El dolor asociado a estructuras óseas puede ser causado por un grupo diverso de trastornos y patologías no malignas como fracturas traumáticas, fracturas osteoporóticas, osteoartritis, degeneración vertebral, anemia falciforme, entre otras.^1,2 Estas enfermedades musculoesqueléticas no sólo resultan en dolor crónico y discapacidad física, sino también en reducción de la movilidad, función cardiovascular y en deterioro cognitivo que disminuye el estado funcional y la calidad de vida del paciente.³ Es importante mencionar que el dolor asociado a estructuras óseas forma parte de los componentes del dolor musculoesquelético, ya que dicho dolor puede originarse también de otras estructuras (por ejemplo tendones, músculo, ligamentos, etc.).⁴

La incidencia mundial de algunas de estas enfermedades musculoesqueléticas es alta y se prevé que aumente drásticamente en la próxima década.^5,6 En 2010, se estimó que la osteoporosis afectaba a más de 200 millones de personas y que ocurrían 8.9 millones de fracturas osteoporóticas cada año en todo el mundo.⁷ Otro ejemplo es el dolor lumbar que afectó a más de 100 millones de personas en el mundo en 2014. Finalmente, en 2018 se estimó que alrededor de 251 millones de personas sufrieron de osteoartritis de rodilla.⁷ Cabe señalar que la mayoría de las enfermedades musculoesqueléticas se presenta principalmente en los adultos mayores⁵ y, en vista de que la esperanza de vida está aumentando en todo el mundo, se prevé que el efecto negativo en la sociedad del dolor asociado a estructuras óseas en pacientes con estas enfermedades musculoesqueléticas incremente en las próximas décadas.³

Recientes publicaciones se han realizado en torno al dolor asociado a estructuras óseas.^1,8,9 Sin embargo, en estas revisiones poco se ha descrito acerca de los mecanismos neurobiológicos relacionados con este tipo de dolor. Entonces, el objetivo de la presente revisión narrativa fue resumir la información que se ha reportado en las últimas dos décadas acerca de la inervación sensorial del sistema óseo y de los mecanismos que subyacen al dolor no maligno asociado a estructuras óseas debido a ciertos trastornos musculoesqueléticos (fracturas no osteoporóticas, osteoporosis, osteoartritis y lumbalgia). En la presente revisión no se incluyen los mecanismos del dolor asociado a la artritis reumatoide, pero existen excelentes revisiones científicas acerca de la patogénesis del dolor relacionado con ella.^8,10

Se realizó una revisión narrativa en la base de datos PubMed de artículos en idioma inglés, publicados en los últimos veinte años. Se utilizó la estrategia de suma lógica mediante los siguientes términos de búsqueda: pain, bone, skeletal, non-malignant, aging, periosteum y nerve fibers. Las referencias incluidas en los artículos encontrados también fueron analizadas en relevancia para considerar su incorporación en el presente manuscrito. Se han integrado los estudios clínicos y básicos relacionados con la presencia de dolor no maligno asociado a estructuras óseas, así como los que permiten explicar los mecanismos neurobiológicos que pueden estar involucrados en el desarrollo de este tipo de dolor. Aunque en la presente revisión narrativa hemos intentado incluir la mayoría de los artículos científicos más relevantes generados por diferentes grupos de investigación en el mundo acerca de la patogénesis del dolor asociado a estructuras óseas, reconocemos el posible sesgo que se puede cometer en la selección de la información incluida.

De acuerdo con la búsqueda de información realizada, se incluyeron 58 artículos de revisión y de investigación original estrechamente relacionados con la inervación sensorial del sistema óseo y con los mecanismos de acción involucrados en el dolor asociado a estructuras óseas. Posteriormente, se realizó una descripción de los mecanismos neurobiológicos subyacentes a enfermedades óseas que ocasionan dolor.

Inervación sensorial del tejido óseo versus la inervación cutánea

Las neuronas sensoriales se clasifican según el tamaño, el fenotipo neuroquímico, las propiedades funcionales y el patrón de inervación. Las fibras Aβ son fibras nerviosas altamente mielinizadas que detectan predominantemente sensaciones táctiles o mecánicas no nocivas. Las fibras Aδ son fibras nerviosas escasamente mielinizadas que detectan estímulos mecánicos predominantemente nocivos. Finalmente, las fibras C son fibras amielínicas que detectan múltiples tipos de estímulos nocivos (térmicos, mecánicos y químicos) y se subdividen en fibras C peptidérgicas y no peptidérgicas que contienen péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o isolectina de unión B₄, respectivamente (Figura 1).

Los tejidos cutáneos contienen prácticamente todas estas poblaciones de neuronas sensoriales (Figura 1). En contraste, el tejido óseo que incluye el hueso mineralizado, médula ósea y el periostio están inervados por una población más restrictiva sólo de fibras Aδ escasamente mielinizadas y fibras C amielínicas, la mayoría de las cuales expresa el receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) en ratones.¹ Estudios previos han demostrado que el hueso del ratón está inervado escasamente por pequeñas fibras C amielínicas de tipo IB₄⁺ no peptidérgicas.^1,11 Sin embargo, es posible que la distribución de subconjuntos de neuronas sensoriales en el tejido óseo sea dependiente de la especie, ya que la inyección de trazadores retrógrados en el espacio intramedular de la tibia en ratas marca un pequeño porcentaje de fibras C no mielinizadas de tipo IB₄⁺ no peptidérgicas.⁸ La mayoría (> 80%) de las neuronas sensoriales que inerva el hueso contiene receptor de tropomiosina quinasa A (TrkA), el receptor endógeno del factor de crecimiento nervioso (NGF, neuronal growth factor).¹

Posibles mecanismos que subyacen al dolor no maligno asociado a estructuras óseas

Desde hace algunas décadas se sugirió que la activación directa de las fibras nerviosas que inervan el periostio o la médula ósea puede provocar dolor asociado a estructuras óseas.^12,13 En seres humanos, la estimulación mecánica directa del periostio provocó dolor agudo e inmediato, y fue el tejido con el umbral más bajo con respecto al umbral de estimulación de los ligamentos, la cápsula fibrosa de las articulaciones, los tendones, la fascia y el músculo.¹³ Además, estudios en caninos —donde se registró electrofisiológicamente la actividad eléctrica de una ramificación del nervio tibial— demostraron que la actividad neuronal aumentó después de la aplicación de estímulos nocivos mecánicos o químicos a la médula ósea de la tibia.¹² Estudios recientes realizados por Nencini e Ivanusic, en los que utilizaron una nueva preparación in vivo del nervio óseo en ratas, demostraron que los nociceptores Aδ que inervan la médula ósea tibial responden a la estimulación mecánica nociva de alto umbral (aumento de las presiones intraóseas) de una manera dependiente de la intensidad.¹⁴

En diferentes enfermedades óseas como la osteoporosis, la osteoartritis y el dolor lumbar existe aumento en la resorción ósea, causada por osteoclastos. Los osteoclastos son células que reabsorben el hueso por medio de un microambiente extracelular ácido (pH 4.0-5.0) en la interfaz ósea mineralizada osteoclástica.¹⁵ Estos protones, a su vez, activan diferentes canales iónicos, como el TRPV1 y/o el ion sensible al canal ácido 3 (ASIC-3), que se expresan en las terminales periféricas de las fibras nerviosas sensoriales que inervan el hueso.¹

Estudios preclínicos lo han confirmado al demostrar que los ratones con pérdida ósea inducida por ovariectomía (un modelo preclínico de osteoporosis posmenopáusica) presentan aumento en la sensibilidad después de la aplicación de estímulos nocivos térmicos (hiperalgesia térmica) y mecánicos (hiperalgesia mecánica). Interesantemente, este aumento en la sensibilidad sensorial se revierte de manera parcial por la administración de antagonistas de los receptores TRPV1 y ASIC.^16,17 Además, en estudios clínicos se ha demostrado que el tratamiento con medicamentos que inhiben la reabsorción ósea (como los bifosfonatos) produce un efecto analgésico y de recuperación de la capacidad funcional en pacientes con osteoporosis, incluso en ausencia de fracturas.^18,19

Todos estos resultados en conjunto sugieren que la acidosis, resultado del aumento de la resorción ósea patológica, puede contribuir de manera parcial al desarrollo del dolor. Es importante notar que el incremento en la resorción ósea y el dolor no siempre están asociados de manera directa. Por ejemplo, la mayoría de los seres humanos con osteoporosis no presenta dolor antes de que ocurra la fractura.^20,21 Sin embargo, un reporte reciente demostró que algunos pacientes con osteoporosis vertebral y en la cadera, sin evidencia radiográfica de fracturas, reportan dolor en la tibia, significativamente mayor al reportado en pacientes sin osteoporosis.^20,22,23

Finalmente, es necesario mencionar que mientras los modelos preclínicos de osteoporosis han sido fundamentales para lograr mejor comprensión del dolor asociado a estructuras óseas, tienen sus limitaciones. Por ejemplo, el tratamiento con algunos bifosfonatos tiene efectos analgésicos muy restringidos a pesar de revertir significativamente la pérdida ósea en ratones con osteoporosis crónica por ovariectomía.²⁴ Ello contrasta con el efecto analgésico y aumento de la capacidad funcional que se logra con la administración crónica de algunos bifosfonatos en pacientes con osteoporosis.^18,19

El factor de crecimiento neuronal (neuronal growth factor, NGF) se descubrió originalmente como un factor neurotrófico esencial para la supervivencia de las neuronas sensoriales y simpáticas durante el desarrollo.²⁵ En el adulto, el NGF es relevante en la sensibilización de las fibras nerviosas sensoriales después de una lesión tisular porque principalmente actúa mediante su receptor análogo de alta afinidad TrkA. Esta vía de señalización, NGF/TkkA, regula la síntesis y expresión de canales iónicos, receptores y moléculas de señalización involucradas en el desarrollo del dolor crónico.²⁶ Estudios anteriores han demostrado que las concentraciones de NGF aumentan en el nervio ciático y la piel cuatro semanas después de una fractura en la tibia en ratas.^{14, 27, 28} Asimismo, tanto los niveles de NGF como de su receptor TrkA aumentan en el líquido sinovial y el suero de pacientes con osteoartritis que se sometieron a una artroplastia total de rodilla.²⁹ Además, estudios recientes han demostrado que el NGF activa de manera directa y sensibiliza las fibras nerviosas que inervan la médula ósea tibial de la rata.^30,31

La aplicación directa de NGF en la cavidad medular aumenta la actividad eléctrica espontánea de las fibras nerviosas sensoriales, reduce los umbrales de activación y aumenta la frecuencia de descarga de los nociceptores óseos después de aumentar la presión intraósea.¹⁴ Desde un punto de vista funcional, se ha demostrado que el antagonismo periférico de la señalización del receptor NGF-TrkA es altamente eficaz para controlar el dolor asociado a estructuras óseas en modelos animales de fractura y osteoartritis, así como en personas con osteoartritis y dolor lumbar.^32-34 Colectivamente, estos estudios sugieren una participación fundamental del NGF en la sensibilización periférica de las fibras nerviosas sensoriales en diferentes enfermedades óseas. Finalmente, estudios recientes de Nencini y colaboradores han demostrado que otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de la línea de células gliales, la neurturina y la artemina —que activan y sensibilizan las neuronas aferentes óseas— podrían desempeñar un papel importante en la patogénesis del dolor inflamatorio.³⁵

Varias citocinas también pueden participar en el desarrollo del dolor asociado a estructuras óseas, incluido el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la interleucina 1 alfa (IL-1a) y la interleucina 6 (IL-6).²⁶ Estas citocinas pueden activar directamente los receptores expresados en las fibras nerviosas que inervan los tejidos óseos. Además, también pueden actuar de manera indirecta al inducir la liberación de mediadores del dolor como las prostaglandinas que, a su vez, pueden activar o sensibilizar a los nociceptores.³⁶ En ratas con fractura de tibia, seguida de inmovilización con yeso, existe aumento en los niveles de estas citocinas en el nervio ciático y la piel cuatro semanas después de la lesión³⁷ y en el líquido sinovial de humanos con osteoartritis.²⁹ Asimismo, los niveles de estas citocinas se relacionan positivamente con la magnitud del dolor en personas con osteoartritis.

Los estudios preclínicos y clínicos muestran que el bloqueo de TNF-a, IL-1-beta (IL-1β) e IL-6 o sus receptores reducen el dolor por osteoartritis.³⁰ Estudios electrofisiológicos realizados por Schaible y colaboradores evaluaron las respuestas de las fibras nerviosas que inervan la articulación de la rodilla de gato antes y después de inflamación aguda. En estos estudios se demostró que las fibras nerviosas con velocidades de conducción en el rango de fibras Aδ tenían disminución del umbral, que podían ser activadas por movimientos inocuos después de la inyección de agentes inflamatorios en la articulación. Además, un porcentaje significativo de fibras C amielínicas, insensibles a estímulos mecánicos en la articulación normal, mostró respuesta a estímulos mecánicos y aumento en la actividad después de la inflamación aguda. Por tanto, se ha propuesto que estas fibras nerviosas son fibras «silenciosas» y que contribuyen de manera importante al desarrollo y mantenimiento del dolor asociado a estructuras óseas en condiciones patológicas.³⁸ En apoyo a esta hipótesis, un estudio reciente en ratones identificó una población de fibras aferentes C peptidérgicas mecano-insensibles «silenciosas», que preferentemente inervan el tejido somático profundo y expresan el receptor colinérgico alfa 3 (CHRNA3). Esta población de fibras son TrkA⁺, abarcan el 50% de fibras C peptidérgicas que inervan la articulación de la rodilla y llegan a responder a estímulos mecánicos tras una exposición a NGF.³⁹ Es importante destacar que a pesar de estas evidencias, se necesitan estudios para examinar la distribución y la funcionalidad de este subconjunto de neuronas en hueso y en modelos de dolor musculoesquelético.

El dolor crónico asociado a estructuras óseas —causado por afecciones como la osteoartritis, fracturas y trastornos de la espalda baja— se vuelve más frecuente a medida que envejecemos.^3,5 Estudios recientes en ratas y ratones han demostrado que, a diferencia de la densidad ósea y la resistencia mecánica de los huesos que disminuyen con la edad, la densidad de las fibras nerviosas sensoriales de tipo CGRP⁺ y NF200⁺ en diferentes compartimentos óseos (periostio, hueso mineralizado y médula ósea) no es significativamente diferente entre ratas o ratones jóvenes de mediana edad o viejos.^40,41 Por otra parte, existen estudios que demuestran que la densidad de la inervación sensorial del hueso se relaciona positivamente con la severidad del dolor después de una lesión ósea en modelos animales.⁴² Debido a estos antecedentes, se ha sugerido que el mantenimiento de la densidad de las fibras nerviosas sensoriales que transducen estímulos nocivos en el tejido óseo —presente en el envejecimiento— puede explicar de manera parcial por qué la incidencia y la duración del dolor asociado a estructuras óseas aumenta a medida que envejecemos.⁴⁰

Otro mecanismo potencial de generación de dolor asociado a estructuras óseas es el brote o sprouting patológico de las fibras nerviosas sensoriales y simpáticas que rodean los sitios de lesión o se encuentran alrededor de las regiones de remodelación ósea que se presentan en algunas enfermedades óseas. Se ha reportado que los ratones con fracturas femorales no consolidadas⁴³ y ratas con lesión tibial (perforación a través de la tibia)²⁸ tienen marcado aumento en la densidad y reorganización de fibras nerviosas sensoriales y simpáticas, y que esta remodelación nerviosa se relaciona con la magnitud de los comportamientos similares al dolor. Estudios en humanos también han reportado que el dolor de espalda crónico puede deberse, en parte, al crecimiento de las fibras nerviosas TrkA⁺ en áreas normalmente aneurales y avasculares del disco intervertebral humano.⁴⁴

Igualmente, se ha reportado que las fibras nerviosas simpáticas y sensoriales están presentes dentro de los canales vasculares en el cartílago articular tibio-femoral (un tejido que en condiciones saludables es avascular y aneural) de humanos con osteoartritis leve y severa.⁴⁵ Algunos de estos estudios sugieren que después de una lesión o enfermedad del sistema óseo, las fibras nerviosas que inervan el tejido óseo no parecen actuar como estructuras estáticas, sino que experimentan remodelación patológica que puede explicar de manera parcial el desarrollo del dolor que se presenta en estas enfermedades musculoesqueléticas.

Si bien la mayoría de los estudios sobre el dolor asociado a estructuras óseas se ha centrado en sitios periféricos, también existen estudios que sugieren una participación importante de los circuitos a nivel espinal y supraespinal en el desarrollo y mantenimiento de este tipo de dolor crónico. Estudios electrofisiológicos han demostrado que la aplicación de presión intraósea en la médula ósea femoral produce descarga de neuronas de la médula espinal y causa dolor referido e hiperalgesia mecánica en las áreas de la piel del fémur⁴⁶, indicativas de sensibilización central. Del mismo modo, el aumento de la presión intraósea en la médula ósea tibial aumenta la expresión de c-Fos (un proto-oncogén celular que se utiliza como un marcador de actividad neuronal) en láminas superficiales y profundas del asta dorsal ipsilateral de la médula espinal.⁴⁷ Además, existen estudios en ratones con fractura de fémur que demuestran aumento en la expresión de c-Fos en láminas superficiales y profundas del asta dorsal de la médula espinal.³²

Interesantemente, el tratamiento preventivo con anti-NGF (antes de la fractura) reduce el aumento de la expresión de c-Fos, lo que sugiere que después de una fractura ósea existe liberación espinal de neurotransmisores de las fibras nerviosas que contienen TrkA y que eso contribuye a la sensibilización central después de una lesión traumática en el hueso. Además, en la médula espinal, después de una fractura tibial, aumentan las concentraciones de diferentes factores proalgésicos como la IL-1β, el TNFa, las interleucinas 8 y 10 (IL-8, IL-10) y el NGF.^{37, 48, 49} Estos antecedentes, en conjunto, sugieren que diversos factores pueden contribuir a la sensibilización central y, con ello, participar en la patogénesis del dolor crónico asociado a estructuras óseas.

La participación de los circuitos supraespinales en el desarrollo del dolor no maligno asociado a estructuras óseas se ha examinado muy poco en modelos animales. En el modelo de osteoartritis de mono-yodo-acetato en rata (MIA) se ha reportado la pérdida de la inhibición descendente⁵⁰ y aumento de la facilitación de la médula rostral ventromedial (RVM)⁵¹, que contribuyen a la amplificación del dolor en etapas tardías de este modelo preclínico de osteoartritis. De acuerdo con estos hallazgos, estudios de imagenología funcional, realizados en pacientes con osteoartritis, mostraron aumentos en la activación de la sustancia gris periacueductal (PAG)⁵² y RVM⁵³ en el cerebro durante la estimulación cutánea de las áreas de dolor referido. Estos estudios sugieren que los medicamentos de acción central que aumentan la inhibición descendente —incluidos los inhibidores de la recaptación de norepinefrina y serotonina— pueden ser eficaces para tratar algunos pacientes con osteoartritis crónica.⁵⁴