La enfermedad de Fabry es un trastorno de depósito lisosomal, raro, hereditario y relacionado con el cromosoma X. Causado por la mutación del gen que codifica a la enzima específica alfa-galactosidasa A, lo cual resulta en ausencia o deficiencia de dicha enzima. Ello deriva en degradación deficiente y en acumulación secundaria de glicoesfingolípidos (globotriaosilceramida ó GL-3) dentro de los lisosomas de diferentes tejidos.¹ El acúmulo progresivo de GL3 provoca falla celular e inflamación tisular que, a su vez, ocasionará daño progresivo a múltiples órganos si estas condiciones clínicas no son tratadas.^1,2

La sintomatología es variable y multisistémica.^1,2 Debido a su relación con el cromosoma X, los hombres hemicigotos que tienen la forma clásica de la enfermedad presentan sintomatología específica desde temprana edad: dolor neuropático en manos y pies (acroparestesias), hipo/anhidrosis, fiebre recurrente y síntomas gastrointestinales como diarrea intermitente, dolor abdominal postprandial, náusea y vómito.³ Conforme la enfermedad progresa, otras condiciones clínicas son más evidentes, por ejemplo, angioqueratomas (dilataciones vasculares, protuberantes, rojo púrpura en la piel), hallazgos oftalmológicos como la córnea verticillata, así como fatiga, intolerancia al calor y trastornos psiquiátricos.^3,4 En la edad adulta, la progresión de la enfermedad deriva en compromiso renal, cardíaco y del sistema nervioso central, sistemas susceptibles al efecto progresivo de la acumulación de GL3 y lo que condiciona desenlaces catastróficos y/o fatales en los pacientes.⁵ La expectativa de vida se acorta considerablemente en los hombres con EF clásica. Las mujeres, en su condición heterocigota, presentan sintomatología variable debido al fenómeno de lionización (inactivación desigual y aleatoria del cromosoma X). Así, la manifestación de la enfermedad en mujeres puede oscilar de mínima a severa, dependiendo, entre otros factores, de la producción enzimática residual en cada tejido, como de otros mecanismos patogénicos desconocidos.^1,6

Desde una perspectiva renal, la evolución cronológica de la EF es similar a otras nefropatías secundarias asociadas con acumulación anómala de sustrato (e.g. diabetes mellitus); es decir, el daño inicial deriva en falla progresiva de la nefrona, hiperfiltración, proteinuria, reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) y finalmente requerimiento de diálisis/trasplante o muerte a edad temprana. Histológicamente, la GL3 y liso-GL3 facilitan la producción de moléculas proinflamatorias y provocan citotoxicidad en las células renales.^7,8

La terapia es multidisciplinaria y con un abordaje sintomático como de una terapia dirigida a la causa subyacente. La terapia de reemplazo enzimático (TRE) es la más estudiada y aceptada como tratamiento para la EF. Los estudios clínicos como los histopatológicos confirman que, dependiendo del estado clínico del paciente al momento de iniciar la terapia, la TRE facilita el aclaramiento de la GL3 en diferentes líneas celulares, estabiliza la TFG y reduce las complicaciones renales catastróficas (e.g. diálisis, trasplante).^9-11 Sin embargo, la mayoría de los estudios ha evaluado la relación entre TRE y los resultados renales; sólo unos cuantos han valorado los resultados de pacientes con EF que han sido sometidos a diálisis o trasplante y que simultáneamente reciben TRE.

Presentación de los casos

Presentamos dos casos de pacientes con EF que iniciaron TRE poco antes de recibir trasplante renal cadavérico. Además del riñón, se explora la evolución de diferentes sistemas de órganos; el resultado satisfactorio en ambos casos apoya la evidencia que sostiene que el inicio de TRE en presencia de daño orgánico grave es beneficioso y refuerza la noción de que la enfermedad orgánica terminal no necesariamente es un factor determinante para iniciar o interrumpir la TRE en EF (Tabla 1).

Datos relevantes del paciente y antecedentes de interés

Hombre de 42 años de edad, diagnosticado con EF en 1992. Los síntomas comenzaron cuando tenía nueve años, con dolor urente intenso en manos y pies, así como fiebre intermitente que se presentaba a intervalos de 8 a 15 días. Fue diagnosticado con fiebre reumática, por lo que mensualmente se le administraron inyecciones de penicilina benzatínica por tres años.

Durante su adolescencia presentó angioqueratomas en diferentes partes de su cuerpo. Cuando cumplió 14 años se sospechaba de EF, pero como no se disponía de una terapia específica, el tratamiento fue sintomático. A los 18 años se detectó proteinuria; la biopsia renal reveló un gran número de glomérulos esclerosados, esclerosis focal y segmentaria, atrofia tubular, depósitos intralisosomales lamelares clásicos, fusión de procesos de pie, así como inclusiones en células endoteliales y tubulares en la microscopía electrónica. Otras evaluaciones orgánicas durante este lapso incluyeron ecocardiograma (estructura estable de ventrículo izquierdo, grosor septal interventricular 11 cm; diámetro diastólico del ventrículo izquierdo 50 mm, fracción de eyección ventricular izquierda 76%), resonancia magnética del sistema nervioso central y gammagrafía (SPECT perfusorio), que revelaron enfermedad de pequeños vasos, lesiones de la sustancia blanca subcortical y angioma venoso frontal izquierdo (Tabla 2).

Pruebas complementarias

Se llevó a cabo un estudio completo para confirmar EF: actividad de alfa-galactosidasa A en una prueba de gota de sangre seca que reveló actividad enzimática nula (0.0 μmol/L/h; rango de referencia normal 6.73 ± 2.5 μmol/L/h); análisis molecular que confirmó una mutación patogénica en el gen GLA (c.729G>C). El índice de severidad de Mainz (Mainz Severity Score Index, MSSI) inicial registró 31 puntos.

Evolución y tratamiento

El paciente progresó a enfermedad renal terminal (ERT) y fue sometido a diálisis peritoneal en 2006, cuando tenía 30 años de edad. La TRE estuvo disponible en el país ese mismo año y el paciente comenzó con agalsidasa beta 1 mg/kg/cada dos semanas. Un año después recibió trasplante renal cadavérico. La función del injerto fue estable durante la primera semana. El tratamiento de inmunomodulación incluyó micofenolato mofetil, prednisona y tacrolimus; también recibió pravastatina y enalapril, así como medicamento para disminuir el dolor (carbamazepina). Una biopsia de control del injerto renal, realizada un año después, reveló fibrosis intersticial y atrofia tubular no específica. En marzo de 2017 se llevó a cabo una biopsia debido a sospecha de rechazo de injerto, la cual reveló hallazgos morfológicos que sugirieron rechazo humoral, toxicidad crónica por inhibidores de calcineurina y aterosclerosis (IF con IgM positivo no específico en áreas de esclerosis, C1Q, C4D, IgA, IgG, fibrinógeno, Kappa y Lambda negativas, C3C y albúmina no específica). El paciente fue tratado con bolos de metilprednisolona y la dosis de tacrolimus se redujo; la respuesta fue buena. Las resonancias magnéticas del sistema nervioso central realizadas en 2013 y 2017 revelaron incremento en las lesiones de sustancia blanca y dolicoectasia vertebrobasilar, pese a la ausencia de manifestaciones clínicas.

En su última valoración (julio 2017), el paciente se encuentra clínicamente estable, con parestesias intermitentes, pero sin otras manifestaciones clínicas. La función del injerto es estable, con 1.3 mg/dL de creatinina en suero, 44.9 ml/min de aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas, 0.068 mg de proteína en orina de 24 horas y urianálisis normal. Su última evaluación ecocardiográfica reveló DDVI de 42 mm, GSIV de 10 mm, grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo de 10 mm, fracción de eyección de ventrículo izquierdo de 70%. El puntaje actual del MSSI es de 9.

Datos relevantes del paciente y antecedentes de interés

Hombre de 45 años de edad que fue diagnosticado con EF en 2008. Su historia clínica previa estuvo caracterizada por acroparestesias, dolor abdominal recurrente, diarrea, hipohidrosis y angioqueratomas. La primera vez que fue evaluado por Medicina Interna tenía daño renal severo de etiología desconocida; no se llevó a cabo ninguna biopsia. Su protocolo de estudio para dicha condición clínica incluyó pruebas para EF: actividad de alfa-galactosidasa A en una gota de sangre seca, que resultó baja (0.1 μmol/L/h; rango de referencia normal 2.0-14.6 μmol/L/h); análisis molecular que confirmó una mutación patogénica en el gen GLA (49 del CGCTT).

Evolución y tratamiento

En 2009 desarrolló ERT y fue sometido a hemodiálisis. La evaluación clínica incluyó un ecocardiograma que reveló fracción de eyección de ventrículo izquierdo de 70% y grosor septal interventricular de 11 mm (Tabla 3).

En 2010, una resonancia magnética cerebral reveló lesiones de sustancia blanca hiperintensas en regiones periventricular, temporal, occipital y cortical; el SPECT reveló isquemia severa en región frontal y ganglios basales.

El MSSI inicial registró 40 puntos. Ese mismo año, el paciente comenzó a recibir TRE con agalsidasa beta 1.0 mg/kg cada dos semanas. En marzo 2011, el paciente recibió trasplante renal cadavérico. La función del injerto fue estable durante la primera semana. El tratamiento de inmunomodulación incluyó micofenolato mofetil, prednisona y tacrolimus; también recibió pravastatina, metoprolol y nifedipina, además de medicación antineuropática (carbamazepina). Su última evaluación fue llevada a cabo en julio de 2017; se encuentra clínicamente bien, sólo refiere parestesias intermitentes. La función del injerto es estable, con 1.6 mg/dL de creatinina en suero, 42 ml/min de aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas, 0.068 mg de proteína en orina de 24 horas y urianálisis normal. La última ecocardiografía reveló 13 mm de septum interventricular, 13 mm de grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo, 67% de fracción de eyección del ventrículo izquierdo. La resonancia magnética del sistema nervioso central y el SPECT perfusorio actualmente son normales y su última evaluación de MSSI fue de 19 puntos. La tabla 4 resume la evolución clínica y la respuesta al tratamiento.