no excluye su posible contribución al riesgo de infección, particularmente considerando la naturaleza multifactorial de la ICD.

Asimismo, estudios poblacionales han demostrado que las intervenciones de control, la optimización del uso de antimicrobianos y las estrategias de prevención pueden modificar significativamente la incidencia de la infección en entornos hospitalarios.²⁷

Entre las limitaciones del presente estudio se encuentra el tamaño de muestra, derivado de la disponibilidad de casos confirmados durante el período de estudio (desde diciembre de 2024 hasta diciembre de 2025). En este sentido, los hallazgos deben interpretarse en el contexto de un estudio piloto, cuyo objetivo principal fue explorar la asociación entre la exposición a antimicrobianos e IBP y el desarrollo de ICD.

Asimismo, la naturaleza observacional del estudio no permite descartar completamente la influencia de variables potencialmente asociadas, particularmente las relacionadas con la edad, la complejidad clínica de los pacientes, la exposición simultánea a múltiples antimicrobianos y el uso concomitante de otros medicamentos.

Estas variables podrían influir parcialmente en la magnitud de las asociaciones observadas y deberán considerarse en futuras investigaciones con un mayor tamaño de muestra y modelos de ajuste multivariado.

Desde la perspectiva de Farmacovigilancia, la aplicación de un modelo estructurado de clasificación de causalidad permitió identificar a la clindamicina, las cefalosporinas y las fluoroquinolonas como exposiciones con causalidad probable para el desarrollo de ICD, mientras que los carbapenémicos y los IBP fueron clasificados como posibles.

Igualmente, se observó una elevada concordancia entre los criterios OMS-UMC y el algoritmo de Naranjo, lo que aporta consistencia a la evaluación de imputabilidad realizada. Este enfoque es congruente con estudios de señalización farmacológica que han identificado asociaciones relevantes entre antibióticos e ICD en sistemas de notificación espontánea.^13,28

La integración de criterios de causalidad fortalece la interpretación clínica de los hallazgos y respalda la consideración de la ICD como un evento adverso asociado a medicamentos. No obstante, su clasificación dentro del esquema tradicional de Rawlins y Thompson resulta compleja, ya que comparte características tanto de las reacciones tipo A como de las tipo B.²⁹

Por una parte, existe una relación biológica conocida e incremento del riesgo asociado con la intensidad y duración de la exposición a determinados antimicrobianos; por otra, la aparición del evento depende de factores propios del huésped y de alteraciones de la microbiota intestinal. En consecuencia, la ICD puede considerarse un evento adverso multifactorial que no encaja completamente dentro de la clasificación clásica tipo A/tipo B.

Los resultados tienen consecuencias directas para la práctica clínica porque evidencian que la poliantibioticoterapia (OR: 6.57), el uso prolongado de IBP (OR: 4.57) y la exposición a carbapenémicos (OR: 3.60) constituyen factores de riesgo de magnitud considerable y potencialmente modificables.

Los hallazgos confirman que la exposición farmacológica, particularmente la acumulación de antibióticos y la supresión ácida prolongada, desempeña un papel central en el desarrollo de ICD.

La magnitud de las asociaciones observadas resalta la necesidad de implementar estrategias dirigidas de optimización terapéutica, fortalecer los programas PROA (Programa de Optimización de Antimicrobianos) e integrar la ICD como un evento clave dentro de los sistemas de Farmacovigilancia, con el objetivo de mejorar la seguridad del paciente y reducir la carga de esta infección en el ámbito hospitalario.