La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante, crónica e inflamatoria de origen autoinmune, con manifestaciones neurológicas que reflejan el daño al sistema nervioso central. Los síntomas son muy variados y pueden incluir neuritis óptica, diplopía, paresia, dismetría, entre otros; pero tienen la peculiaridad de aparecer, incrementar hasta llegar a un punto máximo y después disminuir hasta desaparecer o dejar secuelas. A este fenómeno se le conoce como brote o recaída.¹

Al grupo de medicamentos encargados de evitar la aparición de manifestaciones neurológicas agudas, recaídas o brotes se le denomina tratamiento modificador de la enfermedad (TME). Los TME evitan la actividad y progresión de la enfermedad y, con ello, la discapacidad que mengua la calidad de vida.² En la última década ha incrementado significativamente el número de TME. Se destacan cada uno de ellos por su indicación de acuerdo con su eficacia y perfil de seguridad. En consecuencia, es trascendente identificar el grado de actividad de la enfermedad, así como el riesgo de efectos adversos de cada medicamento para tomar una decisión que finalmente favorezca al paciente.

Recientemente, cladribina ha recibido aprobación porque cuenta con cualidades novedosas —en cuanto al mecanismo de acción y aplicación en períodos cortos—, y eficacia elevada para evitar brotes a largo plazo. Sus características la posicionan como una opción terapéutica en EM remitente-recurrente (EMRR) de moderada a gran actividad.^3,4 Es hasta el momento la primera terapia oral pulsada para EMRR.

Así, ante la presencia de crecientes opciones de TME, nuestro objetivo en esta revisión es describir y analizar las características de cladribina, para la toma decisiones terapéuticas basadas en hechos científicos y en la mejor evidencia clínica disponible.³ De esta forma, este documento presenta información esencial para la práctica clínica en Latinoamérica, respecto a la eficacia, seguridad, indicaciones y recomendaciones sobre la vigilancia de potenciales eventos adversos.

Cladribina y su indicación en EMRR

La molécula 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA), o mejor conocida como cladribina, es una desoxiadenosina modificada por la adición de un átomo de cloro en la posición 2 del anillo de purina y por la transferencia de un grupo desoxirribosilo. Estos cambios la vuelven resistente a la acción de la enzima intracelular desaminasa de adenosina (adenosine desaminase, ADA), lo que resulta en una linfopenia selectiva que afecta a los linfocitos B y T (Figura 1).^5,6

Por sus efectos inmunosupresores selectivos, cladribina está indicada para el tratamiento de EMRR de actividad moderada a grave, ya sea en tratamiento de escalada (después del uso de otras TME) o de inducción (como medicamento de primera opción). En cualquiera de las dos opciones, el uso de cladribina representa una estrategia agresiva contra la EMRR, cuya finalidad es ocasionar una repoblación de linfocitos y prevenir un daño estructural temprano.^7,8

EMRR agresiva o altamente activa

Se diagnostica EMRR grave, agresiva o de gran actividad cuando tiene uno o más de los siguientes criterios^8,9:

• EDSS de 4 puntos en los primeros 5 años del inicio de la enfermedad.
• Dos o más ataques clínicos con resolución incompleta dentro de un año.
• Dos o más estudios de imagen por resonancia magnética (IRM) con nuevas lesiones activas (captantes del medio de contraste gadolinio) o incremento en el tamaño de las lesiones en T2, a pesar de tratamiento.
• Sin respuesta terapéutica con el uso de uno o más TME durante más de un año.

Un poco de historia científica

El desarrollo de cladribina surgió a partir de las observaciones hechas de la enfermedad llamada deficiencia hereditaria de ADA, cuya consecuencia es la linfopenia y, por ende, una inmunodeficiencia celular congénita. Gracias a la identificación de este defecto genético, inició el diseño farmacológico de una molécula para evitar la ADA, y provocar linfopenia selectiva y controlada que atacaría enfermedades autoinmunes o leucemias. Sabiendo el potencial que tenía cladribina, el doctor Dennis Carson y su equipo hicieron experimentos in vivo en modelos celulares y en humanos para demostrar el efecto linfotóxico de los inhibidores de ADA.^10-12 Con los hallazgos de sus investigaciones predijeron y aplicaron el efecto linfopénico para el tratamiento de la leucemia de células peludas, lo que forma parte de las guías actuales de tratamiento a nivel mundial.¹³

En 1990, Sipe y colaboradores fueron los primeros en usar cladribina para tratar EM progresiva (EMP) y obtener buenos resultados después de su aplicación endovenosa en cuatro pacientes.^5,14 Pero fue hasta 1994 cuando se publicó un estudio doble ciego aleatorizado respecto al uso de cladribina en EMP.¹⁵

Aunque cladribina fue aprobada para el tratamiento de EMRR en 2010, gracias a los resultados del estudio crucial CLARITY, en 2011 fue retirada del mercado por datos que en aquel tiempo eran considerados insuficientes respecto al balance de riesgo y beneficio, específicamente respecto al posible desarrollo de neoplasias, infecciones o linfopenia. Sin embargo, debido a las evidencias de su alta eficacia, los estudios clínicos continuaron hasta encontrar un marco de seguridad más amplio y confiable, por lo que en 2014 cladribina fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA). Por su parte la Food and Drug Administration (FDA) la aprobó en mayo de 2019 para EMRR sin respuesta a tratamiento, con efectos adversos, con contraindicaciones para el uso de otros TME y también fue aprobada para EM secundariamente progresiva activa. Países latinoamericanos como Argentina, Chile y recientemente México ya cuentan con la aprobación para uso de cladribina para EMRR.

La experiencia en el uso de cladribina es muy extensa, ya que Alemania y Canadá fueron los primeros países en aplicarlo, aunque Inglaterra y Australia tienen la mayor cantidad de pacientes registrados hasta la fecha. Desde que fue descrito su uso para EM por Sipe y colaboradores hasta la fecha, se han cumplido 15 años de experiencia, y en la actualidad aproximadamente 10,000 pacientes a nivel mundial se encuentran bajo este tratamiento, razón por la cual, en agosto de 2017 se han sumado Rusia, Israel, Emiratos Árabes Unidos y el Líbano a la prescripción aprobada de este medicamento modificador de la enfermedad, lo que contabiliza un total de 45 países a la fecha.⁸

Mecanismo de acción de cladribina

La linfotoxicidad producida por cladribina se debe a una disfunción en el mecanismo de reparación del ADN, pero también a una interferencia con el metabolismo celular, secundario a la resistencia de ADA, que promueve la desaminación irreversible de la adenosina en el reciclaje y metabolismo de las purinas. Esta desaminación llevada a cabo por la ADA es fundamental en el proceso metabólico de reparación genética de los linfocitos. De no realizarse, el ADN no puede ser reparado y el linfocito muere. Por lo tanto, al desactivar o evitar la acción de la ADA, como lo hace cladribina, se produce linfopenia.^11,16,17

A continuación detallaremos los pasos por los cuales cladribina lleva a cabo su efecto linfotóxico. Los linfocitos permiten el acceso de cladribina por medio de transportadores de nucleósidos. Una vez dentro del linfocito, un grupo enzimático (dCK: desoxicitidina cinasa, AMK: monofosfato de adenosina cinasa y NDK: nucleósido difosfato cinasa) generan fosforilación para producir 2-clorodesoxiadenosina-5´-trifosfato (2-CdATP), el componente activo derivado de cladribina.¹⁶ Este proceso es posible en linfocitos CD4+/CD8+, linfocitos B y células dendríticas porque tienen altos niveles de dCK intracelular.¹⁶

Cladribina o 2-CdATP se acumula a nivel intracelular, debido a que la ADA no puede inactivarla por sus modificaciones estructurales (el átomo de cloro y el grupo desoxirribosilo), lo que desencadena una serie de procesos que dañan el material genético y producen muerte celular (Figura 2).^16,18 Así, cladribina tiene doble mecanismo de acción, es decir, daña el ADN de los linfocitos autorreactivos y evita con ello su reparación, lo que deriva en el descenso de la cuenta linfocitaria y el ulterior proceso de reconstitución linfocitaria que cuenta ahora con una población celular no autorreactiva.

En las células B, cladribina ofrece citotoxicidad selectiva, ya que disminuye principalmente los niveles de los linfocitos B de memoria, debido a que estos últimos contienen una gran cantidad de la enzima desoxicitidina cinasa.⁶

Inmunoreconstitución sin síndrome de reconstitución inmune inflamatoria

El concepto de terapia de inmunoreconstitución es utilizado recientemente para nombrar algunos tipos de TME para EM porque producen una inmunosupresión en corto tiempo con la finalidad de que el sistema inmune se recupere por sí mismo y se produzca una renovación celular con mayor capacidad de enfrentarse a los retos inmunológicos. Algunos autores han agregado que la aplicación del medicamento debe llevarse a cabo en períodos cortos de tiempo, como sucede con alemtuzumab y cladribina. Este tipo de modalidad terapéutica tiene la ventaja de producir remisión de la EMRR a largo plazo, además de asegurar el apego del medicamento.¹⁹ Así, la inmunoreconstitución se refiere a la rápida normalización de los componentes de la respuesta humoral y celular después de la inmunosupresión ocasionada por un medicamento, por lo que es indispensable diferenciarlo del «síndrome de reconstitución inmune inflamatoria» que es una respuesta exagerada de parte de las células en enfermedades oportunistas, lo que ocasiona sintomatología sistémica grave en el paciente, el cual no es producido por cladribina.⁷

Eficacia

Respuesta clínica

Aunque existen varios parámetros para determinar la eficacia de un TME, los que tienen mayor peso son: la tasa anual de recaídas (TAR) y la progresión de la enfermedad (EDSS/período de tiempo, cuyo rango aceptable es 0.4 a 0.6). La eficacia de cladribina ha sido demostrada en los estudios CLARITY, CLARITY-Extension y ORACLE MS. En el estudio CLARITY, realizado en 2010, se identificó que cladribina a una dosis de 3.5 mg acumulados a dos años disminuyó la TAR 57.6%.²⁰ En el estudio de extensión de cladribina (CLARITY-Extension), un grupo continuó con cladribina por 4 años (7 mg/kg acumulados), y la TAR disminuyó en 60.7% (p<0.0001).^4,21 La progresión de la discapacidad confirmada disminuyó 33% a 3 meses y 47% a 6 meses.^4,22 Además, los resultados concordaron con otros estudios como ONWARD.²³

Medidos como variables secundarias, pero también trascendentes para la toma de decisiones clínicas, el porcentaje de pacientes libres de recaídas en el estudio CLARITY fue de 79.7% (p<0.001), de los cuales el 46.8% cumplió con los criterios de no evidencia de actividad de la enfermedad (no evidence of disease activity 3, NEDA-3). El análisis post hoc del estudio CLARITY, confirmó que cladribina fue superior a placebo en todas las variables de desenlace primarias y secundarias en pacientes con alta actividad de la enfermedad e incluso el efecto permaneció a largo plazo (p<0.0001) a las 24, 48 y 96 semanas. Algunos aspectos de la calidad de vida (basado en el HR-QOL) mejoraron a las 96 semanas en el estudio CLARITY.²⁰

Efecto en lesiones de IRM

Cladribina en una dosis de 3.5 mg/kg redujo significativamente la actividad de la enfermedad medida en la IRM. El estudio CLARITY demostró reducción del 86% de la aparición de las lesiones que realzan con gadolinio, disminución del 73% de lesiones en T2, 74% de reducución de lesiones únicas y 3% de lesiones hipointensas después de 96 semanas de seguimiento (p=0.001). El volumen de las lesiones en T2 también bajó significativamente a 2.2 mL (p<0.001) a las 96 semanas de tratamiento.^4,22,24 No existió diferencia significativa en la pérdida de volumen cerebral a los dos años de seguimiento (placebo: -1.15%, cladribina 3.5 mg/kg: -1.2%).²⁵

Evidencia en síndrome clínico aislado

Sólo tomando en cuenta los criterios para el diagnóstico de síndrome clínico aislado (clinically isolated syndrome, CIS) y EMRR de 2017, los estudios identificaron que el riesgo de conversión a EMRR y la probabilidad de aparición de una nueva recaída se redujeron a 63% bajo el efecto de una dosis acumulada de cladribina de 3.5 g/kg. El riesgo de progresión de la discapacidad confirmada por EDSS también bajó drásticamente a 74%.^26,27 No se identificó actividad de la enfermedad después de 96 semanas en los pacientes con CIS que recibieron cladribina.

Tolerabilidad y seguridad de cladribina

Tolerabilidad

Cladribina, en su dosis acumulativa de 3.5 mg/kg, tiene un perfil de tolerabilidad aceptable.^4,22 No obstante, se requiere monitorización estrecha en los pacientes mayores de 60 años, debido a una mayor probabilidad de daño renal o hepático, comorbilidades y polifarmacia. El metabolismo hepático de cladribina es mínimo, menor al 10%, pero no está recomendado en pacientes con daño hepático grave o moderado (puntaje de Child-Pugh >6). En cuando a la función renal, una depuración de creatinina del 60-89 mL/ min puede incrementar la exposición de cladribina; sin embargo, el ajuste de dosis no es necesario. Aun así, cladribina esta contraindicada en pacientes con daño renal moderado o grave.^20,23,24

Seguridad

Los efectos adversos (EA) ocurrieron en 80.7% de los pacientes en el estudio CLARITY, de los cuales la mayoría fue de intensidad leve a moderada (Tabla 1).²² Uno de los EA graves fue la linfopenia en 0.7%, además de haber sido la causa más frecuente de discontinuación del medicamento en 0.5%. En total se reportó 0.5% de fallecimientos, ninguno de ellos atribuido de forma directa al uso de cladribina.²⁴

En un estudio reciente que tuvo como objetivo identificar los EA graves durante un seguimiento a largo plazo, que incluyó las poblaciones de los estudios CLARITY, CLARITY-Extension, ORACLE-MS y el registro PREMIER, se identificó la presencia de al menos un EA en 130 pacientes frente a 61 en el grupo placebo (3.24 vs. 3.88 pacientes-año para 2017). El seguimiento clínico en este estudio se prolongó desde 2009 y un año de vida real después de que el tratamiento fue autorizado por la EMA, lo que acumuló datos de 923 pacientes que recibieron cladribina contra 642 pacientes con placebo. Los EA graves más frecuentes fueron neoplasias benignas, malignas y no especificadas²⁴, infecciones e infestaciones²³, lesiones, intoxicación o alteraciones durante la aplicación¹¹, alteraciones gastrointestinales¹¹ y del sistema nervioso.¹¹ La seguridad fue consistente con los estudios previos.

La incidencia de infecciones a 96 semanas fue de 47.7%, de los cuales el 2.3% fue catalogado como grave y el resto de leve a moderado. En el estudio CLARITY se identificó una asociación inversa entre el desarrollo de infección y la linfopenia.²² La infección por herpes zóster se presentó en 1.9% de los pacientes con EA, lo que lo situó como el EA más relevante a los dos años de seguimiento. Otras infecciones que se presentaron fueron de la vía respiratoria superior (3.0 vs. 1.1% placebo) e infecciones vaginales (1.9 vs. 0.2%). Hasta el momento no hay reportes de casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociadas con el uso de cladribina en tabletas para pacientes con EM. Sin embargo, sí se ha reportado LMP con el uso de cladribina para otras enfermedades y en diferentes regímenes y formulaciones, como la intravenosa (IV)²⁸

Comportamiento en linfocitos con el uso de cladribina

De acuerdo con el estudio CLARITY, todos los pacientes presentaron reducción del conteo de linfocitos, tal como se esperaba de acuerdo con el mecanismo de acción de cladribina. El momento de mayor linfopenia se identificó en la semana nueve.²² Cladribina disminuye del 20-30% de linfocitos T CD8⁺, 40-45% en linfocitos T CD4⁺ y 80-85% en linfocitos B CD19⁺ al año de haberse administrado (Figura 3).^6,29,30 A los nueve meses del tratamiento, en la mayoría de los pacientes el conteo linfocitario era normal o tenía linfopenia grado 1. El 24.9% sufrió linfopenia sostenida grado 3 (grado 3 = ≤0.5 x10⁹/L) hasta la semana 96 con una dosis de cladribina de 3.5mg/kg y el 0.7% grado 4 (<0.2 x 109/L).²² Las células de la inmunidad innata, neutrófilos, hemoglobina, eritrocitos, plaquetas y hematocrito permanecieron dentro de los límites bajos de los rangos aceptables.²⁴

Aunque se considera que cladribina afecta principalmente a los linfocitos T, un estudio evidenció que también depleta células T de memoria y de linfocitos B CD19⁺ hasta un 80%³¹, mientras que otra investigación determinó que los niveles de linfocitos B de memoria también permanecen bajos por más de 12 meses después de la administración de cladribina.⁶

Recomendaciones en caso de linfopenia

Para reducir la probabilidad de linfopenia, se debe revisar el conteo linfocitario antes, durante y después de la aplicación a los 2 y 6 meses. Los criterios para iniciar o continuar la terapia son:

1. Cuenta normal de linfocitos antes de iniciar cladribina;
2. Cuenta ≥ 800 linfocitos/µL antes de la aplicación de cladribina del segundo año; y
3. Evitar la aplicación de cladribina el segundo año hasta por 6 meses en caso no haber recuperación de la cuenta linfocitaria y suspender el tratamiento si la recuperación toma más de 6 meses. Suspender la aplicación de tratamiento si la recuperación toma más de 6 meses.³²

Riesgo de cáncer

De acuerdo con el estudio CLARITY, la aparición global de neoplasias fue de 1.4%, la mitad de ellas fue maligna. Los tipos de neoplasias identificados fueron: un carcinoma de ovario, un melanoma y un cáncer pancreático, identificados entre los 12 y 17 meses después de la primera dosis. En un análisis post hoc se concluyó que el riesgo de malignidad en el grupo control no fue superior al de la población, basado en la tasa de incidencia estandarizada (0.99; IC del 95%: 0.25-2.70).

Por otro lado, en el estudio CLARITY-Extension no se encontró evidencia contundente de aumento en la aparición de neoplasias, tampoco hubo diferencias entre el estudio CLARITY y ONWARD. Sin embargo, en un análisis de ocho años de seguimiento, se reportó una incidencia de malignidad de 0.29 vs. 0.15 con placebo, sin obtener una diferencia estadísticamente significativa. En este análisis tampoco hubo incremento de riesgo respecto a la población general (cociente de incidencia estandarizada: 0.97; IC del 95%: 0.44-1.85). En un metanálisis realizado para identificar el riesgo de cáncer, no se encontró diferencia de riesgo entre cladribina y el resto de los medicamentos para EM.³³ Sin embargo, para asegurar el bienestar del paciente, el uso de cladribina está contraindicado en pacientes con neoplasias activas y requiere una evaluación del riesgo y beneficio para su aplicación.^33,34

Riesgo durante el embarazo

Estudios en ratones indicaron que el tratamiento con cladribina está asociado con riesgo de teratogenicidad en concentraciones mucho más altas de las que está expuesta una paciente con EMRR. Es por ello que cladribina está contraindicada en pacientes embarazadas. Además, en mujeres y hombres en edad reproductiva se debe iniciar un método anticonceptivo durante el tratamiento con cladribina por al menos seis meses después de la administración del medicamento. En mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales sistémicos se debe agregar un método de barrera durante el tratamiento con cladribina por al menos cuatro semanas después de la aplicación de cada dosis al año.

En un análisis reciente, que incluyó los estudios más importantes, ocurrieron 44 embarazos en 38 mujeres de 1,976 pacientes expuestos. El 41% de embarazos fueron nacidos vivos, 39% sufrió inducción de aborto y 20% fue aborto espontáneo. Al comparar las pacientes con aborto espontáneo con la tasa de aborto espontáneos de la población, no hubo diferencia. Tres de los abortos inducidos se llevaron a cabo por indicación médica debido a embarazo ectópico (los dos en la misma paciente) y uno por coriocarcinoma.³⁵

El período de riesgo potencial de teratogenicidad es desde la primera dosis hasta seis meses después. Un total de 16 embarazos ocurrió durante el período de riesgo, 3 fueron nacimientos vivos a término, 10 fueron suspensión de embarazo por decisión de los padres, 2 aborto espontáneo y uno por indicación médica por ser embarazo ectópico. En el caso de los hombres, existieron 3 embarazos de las parejas de los pacientes que participaron en el estudio, dentro del período de riesgo. Los tres productos de nacimiento a término fueron sanos. Aunque hasta la fecha no se han detectado malformaciones congénitas en pacientes expuestos a cladribina, es de suma importancia seguir las recomendaciones anticonceptivas, la asesoría prenatal y la vigilancia en pacientes en vida real.

Cladribina y uso de esteroides

El uso de corticoesteroides en EM en ocasiones es frecuente y puede ser usado en pacientes que recibieron cladribina por cortos períodos de tiempo, como los bolos de metilprednisolona, por ejemplo.

Contraindicaciones

Cladribina está contraindicada en pacientes con inmuno o mielosupresión, así como en pacientes que cursan con infecciones moderadas a graves (virus de inmunodeficiencia humana [VIH] o tuberculosis, por ejemplo).

Como ya se ha dicho, cladribina está contraindicada en el embarazo, por lo que se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera por más de cuatro semanas después de la aplicación; no se permite la lactancia en al menos una semana después de la ultima dosis de cladribina.²⁴

Aunque no se ha demostrado una relación entre el riesgo de cáncer y el uso de cladribina, su aplicación está contraindicada en pacientes con diagnóstico de neoplasias activas. De modo que se requiere de una evaluación de la relación riesgo y beneficio en caso necesario.

Perfilamiento en pacientes latinoamericanos

De acuerdo con las características de nuestras poblaciones en Latinoamérica, el plan de tamizaje inicial sugerido incluye:

• Neuroimagen. IRM con una fecha de tres meses o menor antes de iniciar el tratamiento. Se debe realizar una IRM basal antes de iniciar cladribina (dentro de los primeros tres meses antes de iniciar tratamiento) para detectar cualquier lesión sugerente de LMP, que contraindicaría el inicio de cladribina.
• Biometría hemática. Antes de iniciar el tratamiento, el conteo de linfocitos debe estar dentro de rangos normales. Si hay linfopenia grado 3 o <500 células/mm³, se debe monitorear de manera activa el conteo e infecciones hasta que aumenten los valores de linfocitos. Si no hay recuperación, no se debe continuar el tratamiento en el segundo año.
• QuantiFERON^® para tuberculosis (QFT-GIT). Las pruebas de liberación del interferón gamma (IFN)-γ complementan o reemplazan a la prueba de tuberculina en el diagnóstico de infección latente de tuberculosis. Las pruebas de liberación de IFN-γ pueden estar basadas en la prueba de ELISA (QuantiFERON-TB^®, Qiagen, Hilden) o en ELISAspot (T-SPOT^® .TB, Oxford Immunotec, Oxford) porque son las más específicas y recomendables para identificar tuberculosis latente. En Latinoamérica, la más usada es QuantiFERON-TB.
• Serología para virus de la varicela-zóster (VVZ). Se recomienda la vacunación en pacientes que no tienen anticuerpos contra VVZ.
• Serología para virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC). Si hay infección presente, el inicio de tratamiento con cladribina debe posponerse hasta que la infección haya sido tratada adecuadamente y esté completamente controlada. Los pacientes con infecciones crónicas activas como tuberculosis o hepatitis no deben ser tratados con cladribina.
• Serología para VIH. Los pacientes con prueba positiva para VIH no deben recibir tratamiento con cladribina.
• Asesoramiento para anticoncepción. Debe explicársele al paciente acerca de la necesidad del uso de un método anticonceptivo eficaz (tasa de fracaso de <1% por año) durante el tratamiento y durante al menos seis meses después de la última dosis de cladribina en cada año de tratamiento.

Hasta el momento, no se han reportado datos distintos en nuestros países, en comparación con los encontrados en poblaciones caucásicas; sin embargo, con el aumento en el número de pacientes tratados será posible tener datos de vida real que corroboren esta información.