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aCentro Integral de Servicios Farmacéuticos del Hospital Regional de Alta Especialidad de Ixtapaluca; Centro Institucional de Farmacovigilancia del Hospital Regional de Alta Especialidad de Ixtapaluca.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: anglauh@hotmail.com
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2019 Dec;1:110-114.
Recibido: 27 de febrero, 2019
Aceptado: 17 de diciembre, 2019
Publicado: 18 de diciembre, 2019
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Introducción. Se denomina vasculitis leucocitoclástica (VL) a la presencia del fenómeno de leucocitoclasia (fragmentación de los núcleos de los neutrófilos o “polvillo nuclear”) en la pared de los vasos pequeños y alrededor de los mismos. Presentación del caso. Se trata de paciente femenino de 37 años de edad, con diagnóstico de púrpura trombocitopénica, quien inicia tratamiento con ceftazidima y fenitoína, lo cual causa vasculitis leucocitoclástica. Conclusiones. El caso presentado se asocia con etiología farmacológica porque la paciente no presenta una condición etiológica concomitante.
Introduction. Leukocytoclastic vasculitis (LV) is the presence of leukocytoclasis (fragmentation of the nuclei of neutrophils or "nuclear dust") in the wall of small vessels and around them. Case Presentation. A 37-year-old female patient with a diagnosis of thrombocytopenic purpura who starts treatment with ceftazidime and phenytoin, which causes LV.Conclusions. The case presented is associated with pharmacological etiology because the patient does not present a concomitant etiological condition.
Se denomina vasculitis leucocitoclástica (VL) a la presencia de leucocitoclasia (fragmentación de los núcleos de los neutrófilos o “polvillo nuclear”) en la pared de los vasos pequeños y alrededor de los mismos. Es más prominente en las vénulas postcapilares, aunque también afecta arteriolas y capilares.1
Existen criterios que nos permiten identificar una VL, entre ellos:
- Aparición de los síntomas después de los 16 años.
- Toma de medicación al inicio de los síntomas, lo cual pudiera haber actuado como desencadenante.
- Púrpura palpable (no trombocitopénica).
- Erupción cutánea maculopapular.
- Biopsia de la lesión cutánea que muestre neutrófilos peri o extravasculares alrededor de una vénula o de una arteriola.
La presencia de tres o más de estos criterios confiere una sensibilidad del 71% y una especificidad de 84% para el diagnóstico de vasculitis por hipersensibilidad.1
La incidencia anual de vasculitis cutánea varía entre 30 a 45 por millón.2 La etiopatogenia de la vasculitis leucocitoclástica es compleja porque se han referido múltiples causas y los mecanismos fisiopatogénicos de muchas de ellas no están claros, 40% de los casos es idiopático, 22% secundario a infecciones, 12% secundario a enfermedades del tejido conectivo, 1% secundario a neoplasias y 12% inducidas por medicamentos.2,3
Los antibióticos (especialmente la amoxicilina), los analgésicos y los antinflamatorios no esteroideos (AINE) son los más frecuentes. Igualmente, antibióticos macrólidos, cefalosporinas, antituberculosos, antivirales, antifúngicos, vacunas, amiodarona, diuréticos (furosemida, hidroclorotiacida, espironolactona, clortalidona), beta-bloqueantes, captopril, diltiazem, nifedipino, hidralazina, heparina, warfarina, alopurinol, colchicina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, tacrolimus, sirolimus, interferones, tamoxifeno e isotretinoina.2
El diagnóstico definitivo de vasculitis cutánea requiere la confirmación histológica, asociada con la historia clínica y la exploración física, mientras que en la biopsia se debe observar inflamación de los pequeños vasos sanguíneos, sobre todo en vénulas postcapilares, capilares y arteriolas. Se puede observar necrosis fibrinoide de la pared del vaso transmural, fragmentación de neutrófilos que produce “polvillo nuclear” (leucocitoclasia) e infiltrados ricos en neutrófilos en las áreas perivasculares.2,3
El tratamiento más efectivo se basa en identificar y tratar la causa de la vasculitis en las formas secundarias (medicamentos, alérgenos alimentarios, infecciones, neoplasias, enfermedades del colágeno). Las formas más leves por lo general responden a reposo, AINE, antihistamínicos y corticoides tópicos. Las formas moderadas requieren tratamiento corticoide en dosis medias (prednisona 0.5 mg/kg/día). También puede añadirse colchicina (0.5 mg/12 horas) o hidroxicloroquina. Las formas graves pueden llegar a requerir dosis altas de corticoides (prednisona 1 mg/kg/día), dapsona (100 mg/día).2 Ello puede potenciar la aparición de infecciones.
Se trata de un caso de reacción farmacológica grave VL asociado con el uso de medicamentos.
Datos relevantes del paciente y antecedentes de interés
Paciente femenino de 37 años de edad, con peso de 50 kg y talla de 151 cm. Originaria de Hidalgo, actualmente reside en Ixtapaluca. Tuvo cesárea por desprendimiento prematuro de placenta en 2006. Madre con cáncer cervicouterino.
Fue diagnosticada con púrpura trombocitopénica en 2014, por lo que recibe tratamiento con prednisona 100 mg diarios. Sin antecedentes de alergias conocidas u otras enfermedades de relevancia; tabaquismo, alcoholismo y toxicomanías negativos.
Antecedentes transfusionales positivos (concentrado eritrocitario) por púrpura trombocitopénica en 2015. Ese mismo año se realiza esplenectomía por trombocitopenia inmune en Hospital General de México; no hubo complicaciones.
En octubre de 2017 inicia con dolor generalizado; refiere mialgias, artralgias, debilidad generalizada, cefalea holocraneana, intensidad 9/10, con fonofobia, que remite con la ingesta de paracetamol 500 mg/8h/VO. Además, presenta fiebre no cuantificada, de predominio nocturno no asociado con escalofríos ni diaforesis.
El 14 de noviembre de 2017, en consulta privada, se le prescriben inyecciones de dexametasona, tres dosis cada 72 horas y la sintomatología disminuye parcialmente; asimismo, en ese período presenta edema generalizado, predominio en cara y extremidades, blando; desde el inicio del día. El 7 de diciembre de 2017 presenta bromuria, caída fácil de cabello y refiere fenómeno de Raynaud bifásico; niega hematuria.
Exploración física
Ingresa el 14 de diciembre de 2017 al Servicio de Urgencias del Hospital Regional de Alta Especialidad de Ixtapaluca con los siguientes signos vitales: TA: 160/70 mmHg, T° 38.7°C, FC: 134 lpm, FR: 28 pm saturación 96%; es valorada por Medicina Interna, quienes la consideran candidata para su ingreso a piso de hospitalización.
A su ingreso, la paciente se encuentra consciente, orientada en tiempo, persona y lugar, refiere persistencia del dolor en epigastrio de tipo cólico, urente, de intensidad 5/10 según EVA. Refiere que el día anterior presentó dolor transfictivo de intensidad 8/10 (según EVA) que cedió con analgésicos, así como vómito de características biliares en seis ocasiones.
Pruebas complementarias
El examen general de orina reveló proteinuria 25mg/dl, sin sedimento activo, existe hipoalbuminemia.
El 15 de diciembre de 2017, la paciente continúa con presencia de picos febriles, de predominio vespertino-nocturno. El 17 de diciembre de 2017 se reporta la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para citomegalovirus y panel viral positivo para virus de Epstein Barr, por lo que se inicia tratamiento antiviral a base de valganciclovir 900 mg/VO/12 h. Los cultivos de médula ósea, hemocultivo y urocultivo se reportan negativos.
De sospecha
El 23 de diciembre de 2017, la paciente cursa con alteraciones neurológicas, de las cuales destacan crisis convulsivas, con estado confusional agudo, por lo que se solicita punción lumbar. Dentro de los resultados recabados hasta ese momento se descarta causa infecciosa de tipo bacteriana, pero hay alta sospecha de enfermedad del tejido conectivo como lupus, por lo que se requiere descartar neurolupus. Se mantiene afebril desde la administración de valganciclovir, por lo que se continúa con dicho tratamiento.
La paciente presenta convulsión tónica el 29 de diciembre, por lo que se realiza impregnación con fenitoína 800 mg/IV/DU y se continúa con dosis de 125 mg/IV/8 h. Igualmente, al plan de tratamiento se agrega vancomicina por aislamiento de cocos Gram positivos en líquido cefalorraquídeo.
El 2 de enero de 2018 se reportan niveles de difenilhidantoína subóptimos por lo que se valorará aumento de dosis a 125-125-250 mg/8h/IV, no se presentan eventos convulsivos. Del 9 al 17 de enero se reportan Ab´s antiproteína P ribosomal positivos (>200) y anticentrómeros negativos; entonces, se cataloga a la paciente con alta sospecha de lupus eritematoso sistémico (LES).
El 17 de enero de 2018 se reporta urocultivo positivo (>100,000 UFC) con aislamiento de Enterococcus faecium por lo que se le indica cefepime 2 g/8h/IV. Tres días después se encuentra con persistencia de fiebre de hasta 39 grados; entonces, se cambia de antibiótico: de cefepime a ceftazidima 2 g/8h/IV.
Final
Por la presentación de rash macular de predominio en tórax (22 de enero de 2018) se realiza interconsulta al Servicio de Dermatología, quien solicita biopsia de piel para estudio histopatológico e inmunofluorescencia por una posible farmacodermia y recomienda la suspensión de ceftazidima y la fenitoína se sustituye por levetiracetam, previa valoración por Neurología.
Se notifica al Centro Institucional de Farmacovigilancia del Hospital para su análisis y reporte al Centro Nacional de Farmacovigilancia, por la sospecha de reacción adversa a medicamentos (RAM).
Al día siguiente, la piel continua con xerosis moderada con discreta coloración violácea en lesiones de cuello y varias eritematosas en el resto del cuerpo, menos pápulas, pero con aumento de mancha y de lesiones en espalda.
Evolución y tratamiento
El 25 de enero de 2018, después de haber cumplido 72 horas de retiro de medicamentos sospechosos causales, la paciente refiere ardor de piel que ha disminuido gracias a tratamiento con infusión de tramadol; también refiere molestias orales importantes a causa de lesiones ulcerosas a nivel de labios.
El 26 de enero de 2018 se observa cabello con zonas alopécicas, con desprendimiento fácil a la tracción leve, piel cabelluda en región del vértex y presencia de lesiones maculares de aspecto eritematoso (aproximadamente 1 cm de diámetro), cavidad oral con adecuado estado de hidratación, presencia de lesiones blanquecinas en mucosa de paladar duro y úlceras en ambos carrillos. Extremidades superiores e inferiores íntegras, simétricas, con fuerza muscular conservada, con presencia de edema +.
El 28 de enero de 2018 presenta dermatosis diseminada que afecta tronco, extremidades superiores, palmas, plantas, mucosa oral, constituida por exulceraciones y ampollas.
El 29 de enero de 2018 continúa con el mismo tratamiento para las lesiones dermatológicas y es valorada por Dermatología, debido a mucositis por medicamentos. Se sugiere la realización de colutorios con mometasona 20 gotas en medio vaso con agua cada ocho horas; presenta mejoría parcial. Se mantiene en manejo de hidrocortisona 200 mg /IV/24h, el resto de las lesiones muestra respuesta adecuada al tratamiento.
El 30 de enero de 2018 continúa con colutorios de mometasona. Se espera re-epitelización cutánea en los próximos 14-21 días. Se aplica óxido de zinc en áreas de úlceras de labios mayores y se mantiene en tratamiento con hidrocortisona 100 mg /24 h/IV. Al día siguiente continúa con odinofagia y dolor en mucosa oral, asociado con mucositis por farmacodermia sin salida de material purulento; sin embargo, nota disminución discreta de los síntomas, tolera parcialmente vía oral con alimentos sólidos y líquidos, se encuentra afebril. Continúa en tratamiento con cloropiramina 10 mg/IV/24 h, hidrocortisona 100 mg/IV/24 h y dexametasona 8 mg/IV/24 h.
El 2 de febrero de 2018 muestra mucosa oral con re-epitelización satisfactoria, remanente de exulceraciones cubiertas por fibrina en bordes bermellones aún ulcerados y cubiertos por costra hemática. Las lesiones en piel se encuentran en remisión. Úlceras orales sin sialorrea y tolera la vía oral; se indican colutorios cada 12 horas. El 4 de febrero de 2018, la paciente se refiere con mejoría clínica sobre las lesiones que abarcaban parte de la superficie cutánea y en mucosas.
El 6 de febrero se entrega reporte de biopsia de piel que reporta vasculitis leucocitoclástica, con probable etiología farmacológica. Finalmente, el 14 de febrero de 2018 se decide su egreso debido a que se encuentra con adecuada evolución y se debe realizar seguimiento por consulta externa.
En el caso que presentamos, se descarta el origen séptico de la VL debido a que no existían criterios clínicos ni analíticos para realizar esta afirmación, tampoco se reflejaba afección funcional específica de ningún órgano en concreto que hiciera sospechar vasculitis sistémica, por lo que se sospecha de etiología de hipersensibilidad por medicamentos. Al realizar el análisis de RAM y evaluar la probabilidad de que el medicamento sospechoso sea la causa, mediante el algoritmo de Naranjo, el resultado mostró como probable la fenitoína.
La fenitoína es de los medicamentos que pueden presentar reacciones de hipersensibilidad tardías, en nuestro caso la paciente llevaba 25 días de tratamiento; sin embargo, no se descarta la participación de la ceftazidima (aunque sólo llevaba dos días de ser administrada) porque son potenciadores para vasculitis leucocitoclástica, fármacos que al suspenderse permiten tener una evolución favorable de las lesiones cutáneas. Igualmente, la histopatología reporta vasculitis necrotizante lo que confirma la etiología de hipersensibilidad a medicamentos.
En nuestra paciente se presenta interacción farmacológica entre fenitoína y prednisona al momento de la reacción, interacción farmacocinética en la que disminuye el efecto de la prednisona. Sin embargo, no hay reporte de interacciones farmacológicas que afecten el efecto de ceftazidima en las bases de datos revisadas.4-6
La biopsia de piel es necesaria para confirmar el diagnóstico de vasculitis leucocitoclástica. La mejor técnica es una biopsia por punción para tomar la dermis, parte de la hipodermis y la epidermis. Esto generalmente incluye muestras separadas para microscopía óptica con tinción de hematoxilina y eosina (H&E) y parte de la muestra para ser procesada mediante inmunofluorescencia directa (IFD). La lesión de la pared del vaso en la VL está mediada por anticuerpos y se caracteriza por la deposición de complejos inmunes; la determinación de estos complejos inmunes por IFD puede ayudar a conformar el diagnóstico y la clasificación etiológica de VL. La inmunofluorescencia debe realizarse, siempre que sea posible, debido a la naturaleza inmunológica de la fisiopatología de la VL. Para la tinción con H&E, una lesión que ha estado presente por sólo 18 a 48 horas es ideal, ya que los complejos inmunes se pueden ver en las primeras etapas de la formación de la lesión y pueden desaparecer a las 48 horas, después de la aparición.
En cuanto al tratamiento, no se cuenta con suficiente evidencia científica médica que garantice algún esquema de tratamiento específico; no obstante, propuestas terapéuticas y la búsqueda del efecto inmunomodulador son fundamentales en el tratamiento, que debe iniciar con terapia de inducción de la remisión y seguir con mantenimiento de la remisión.7
El uso de metilpredniosola en combinación con ciclofosfamida es el tratamiento por excelencia. Se aplica en bolos mensuales por 3 a 6 meses hasta inactivar la enfermedad. Para casos graves y agudos, se opta por el uso de inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis hasta obtener inmunosupresión eficiente. Se han obtenido buenos resultados con metotrexato y la azatioprina en la etapa de mantenimiento y con menos efectos adversos que con ciclofosfamida. El micofenolato también se ha utilizado, pero su eficacia como inductor y, especialmente como terapia de mantenimiento, ha resultado inferior a los anteriores. Se ha observado muy buena respuesta con el uso de anticuerpos monoclonales como rituximab en tratamiento inductor y de mantenimiento para las vasculitis de vasos pequeños.8,9
Para nuestro caso de vasculitis leucocitoclástica sin afectación sistémica, pero con afectación cutánea grave con extensas áreas de necrosis, se recomienda la administración de corticosteroides sistémicos vía oral o intravenosa durante cuatro a seis semanas, con un esquema de reducción progresiva de la dosis.2,8,9 Sin embargo, por la sospecha de LES no se descarta que éste haya favorecido la presencia de vasculitis leucocitoclástica, ya que entre el 8 y 10% de los pacientes con diagnóstico de LES es frecuente la afección de vasculitis cutánea.10
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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