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aHospital de Especialidades de Puebla, IMSS, Puebla; bSanofi Genzyme México.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: ara_bb3@hotmail.com
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2019 Jul;1:43-49.
Recibido: 04 de abril, 2019
Aceptado: 04 de julio, 2019
Publicado: 05 de julio, 2019
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Introducción. La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno por depósito lisosomal que genera disfunción multiorgánica progresiva, pobre calidad de vida y muerte prematura. Los hallazgos oftalmológicos de la EF son frecuentes y están ampliamente descritos en la literatura. Nosotros describimos los hallazgos oftalmológicos de una familia diagnosticada con EF en el Hospital de Especialidades de Puebla y establecemos la relación con otros hallazgos fenotípicos. Presentación de los casos. Llevamos a cabo evaluaciones nefrológica, cardiológica, audiológica, neurológica y oftalmológica de los pacientes. Se confirmó EF mediante secuenciación del gen GLA. La evaluación oftalmológica se centró en lo descrito en la literatura; buscamos determinar si existían otros elementos patológicos atribuibles a la enfermedad. Todos los pacientes presentaban la mutación c.260delA (P.Glu87Glyfs*34). El principal hallazgo oftalmológico fue córnea verticillata (observado en el 100% de las mujeres). Otros hallazgos fueron: ojo seco, cambios arteriovenosos en la vasculatura de la retina, ametropías, alteraciones en la visión cromática, alteraciones en anexos, párpados y conjuntiva. Conclusiones. La mayoría de los pacientes mostró cambios oftalmológicos compatibles con lo descrito en la literatura. Un dato relevante fue la alta incidencia de hallazgos en mujeres, en quienes no se esperaría tanta afección por su condición heterocigota. Se debe considerar el potencial de los hallazgos oftalmológicos como marcadores de progresión de la enfermedad, y de respuesta a terapia, considerando la naturaleza no invasiva de la evaluación oftalmológica.
Introduction. Fabry disease (FD) is a lysosomal storage disorder associated with multiple organ dysfunction which eventually leads to high morbidity and premature mortality. Ophthalmologic findings in FD are very common and have been described extensively. We describe the ophthalmologic findings of a family diagnosed with FD at Hospital de Especialidades de Puebla and establish their relationship with other phenotypic findings. Cases Presentation. A renal, cardiac, audiological, neurological, and ophthalmologic evaluation was carried out. The disease was confirmed by GLA gene sequencing. The ophthalmologic assessment was focused on the changes described in the literature, as well as the search for other anomalies possibly related to the disease. All the patients had the c.260delA (P.Glu87Glyfs*34) mutation in the GLA gene. The main ophthalmologic finding in our patients was cornea verticillata (in 100% of the female patients). Other ophthalmologic manifestations were dry eye, retinal vessel tortuosity, ametropia, chromatic vision disorders, ocular annexes, eyelids, and conjuntiva disorders. Conclusions. Most of the assessed patients showed ophthalmologic changes, consistent with the results described in the literature. A remarkable finding in the sample was the high incidence of changes in women, in whom one would not expect the disease to be as severe because they are heterozygous. Ophthalmologic abnormalities in FD require deeper evaluation to establish their possible use as markers of disease progression and/or enzyme replacement therapy initiation due to the benefit of the non-invasive nature of ophthalmologic evaluations.
La enfermedad de Fabry-Anderson (OMIM 301500) (EF) es un trastorno por depósitos lisosomales, causado por la deficiencia o disminución de la enzima ⍺-galactosidasa A (α-Gal A), lo cual provoca acumulación de globotriaosilceramida (GL-3) y otros glucoesfingolípidos asociados en diversos tejidos.1 Tiene un componente hereditario ligado al cromosoma X, por lo que se presenta en forma hemicigota en varones y heterocigota en mujeres. En varones, se presenta desde temprana edad y genera deterioro orgánico progresivo que se asocia con una pobre calidad de vida y habitualmente deriva en daño catastrófico renal, cardiovascular, cerebrovascular y/o muerte alrededor de los 50 años. Al ser heterocigotas, las mujeres históricamente eran consideradas portadoras asintomáticas; actualmente se sabe que pueden cursar con fenotipos que oscilan desde clínica mínima/nula hasta cuadros casi tan severos como los de un varón.2,3 A la fecha existe controversia respecto a este fenómeno porque se considera que la inactivación aleatoria del cromosoma X (lyonización) es el posible responsable de la variabilidad de manifestaciones en las mujeres; si bien se piensa que puede haber otros posibles mecanismos involucrados.4
La EF es una enfermedad panétnica; la incidencia es difícil de calcular debido a su sintomatología y progresión variable. La literatura internacional reporta incidencias que oscilan entre 40,000 y hasta 117,000 casos en la población general1,5; sin embargo, estudios recientes de tamizajes en poblaciones consideradas de alto riesgo y en recién nacidos han refutado esta noción. Laney y cols., en una revisión sistemática de la literatura, refieren incidencias tan altas como 1:1,250, documentadas en tamizajes neonatales, si bien se sabe que ciertas mutaciones pueden dar lugar a formas tardías de la enfermedad.6
El cuadro clínico de la EF es altamente variable de individuo a individuo, incluso en una misma familia. Las manifestaciones son inespecíficas y no existe un hallazgo patognomónico, lo cual retrasa el diagnóstico y propicia el establecimiento de diagnósticos erróneos.7 Las manifestaciones inician habitualmente en la infancia e incluyen dolor neuropático en la porción distal de las extremidades (acroparestesias), intolerancia al calor y al frío, hipohidrosis/anhidrosis, dolor abdominal postprandial, diarrea y vómitos intermitentes, angioqueratomas (comúnmente en la ingle, zona del traje de baño y área periumbilical), además de fatiga fácil. Al progresar la enfermedad, se pueden presentar trastornos psiquiátricos, hipoacusia y manifestaciones de daño progresivo en órganos blanco, como corazón (arritmias, trastornos valvulares, hipertrofia ventricular y disfunción diastólica), riñón (proteinuria y deterioro en la función renal) y sistema nervioso. En la edad adulta, el daño deriva en disfunción catastrófica renal, cardíaca y/o cerebrovascular y muerte prematura; la principal causa de muerte del paciente con EF es la cardiovascular.6,8
Frecuentemente, la EF presenta manifestaciones oftalmológicas que han sido ampliamente descritas en la literatura. Si bien es cierto que por lo general no son en las que el médico pone más atención al evaluar al paciente, su importancia radica en que son una oportunidad, tanto para el diagnóstico temprano, como para la referencia adecuada que derive en un tratamiento oportuno.9 Los hallazgos oftalmológicos reportados en la literatura son: córnea verticillata, cataratas subcapsulares, cambios en la vasculatura arteriovenosa en retina y en párpados, isquemia del nervio óptico y trastornos en la secreción lagrimal, entre otros.
El conocimiento de la EF ha aumentado considerablemente desde su primera descripción en 1898, por Johannes Fabry y William Anderson en Alemania y Gran Bretaña respectivamente.10,11 Actualmente se sabe que la EF pertenece al grupo de las enfermedades por depósito lisosomal, un grupo de ±50 patologías de origen genético, producto de mutaciones en los genes que codifican enzimas lisosomales. La EF se debe a mutaciones en el gen GLA, localizado en el cromosoma X (región Xq22.1), responsable de la generación de la enzima alfa-galactosidasa A (α-gal A). Esta enzima cataboliza la globotriaosilceramida (GL-3), un esfingolípido componente de las membranas plasmáticas de diversos grupos celulares. Al faltar la enzima o funcionar inadecuadamente, la GL-3 y otros lípidos asociados empiezan a acumularse en los lisosomas y generan disfunción progresiva de las células y los tejidos mediante diversos mecanismos fisiopatogénicos.5
La característica oftalmológica más prevalente y distintiva en la EF es la córnea verticillata, una queratopatía asintomática con forma de espiral (de donde viene su nombre), bilateral, causada por el depósito de GL-3 en la córnea, mediante vasos del limbo esclerocorneal al nivel de la membrana basal epitelial y subepitelial. Se visualiza como inclusiones u opacidades radiadas desde un vórtice. Se caracteriza por su color marrón, pero puede abarcar una gama de colores de blanquecino a dorado. El estroma corneal y el endotelio no resultan afectados. Generalmente se encuentra en la mitad inferior de la córnea. Está presente en prácticamente todos los varones y alrededor del 70% de las mujeres afectadas, lo cual la hace útil para la detección de pacientes heterocigotas.12
Los depósitos de GL-3 también pueden ocurrir en el cristalino y ocasionar cataratas. De forma clásica aparecen como cataratas fuera de eje o como opacidades subcapsulares dendríticas, a lo largo de las líneas de sutura del lente posterior. Las cataratas de “hélice” son rayos/aspas orientados radialmente, ya sea en la región ecuatorial o dentro del espacio subcapsular. Las opacidades no son fáciles de detectar mediante observación directa con lámpara de hendidura, sino que se ven mejor cuando se usa retroiluminación. A nivel de conjuntivas y retina, el depósito de GL-3 ocasiona tortuosidades vasculares por disrupción de la arquitectura de los vasos. También causan telangiectasias, que son áreas focales de adelgazamiento vascular causadas por la pérdida del tono simpático. Por la misma patología, tanto la atenuación como la disfunción de los vasos sanguíneos pueden causar insuficiencia vascular e isquemia en los tejidos del nervio óptico y en la vasculatura cerebral, lo que causa afectaciones visuales, además de defectos del campo visual. El depósito de GL-3 en los ganglios autonómicos y en la glándula lagrimal puede causar síndrome de ojo seco, por disminución de la función lagrimal, con la consecuente sequedad de la superficie ocular.12,13 Clínicamente, el paciente refiere ojo seco, visión borrosa, dificultad para ver en la obscuridad y halos alrededor de la luz, entre otros síntomas.14
El presente reporte de casos explora los hallazgos oftalmológicos de una familia con EF, diagnosticada y estudiada en nuestro hospital. A partir de un caso índice de EF diagnosticado en el Hospital de Especialidades de Puebla, IMSS, se realizó un árbol genealógico a una familia mexicana: se documentó y evaluó a 30 individuos totales de la misma. De ellos, se realizó análisis molecular para descartar EF a los miembros con riesgo genético, y se confirmó la enfermedad en seis individuos. La muestra consistió en cinco mujeres y un hombre, integrantes de la misma familia, que acudieron a valoración multidisciplinaria en el hospital. La primera paciente fue diagnosticada en 2007; entre 2012 y 2015 se evaluó a la mayoría de los miembros subsecuentes (en el caso de los pacientes pediátricos). La evaluación final de los miembros que resultaron positivos fue llevada a cabo en julio de 2017.
Nuestros objetivos fueron:
- Describir las particularidades de un grupo de pacientes diagnosticados con EF en el Hospital de Especialidades de Puebla.
- Comparar nuestros hallazgos con los reportados en la literatura internacional.
- Establecer si existe relación entre los hallazgos oftalmológicos de los pacientes y el nivel de severidad de la enfermedad a nivel sistémico.
- Resaltar la importancia de la evaluación oftalmológica como posible herramienta para diagnóstico oportuno de la EF, así como potencial elemento para evaluar evolución de la enfermedad y respuesta a la terapia de reemplazo enzimático.
Los pacientes positivos fueron evaluados por las especialidades de cardiología, neurología, nefrología y audiología como parte de una evaluación multidisciplinaria, de acuerdo con las guías nacionales de EF.15
A todos los pacientes se les realizó un examen oftalmológico minucioso, que consistió en una evaluación clínica detallada de agudeza visual, screening con láminas pseudoisocromáticas, anexos (cejas, párpados y pestañas), tonometría por Goldman, refracción, queratometría, tiempo de ruptura lagrimal, paquimetría, ultrasonido por contacto (medición de cámara anterior, cristalino, longitud tangencial), movimientos oculares, reflejos pupilares, valoración de segmento anterior por lámpara de hendidura, fondo de ojo y fluorangiografía. Se contó con el consentimiento escrito de los pacientes para el uso de sus expedientes, con el objetivo de publicar los datos.
La edad de diagnóstico osciló entre los 2 y los 24 años. El diagnóstico de EF se confirmó mediante secuenciación del gen GLA; se documentó una mutación c.260delA (P.Glu87Glyfs*34) en el exón 2, en forma heterocigota en las cinco mujeres y en forma hemicigota en el varón. A la última revisión, la edad de los pacientes osciló entre los 4 y los 33 años. Todos los pacientes se encontraban en tratamiento con terapia de reemplazo enzimático.
A nivel oftalmológico, el hallazgo más frecuente fue córnea verticillata, presente en el 100% de nuestra muestra (Figura 1). Otro hallazgo fue la vasculopatía retiniana en cuatro de los seis pacientes. Además, hubo cambios notables en todos los pacientes entre la primera y la última valoración; los más relevantes fueron: coloración y marcación en la córnea, severidad del ojo seco, cambios vasculares en párpados, conjuntiva y retina (Figura 2). En todos los pacientes aumentaron los síntomas de ojo seco, los depósitos blanco grisáceo en córnea se tornaron de coloración ocre y en el paciente de mayor edad se apreció cambio en la coloración del nervio óptico a un amarillo tenue. Las características específicas por paciente se describen en las tablas 1 y 2.
| Tabla 1. Hallazgos oftalmológicos 1 | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Edad | Género | Agudeza visual Snellen y HOTV en decimales | Con estenopeico | Test Ishihara | Titmus-Wirt | Queratometrías micras | Refracción | |||||
| OD | OI | OD | OI | Segundos de arco | Ojo derecho | Ojo izquierdo | Ojo derecho | Ojo izquierdo | ||||
| 1 | 33 | F | 1 | 1.25 | Normal | 40 | 44.50/46.00×180° | 44.50/46.00×180° | ||||
| 2 | 29 | F | 1.33 | 2 | Normal | 40 | 43.75/44.75×180° | 44.00/44.75×170° | ||||
| 3 | 29 | F | 1.33 | 2 | Normal | 50 | 43.00/44.50×175° | 43.25/45.00×180° | −1.00=−0.50×180 | −1.00=−0.50×20 | ||
| 4 | 8 | F | 1 | 0.28 | Normal | 43.00/44.50×0° | 42.50/45.00×180° | +1.00 SPH | +4.00=−0.50×180 | |||
| 5 | 4 | F | 1 | 1 | Normal | 45.00/46.00×0° | 45.25/46.25×180° | |||||
| 6 | 17 | M | 2 | 2 | Normal | |||||||
| F: femenino; M: masculino | ||||||||||||
| Tabla 2. Hallazgos oftalmológicos 2 | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Edad | BUT segundos | TIO mmHg | Paquimetrías micras | Longitud axial mm | Párpados | Segmento anterior | Fondo de ojo y fluorangiografía | Otros | |||||
| OD | OI | OD | OI | OD | OI | OD | OI | CFDI | |||||
| 1 | 33 | 4 | 5 | 10 | 10 | 542 | 548 | 21.73 | 21.19 | Telangiectasias, Córnea verticillata | Nervio óptico amarillo, pérdida de la relación arteriovenosa, microhemorragias | ||
| 2 | 29 | 16 | 16 | 12 | 13 | 563 | 554 | 22.62 | 22.72 | Moderado | Telangiectasias, Córnea verticillata | Pérdida de la relación arteriovenosa | |
| 3 | 23 | 4 | 5 | 11 | 10 | 617 | 629 | 23.45 | 23.43 | Leve | Telangiectasias, Córnea verticillata | Pérdida de la relación arteriovenosa | |
| 4 | 8 | 5 | 5 | 16 | 16 | 570 | 571 | 22.50 | 21.57 | Córnea verticillata | Normal | Epicanto, triquiasis | |
| 5 | 4 | 5 | 5 | 546 | 552 | 21.20 | 21.10 | Córnea verticillata | Normal | Triquiasis, queratitis punctata superficial | |||
| 6 | 17 | Córnea verticillata | Pérdida de la relación arteriovenosa | ||||||||||
A nivel sistémico, los síntomas iniciales referidos con mayor frecuencia en la muestra estudiada fueron: intolerancia al frío, edema de miembros, acroparestesias, hipohidrosis, astenia, trastornos gastrointestinales, cefalea frontoparietotemporal bilateral e intolerancia al calor. Como datos adicionales no característicos en Fabry se reportaron crisis convulsivas, un caso de brote psicótico y lesiones vesiculares en falanges distales. Hay que recordar que la enfermedad se caracteriza por la deficiencia de la enzima ⍺-galactosidasa A (α-Gal A), lo cual provoca la acumulación de globotriaosilceramida (GL-3) y otros glucoesfingolípidos en tejidos, incluidos los vasos sanguíneos. Ello deriva en hipoxia y microaneurismas, lo que explica la convulsiones por el daño cerebro vasculary cambios de conducta según la severidad del mismo.
A excepción de los hallazgos oftalmológicos, la valoración multidisciplinaria encontró: insuficiencia triscuspídea, insuficiencia mitral, cortipatía bilateral, disautonomía, disestesias de las regiones plantares y neuralgia en el trayecto trigémino recurrente, lesiones glomerulares de tipo glomeruloesclerosis focal y segmentaria en las biopsias renales de los pacientes que fueron sometidos a este procedimiento, así como angiofibromas. Los hallazgos no oftalmológicos están referidos en la tabla 3.
| Tabla 3. Manifestaciones clínicas sistémicas | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Paciente (edad) | Psiquiatría | Nefrología | Cardiología | Otorrinolaringología | Neurología | Hematología | Dermatología |
| Paciente 1 (33 años) | Brotes psicóticos Ataques de ansiedad | Enfermedad renal crónica Etapa 1 | Insuficiencia tricuspídea leve funcional | Corticopatía bilateral | Hipohidrosis Disestesias en ambas regiones plantares Cefalea Disautonomía | ||
| Paciente 2 (29 años) | Insuficiencia renal crónica Etapa 1 | Insuficiencia mitral y tricuspídea leve | Hipoacusia leve y progresiva | Crisis epilépticas de tipo parcial simple y tonicoclónicas generalizadas | Xerosis Angiofibromas | ||
| Paciente 3 (23 años) | Insuficiencia renal crónica Etapa 1 | Lipotimias Bradicardia sinusal Insuficiencia tricuspídea leve funcional | Ototubaritis bilateral Rinitis crónica | Paresia del XII par craneal izquierdo c/ extrusión de la lengua. Hemiparesia izquierda c/ hiperreflexia generalizada | Trombocitopenia (hemorrágica esencial) | Dermatofibroma Petequias generalizadas | |
| Paciente 4 (8 años) | TDAH | Acroparestesias | Verrugas vulgares | ||||
| Paciente 5 (4 años) | |||||||
| Paciente 6 (17 años) | |||||||
| TDAH: trastorno por déficit de atención e hiperactividad | |||||||
Como se mencionó anteriormente, las manifestaciones clínicas habitualmente inician en la niñez, las más comunes y que tienden a presentarse a más temprana edad son: acroparestesias, hipohidrosis/anhidrosis, trastornos gastrointestinales e intolerancia al frío/calor. Con el transcurso del tiempo se agregan deterioro en la función cardíaca (manifestado por trastornos del ritmo, trastornos valvulares, isquémicos, y/o de la función diastólica del ventrículo izquierdo), renal (manifestado inicialmente por microalbuminuria que progresa a insuficiencia renal crónica) y riesgo de eventos cerebrovasculares.1,6,16,17
En nuestros pacientes hubo una amplia gama de manifestaciones a diversos niveles, las más prominentes fueron las neurológicas, tanto periféricas (acroparestesias) como centrales (cefalea, neuralgia, eventos isquémicos). Se evidenció daño renal en el 66% de la muestra. Interesantemente, la proteinuria en el paciente de 8 años indica una forma temprana y agresiva de la enfermedad, que habitualmente tiende a manifestarse a una edad mayor. La biopsia renal en el paciente que fue sometido a este proceso confirmó los depósitos de lípidos clásicamente descritos en la literatura, así como datos de daño avanzado (esclerosis). A nivel cardíaco hubo manifestaciones tanto del ritmo, como valvulares. Como era esperable, los hallazgos de enfermedad más severa a nivel sistémico se presentaron en los pacientes de mayor edad. También fue de gran interés descubrir que hubo algunos hallazgos adicionales (brotes psicóticos, crisis convulsivas y trastornos hematológicos) no descritos tradicionalmente en la EF y que muy posiblemente pudieran ser independientes de la enfermedad.
A nivel oftalmológico también es frecuente la variabilidad fenotípica entre pacientes: alteraciones vasculares, edema periorbitario, córnea verticillata, cataratas, pigmentación retiniana periférica, papiledema, oclusión de la arteria central de la retina, atrofia óptica, discromatopsia, nistagmus y oftalmoplejía internuclear. Pueden manifestarse en forma diferencial; también puede haber pacientes sin enfermedad ocular y pacientes sanos portadores de EF con manifestaciones oftalmológicas características.9,14 Debe enfatizarse que en nuestra muestra, la evaluación multidisciplinaria mostró que los pacientes más afectados a nivel sistémico presentaron también mayor afectación vascular a nivel oftalmológico, así como cambios vasculares en conjuntiva como microaneurismas y microhemorragias retinianas. Cabe mencionar que nuestra muestra se refiere a casos nuevos.
Pese a que México adolece de reportes epidemiológicos sobre la EF, uno de los pocos grupos mexicanos en publicar su casuística reporta como hallazgo oftalmológico más frecuente la córnea verticillata en ambos sexos (57% en varones y 33% en mujeres).18 La incidencia de nuestra población de mujeres mostró afección oftalmológica en el 100% de los casos, cuando generalmente se espera que el curso de la enfermedad en mujeres sea menos agresivo.19 Además, la detección de este hallazgo a los tres años de edad, en una de nuestras pacientes, evidencia lo temprano que aparece este dato patológico en la EF y reafirma la importancia de no considerar esta enfermedad como “más leve” en mujeres, lo cual confirma lo reportado previamente en la literatura.20
La relevancia de la revisión oftalmológica en esta patología se traduce en un beneficio objetivo a través de una examinación clínica sencilla, de bajo costo, rápida e indolora. Esto permite un diagnóstico expedito y certero que facilitará el establecimiento de un tratamiento oportuno. En la actualidad, se cuenta con terapia de reemplazo enzimático (TRE), la cual, en estudios clínicos, ha mostrado reducir la sintomatología, además de tener el potencial de retrasar la progresión del daño en órganos blanco y disminuir el riesgo de eventos catastróficos y muerte si se inicia en una etapa temprana de la enfermedad.21 Aún debe determinarse si la evaluación oftalmológica tiene un lugar dentro del análisis de la respuesta a la TRE, lo cual haría de esta evaluación un elemento esencial, dado su bajo nivel de invasividad.
En conclusión, nuestra revisión demuestra que los hallazgos oftalmológicos de la EF son frecuentes y se presentan desde edades tempranas, por lo que es esencial llevar a cabo esta evaluación para efectos tanto del diagnóstico inicial como del seguimiento de los pacientes. Desde luego, queda por establecer su potencial utilidad en el seguimiento del paciente con TRE.
Los autores deseamos agradecer a los pacientes por habernos dado su autorización para la divulgación científica de esta información.
El Dr. Radillo trabaja para el laboratorio Sanofi Genzyme; sin embargo, su apoyo consistió en la recolección de la evidencia bibliográfica; y en ningún punto del artículo se tocan temas referentes a la terapia de reemplazo enzimático. Los demás autores declaran no tener conflicto de intereses. La presente investigación no ha recibido ayuda específica proveniente de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
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All Rights Reserved® 2019
Latin American Journal of Clinical Sciences and Medical Technology,Publicación contínua • Editor responsable: Gilberto Castañeda Hernández. • Reserva de Derechos al Uso Exclusivo: 04-2019-062013242000-203; ISSN: 2683-2291; ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. • Responsable de la última actualización de este número, Web Master Hunahpú Velázquez Martínez,
Calle Profesor Miguel Serrano #8, Col. Del Valle, Alcaldía Benito Juárez, CP 03100, Ciudad de México, México. Número telefónico: 55 5405 1396 • Fecha de última modificación, 28 de agosto de 2024.
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