El coronavirus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) se ha expandido rápidamente desde que se detectó el primer caso en China, en noviembre de 2019. El 31 de enero de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) decretó el estado de alerta y el 12 de marzo de 2020 se declaró el COVID-19 como pandemia; a la fecha la cifra de infectados y muertes continúa aumentando en todo el mundo, con diferencias entre países.¹

La enfermedad por SAR-COV-2, COVID-19, puede variar en severidad desde cuadros asintomáticos o con síntomas leves hasta insuficiencia respiratoria severa, fallo multiorgánico y desenlace fatal. ^2-4 Los esfuerzos de la mayoría los países están dirigidos a prevenir el contagio mediante medidas de distancia social, confinamiento de la población y detección temprana de casos.⁵ No hay opciones terapéuticas comprobadas, se utilizan algunos fármacos aprobados para el tratamiento de otras patologías o en desarrollo para otras infecciones, y aún se carece de evidencia científica sólida que avale un tratamiento específico.^6,7

El antiviral remdesivir —aún en fase experimental para otro coronavirus—, los antirretrovirales lopinavir-ritonavir utilizados en el tratamiento de la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el inhibidor de la interleukina 6 (IL-6) tocilizumab, el interferón, colchicina, los quinolínicos cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) —utilizados en el tratamiento de la malaria y en enfermedades autoinmunes— y el antibiótico macrólido azitromicina se han propuesto como tratamientos y están siendo probados en numerosos ensayos clínicos.⁸

En la práctica clínica, el uso de los tratamientos propuestos se realiza según protocolos propios y disponibilidad. La Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. autorizó el uso de emergencia del fosfato de cloroquina e hidroxicloroquina (28/03/2020) y de remdesivir (01/05/2020).^9,10

A poco más de seis meses de la detección del primer caso en China, la evidencia proveniente de ensayos clínicos es muy escasa. Al 20 de mayo de 2020, 943 ensayos clínicos y 671 estudios observacionales registrados en www.clinicaltrials.gov estudian COVID-19, de los cuales 183 y 62 ensayos clínicos investigan el efecto de HCQ y CQ, respectivamente, en pacientes con infección o exposición SARS-Co-2 y COVID-19. Los ensayos con HCQ, en su mayoría, evalúan el efecto de HCQ sola o en combinación para el tratamiento de COVID-19; 20 ensayos están dirigidos a evaluar su uso profiláctico. Dos ensayos clínicos se han completado con HCQ sola (Shanghai, 30 participantes, NCT04261517) o en combinación con ritonavir/lopinavir e interferón B1 A o B (Irán, 60 participantes, NCT04343768) y ninguno con CQ, no hay resultados. A esta fecha, se han registrado 16 estudios observacionales con HCQ (1 dedicado a uso profiláctico) y cuatro con CQ.

Del total de 943 ensayos clínicos se han completado 20 estudios, y solamente nueve de ellos han investigado tratamientos (uno con anticoagulantes y los ya mencionados con HCQ), pero sus resultados aún no se han publicado.⁸

En 2005 se publicaron los resultados de un ensayo in vitro en el que CQ era efectiva para inhibir la diseminación del SARS-CoV en células de primates, tanto previa como posteriormente a la exposición viral.¹¹ En febrero de 2020 se publicaron los resultados de un ensayo in vitro en los que se demostraba la eficacia de CQ en la inhibición de la replicación viral SARS-CoV-2 tanto en pre como pos exposición, con diferencia entre la dosis efectiva y la dosis tóxica, y se propuso que HCQ debería ser también eficaz.¹² Un estudio observacional investigó el efecto de HCQ en 26 pacientes con diagnóstico confirmado de presencia de SARS-CoV-2 en hisopado nasofaríngeo.^13-14

A partir de estos estudios, se permitió el uso de CQ/HCQ en EE.UU., China y otros países. La divulgación de estos resultados en medios de comunicación masiva promovió en el público la percepción de estar ante tratamientos probadamente efectivos, lo que fue reforzado por algunas asociaciones científicas y por declaraciones de líderes políticos. En la práctica, en muchos países de América Latina, donde —a diferencia de países europeos y EE.UU.— la dispensación de medicamentos se realiza muchas veces sin prescripción médica, el resultado fue masiva prescripción y demanda de HCQ y azitromicina, que vació literalmente las estanterías de las farmacias comunitarias. En consecuencia, algunos países cambiaron la condición de venta de HCQ a “venta bajo receta archivada” (o retenida) o emitieron recomendaciones.^15-17 En Brasil, el 20 de mayo se extendió el uso de HCQ para los pacientes con síntomas leves y moderados; varias sociedades científicas del país manifestaron su oposición a la medida. El laboratorio del ejército de ese país produce CQ para atender la demanda.¹⁸

La utilización de HCQ combinada con azitromicina en pacientes hospitalizados se basa en la falta de opciones terapéuticas y en la posibilidad de que sea un tratamiento eficaz para la infección SARS-CoV-2 y COVID. Se le ha propuesto como profiláctico y tratamiento posexposición al SARS-CoV-2 en trabajadores de sanidad.^19,20 Sin embargo, otros autores han advertido acerca del riesgo de alentar expectativas prematuras de eficacia y de minimizar posibles riesgos.^20-23 También se ha propuesto el uso de azitromicina (u otros macrólidos) solos o en combinación con CQ o HCQ.²⁴ No obstante, desde hace décadas se sabe de los efectos dosis-dependientes de CQ sobre el intervalo QTc.²⁵ Los macrólidos también prolongan el intervalo QTc y aumentan el riesgo si son co-administrados con otros fármacos con potencialidad para producir este efecto.²⁶ Aunque la administración propuesta para SARS-CoV-2 y COVID-19 es corta (5-10 días), las dosis antivirales de HCQ o CQ duplican, como mínimo, las dosis diarias utilizadas en enfermedades reumáticas. La advertencia de seguridad más importante es que ambos fármacos pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, potencialmente arritmogénico, lo cual predispone a la presentación de torsades-de-pointes (TdP) y a muerte súbita.^20,22,27 Otro efecto adverso potencial a considerar en un régimen de administración corto es el efecto hipoglucemiannte de CQ e HCQ.²⁷

Como posible tratamiento para COVID-19, la evidencia clínica disponible para CQ/HCQ es aún escasa y con un número de pacientes limitado.

Estudios observacionales

Dos estudios observacionales, publicados el 7 y el 11 de mayo de 2020, no encontraron diferencias en resultados clínicamente significativos (compuesto de intubación y muerte, y muerte durante hospitalización, respectivamente) en pacientes con COVID-19 tratados con HCQ.^28,29

• Geleris et al. realizaron un estudio observacional en 1,376 patientes para evaluar la efectividad de HCQ vs. no uso de HCQ en pacientes con COVID-19 ingresados al hospital. La variable compuesta de valoración fue la intubación o muerte de los pacientes. La dosis de HCQ administrada fue de 1,200 mg el día 1, seguida por 400 mg diarios los siguientes 5 días. La mediana de seguimiento fue de 22.5 días. Los 811 pacientes que recibieron HCQ presentaban mayor severidad que los pacientes no tratados con HCQ. En el análisis primario no hubo asociación significativa con el uso de HCQ y el compuesto de intubación o muerte, (hazard ratio [HR], 1.04, intervalo de confianza 95% 0.82 to 1.32), lo que fue confirmado por múltiples análisis de sensibilidad. Como resultado, las guías clínicas del centro eliminaron el tratamiento con HCQ.²⁸
• Rosemberg et al. realizaron un estudio retrospectivo multicéntrico con pacientes con COVID-19 en Nueva York para evaluar la efectividad de HCQ sola, HCQ en combinación con azitromicina, azitromicina sola, o no tratamiento con estos agentes en la mortalidad intrahospitalaria. Como variable secundaria se evaluó la ocurrencia de parada cardiaca y hallazgos electrocardiográficos como arritmia o prolongación del intervalo QT. Los pacientes tratados con los fármacos del estudio presentaban tenían mayores probabilidades de ser diabéticos o de presentar mayor severidad de COVID-19. Los resultados ajustados no mostraron diferencias significativas en la mortalidad intrahospitalaria en los cuatro grupos. Los pacientes tratados con HCQ + azitromicina tenían mayor incidencia de parada cardíaca, no así los tratados con HCQ sola o azitromicina sola.²⁹
• Un estudio observacional no comparativo, no controlado, informó los resultados de 80 pacientes con infección leve tratados con HCQ azitromicina durante al menos 3 días. Los pacientes (mediana de edad 52.5 [IQR 42-62] años) fueron tratados con 200 mg de HCQ sulfato tres veces/día durante 10 días, en combinación con azitromicina (500 mg el día 1 y 250 mg/día durante 4 días). Solamente un paciente falleció, y se mostró disminución de la carga viral nasofaríngea, con 83% y 93% de negativización al día 7 y 8 respectivamente.¹³ Los pacientes tratados con azitromicina mostraron mejores resultados.³⁰ En este estudio el objetivo primario fue la negativización viral, lo que fue cuantificado en solamente 14 pacientes tratados con HCQ. En la población total observada, de 20 pacientes tratados con HCQ 6 pacientes discontinuaron prematuramente el tratamiento (3 derivados a cuidados intensivos, 1 fallecido, 1 que mostró intolerancia y otro que abandonó el hospital) y azitromicina. El grupo control se conformó con pacientes de otro centro que no participaron en el estudio.³⁰
• En un estudio observacional francés que reunió datos de 181 pacientes con neumonía por SARSCoV- 2, HCQ no demostró ser efectiva en reducir la necesidad de asistencia respiratoria, derivación a UCI o muerte. En este estudio, 84 pacientes fueron tratados con HCQ 600 mg/día en las 48 horas de hospitalización y 97 pacientes formaron el grupo control (no HCQ). No hubo diferencias en derivación a UCI o muerte (20.2% en HCQ vs. 22.1% en el grupo control), en el fallecimiento de pacientes (2.8% en el grupo HCQ vs. 4.6% en el grupo control) o en la presentación del síndrome de distrés respiratorio agudo (27.4% vs. 24.1%).³¹

Ensayos clínicos

Los ensayos clínicos que se han publicado evaluaron la negativización viral. La información publicada de 10 estudios clínicos realizados en China, es que “los resultados de más de 100 pacientes (…) demostraron que el fosfato de CQ es superior al tratamiento control” en controlar la neumonía y en promover la negativización viral, sin detalles ni datos adicionales de los pacientes o los ensayos.³²

• En un estudio clínico aleatorizado (ECA) que investigó dos regímenes de dosis de CQ (600 mg. dos veces/día durante 10 días vs. 450 mg. dos veces/día el primer día y una vez/día los 4 días siguientes) en 81 pacientes con COVID-19 severo, la letalidad al día 13 fue de 39% en el grupo de mayor dosis y de 15% en el grupo tratado con la dosis menor. La negativización viral al día 4 fue del 22.2% (6/27).³³
• Un estudio randomizado, controlado, abierto, realizado en China, incluyó a 150 pacientes con COVID-19 de intensidad leve a moderada (75 pacientes tratados con HCQ y 75 pacientes con tratamiento estándar). Los pacientes asignados a HCQ recibieron una dosis de carga de HCQ de 1,200 mg diarios durante tres días, seguido de una dosis de mantenimiento de 800 mg/día hasta alcanzar dos o tres semanas. La variable principal de valoración fue la conversión negativa al día 28, analizado de acuerdo con un análisis de intención de tratar. No hubo diferencias significativas en los resultados de ambos grupos. Los pacientes del grupo HCQ presentaron más eventos adversos, con dos pacientes con eventos graves (progresión de la enfermedad e infección respiratoria).³⁴
• Dos revisiones de la evidencia disponible proveniente de ensayos clínicos han señalado que es claramente insuficiente para apoyar el uso de CQ e HCQ, y que su uso está desaconsejado.^35,36

Fundamento de utilización de CQ e HCQ en la infección SARS-CoV-2 y COVID-19

Tanto CQ como HCQ, por su pH básico, se acumulan en el medio ácido de lisosomas y autofagosomas de las células fagocitarias y modifican su pH, lo que afecta la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, la presentación antigénica y el desarrollo de respuesta proinflamatoria (interleukinas 1 y 6, factor de necrosis tumoral alfa) e inmunológica humoral.³⁷ CQ e HCQ inhiben la proliferación linfocitaria provocada por mitógenos, disminuyen la quimiotaxis leucocitaria y estabilizan las membranas lisosómicas. Mediante la inhibición de la fosfolipasa A2 pueden reducir la síntesis de eicosanoides y PAF. Por último, es posible que, como en los microorganismos, interfieran en la síntesis de ADN.^38,39

Se ha propuesto que la HCQ puede ser eficaz en bloquear la infección viral a través del aumento de pH endosómico, lo que afecta la fusión virus-célula. También puede inhibir la infección SARS-CoV-2 mediante la activación de la p38 proteína kinasa activada por mitogénesis (mitogen-activated protein kinase, MAPK), que está involucrada en la replicación del HCov-229E y puede interferir con la glicosilación terminal del receptor ACE2. ⁴⁰

Farmacocinética

CQ e HCQ presentan una buena absorción por vía oral, se distribuyen extensamente en los tejidos, con un volumen de distribución de 100-1.000 L/kg y se concentran especialmente en hígado, bazo, pulmón, riñón y SNC. Tras la suspensión del tratamiento, la concentración tisular va disminuyendo muy lentamente. La vida media de HCQ es de 40-60 días tras en la fase inicial de dosificación; durante el tratamiento crónico es de 6-7 días.

Las concentraciones plasmáticas de HCQ presentan una amplia variación interindividual.⁴¹ La CQ es metabolizada en parte por los citocromos P450, principalmente por el CYP2C8, con participación de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, con posible contribución de CYP1A1.³⁵ Como HCQ y CQ se diferencia solamente en un solo grupo hidroxilo, es muy probable que la HCQ sea metabolizada por las mismas enzimas. Tanto CQ como HCQ se metabolizan a sus respectivos desetil metabolitos. Las variaciones en la respuesta terapéutica se han atribuido a diferencias inherentes al metabolismo hepático lo que afecta sus niveles plasmáticos. CQ e HCQ se eliminan por orina, el 70% de forma inalterada. Los niveles de desetil- HCQ (DHCQ) han mostrado una modesta asociación con la efectividad en la respuesta de AR.⁴²

Prolongación del intervalo QTc y arritmias

La CQ tiene efecto estabilizador sobre las membranas, y al igual que los antiarrítmicos de clase I, la toxicidad cardiaca se caracteriza por su severidad.⁴³ Previamente al uso de HCQ como posible terapia para SARS-CoV-2 Y COVID-19 se han descrito varios casos:

• Un caso de taquicardia ventricular, resultado de la prolongación del intervalo Q-T en una paciente con ECG normal previo, entre 6 meses a 1 año tras la administración de HCQ 200 mg/día (dosis de mantenimiento) (dosis acumulada de 36-72 g).⁴⁴
• Otro caso informa de síncope ocurrido en una paciente con lupus eritematoso sistémico (LES) e insuficiencia renal avanzada, en tratamiento con HCQ de 24 meses de duración; la prolongación del intervalo QT disminuyó lentamente HCQ durante una semana, tras retirar la HCQ, y en un monitoreo de dos meses de duración no llegó a normalizarse, posiblemente debido a una miocardiopatía lúpica subyacente.⁴⁵
• Un caso informa de una taquicardia ventricular polimórfica con un intervalo QT de 800 ms, en una paciente de 91 años, en tratamiento con HCQ, amiodarona y con ingestión de otros dos derivados de quinina: sulfato de quinina para calambres y bebidas tónicas (que contienen quinina).⁴⁶
• Un caso de una paciente lúpica que, tras hospitalización por insuficiencia cardiaca, retoma la terapia con HCQ. Una semana más tarde, sin síntomas, el ECG muestra inversión de ondas T y un QT y QTc de 614 y 586 ms, respectivamente.⁴⁷
• Una paciente de 43 años, con LES, nefropatía lúpica e insuficiencia cardiaca, con baja adherencia al tratamiento con HCQ, retomó el tratamiento y una semana después presentó un QT prolongado, asintomático, que se acortó tras discontinuación permanente del tratamiento con HCQ.⁴⁸
• Un estudio de 91 pacientes con LES sugiere que la prolongación del intervalo QT está relacionada con disfunción autonómica, y no encontró relación con el uso de HCQ.⁴⁹
• Un caso de sobredosis (12 g) de HCQ en una adolescente en tratamiento con fluoxetina, risperidona, lamotrigina y lisdexamfetamina dimesilato produjo hipotensión (TA 85/51), hipopotasemia (3 mEq/L) y prolongación del QRS a 132 ms y del intervalo QTc a 728 ms.⁵⁰ Otro caso de sobredosis intencional (36 g) en una joven produjo taquicardia sinusal (119 lpm), QRS de 146 ms, y un intervalo QTc de 563 ms con desviación del eje a la izquierda.⁵¹
• Una revisión sistemática publicada en 2018 analizó datos de 86 artículos (127 pacientes), 65.4% mujeres, la mayoría tratada con CQ (aprox. 60%). Los principales efectos tóxicos agudos fueron trastornos de conducción (bloqueo de rama y bloqueo AV). Cuatro estudios informaron prolongación de QTc con dosis acumuladas importantes.⁵²

Prolongación de QTc en tratamientos con CQ o HCQ en combinación con azitromicina

Todos los macrólidos se asocian con prolongación del intervalo QTc, pero el riesgo es aparentemente mayor con eritromicina y claritromicina que con azitromicina.⁵³ La información de producto de Zithromax (FDA) [Pfizer Labs, 2013] incluye un ECA, controlado con placebo, en 116 voluntarios sanos que recibieron 1000 mg de CQ sola o en combinación con dosis crecientes de azitromicina (500, 1000, y 1500 mg/día). La coadministración de azitromicina aumentó el intervalo QTc en 5 (10), 7 (12), y 9 (14) ms, respectivamente. Hubo relación entre el aumento de dosis de azitromicina y la prolongación del intervalo QT en el rango de dosis 500 mg (10 ms) a 1500 mg (14 ms). No se informa la edad o el sexo de los voluntarios sanos.⁵⁴

Una revisión narrativa encontró 12 casos publicados, con predominio de sexo femenino (7/5); en los adultos sin síndrome de QT prolongado congénito no se encontró relación entre la dosis y la duración de la prolongación de QT. Los factores que contribuyeron a la prolongación del intervalo QT fueron sexo femenino, edad avanzada, enfermedad aguda, otros fármacos asociados con prolongación del intervalo QTc y TdP, hipopotasemia y bradicardia.⁵³

La prolongación del intervalo QT asociada al tratamiento con HCQ/CQ con o sin azitromicina se ha informado más frecuentemente desde el inicio de la pandemia COVID-19:

• Un estudio retrospectivo investigó los cambios en el intervalo QT en 84 pacientes adultos con infección de SARS-CoV-2 tratados durante 5 días con la combinación HCQ/azitromicina. La dosis de HCQ fue de 800 mg el primer día y 400 mg los 4 días siguientes; la azitromicina se administró a dosis de 500 mg/día. La prolongación máxima del intervalo QTc ocurrió entre los días 3 y 4 tras el inicio de la terapia. En el 30% de los pacientes, la prolongación del QTc fue superior a 40 ms. En 11 pacientes (13%), el QTc aumentó a más de 500 ms. No se presentaron TdP, incluso en pacientes con QTc >500 ms. Este estudio concluyó que el factor pronóstico más importante para la prolongación del intervalo QTc es la insuficiencia renal aguda, y no el intervalo QTc basal. La creatinina basal aumentada y la administración de amiodarona mostraron efecto sobre la prolongación del intervalo QTc.⁵⁵
• Un estudio observacional prospectivo, con datos de tres hospitales del estado de Nueva York, incluyó 201 pacientes con diagnóstico o alta sospecha clínica de COVID-19 y síndrome de distrés respiratorio agudo instalado o en curso. El 95% fue tratado con HCQ y 5% con CQ; 59.2% recibió además una dosis (12.9%), de dos a cuatro dosis (22.9%) o cinco dosis (23.4%) de azitromicina; los pacientes con tratamiento crónico con CQ/HCQ fueron excluidos del estudio. El esquema terapéutico consistió en HCQ 800 mg el primer día y 400 mg los cuatro días siguientes, siempre en dos dosis diarias; la azitromicina se administró a dosis de 500 mg/día. El ECG basal de los pacientes mostraba, en promedio, un QTc de 438.9 ± 25.0 ms / 439.9 ± 24.7 ms; ocho pacientes presentaron un QTc basal ≥ 500 ms. El tratamiento con CQ/HCQ prolongó el QTc un promedio de 3.9 ± 32.9 ms, mientras que el tratamiento combinado con azitromicina (todas las dosis) prolongó el QTc en 27.5 ± 44.3 respecto del valor basal. Ningún paciente presentó TdP ni se presentaron muertes por arritmias cardiacas. Siete pacientes (3.5%) necesitaron discontinuación del tratamiento debido a prolongación del QTc. Dos mujeres presentaron un QTc de 594 y 620 ms, respectivamente, y necesitaron inyección de lidocaína EV para continuar con el esquema terapéutico: una paciente al tercer día, tras dosis acumulada de 1,400 mg de HCQ y 1000 mg de azitromicina; y la otra paciente tras una sola dosis de HCQ de 400 mg.⁵⁶
• En un estudio observacional realizado en Francia, el 9.5% (8/84) de pacientes, que recibió HCQ 600 mg/ día dentro de las 48 horas de su internación en el hospital, presentó modificaciones electrocardiográficas que requirieron la discontinuación de HCQ con una mediana de presentación de 4 días (rango 3-9 días) tras el inicio de la terapia. Siete pacientes presentaron aumento del intervalo QT corregido (QTc) superior a 60 ms, un paciente presentó un QTc > 500 ms. Un paciente sin otra medicación que pudiera interferir con la conducción cardiaca presentó bloqueo AV de primer grado tras dos días de tratamiento con HCQ. Otro paciente, que fue tratado con HCQ en su quinto día de internación, presentó bloqueo de rama izquierda un día después de la administración de lopinavir-ritonavir.³¹
• En un estudio clínico aleatorizado realizado en Brasil con CQ, se suspendió la rama con dosificación más alta de CQ debido al mayor número de muertes (39% vs. 15%) en el grupo de pacientes con mayor dosis. En el grupo de mayor dosis (1200 mg/día durante 10 días), 7/37 pacientes (18.9%) presentaron intervalo QTc > 500 ms, frente a 4/36 (11.1%) en el grupo de baja dosis de CQ (900 mg. el día 1 y 450 mg. los siguientes 4 días).³³

Para su utilización en pacientes con COVID, se han emitido recomendaciones para minimizar los riesgos proarrítmicos de fármacos que pueden prolongar el intervalo QT y que se han propuesto como tratamiento sin evidencias concluyentes de eficacia (CQ, HCQ, azitromicina, lopinavir/ritonavir)⁵⁷:

1. La discontinuación de todas las medicaciones no estrictamente necesarias que puedan aumentar el intervalo QT.
2. Los pacientes ambulatorios de bajo riesgo (sin antecedentes de prolongación de QT, síncope sin causa conocida o historia familiar de muerte súbita de causa cardiaca, con ECG normal y que no estén bajo tratamiento con fármacos con potencial de prolongar el intervalo QT) podrían recibir CQ o HCQ, combinado o no con azitromicina, sin que se les realicen ECG adicionales (ya sea al comenzar la medicación o como seguimiento) para minimizar el riesgo de contagio al personal de salud.
3. Para pacientes que no cumplen estas condiciones, o están hospitalizados, se debe realizar un ECG basal y un ionograma que incluya, en lo posible, Mg, Ca y K. Si el intervalo QTc es superior a 500 ms, se recomienda repetir el ECG tras la corrección electrolítica y discontinuación de otros fármacos que puedan contribuir a este efecto, y re-evaluar el riesgo/beneficio. Si el QT es ≥470 ms (hombres) o ≥480 ms (mujeres), pero < 500 ms, se recomienda iniciar la terapia y considerar la repetición del ECG a las 48 horas. Para pacientes con comorbilidades o polifarmacia, se debe repetir el ECG en 48 horas. En caso de que el QT aumente ≥ 60 ms o llegue a ≥ 500 ms, es necesario suspender la administración y re-evaluar el paciente con un especialista.

Hipoglucemia

La CQ aumenta la unión de insulina a sus receptores de forma pH dependiente entre pH 6.0 y pH8.5; la unión máxima de insulina a sus receptores se realiza a un pH de aproximadamente 7.0.58 La HCQ estabiliza los lisosomas intracelulares y retrasaría el clivaje del complejo receptor de insulina internalizado. La HCQ y la CQ son agentes acidotrópicos; cuando la concentración intracelular de HCQ es alta, el pH intracelular, lo cual causa la inactivación de las enzimas proteolíticas, responsables de la degradación de la insulina; ello resulta en la recirculación de insulina en su forma activa.⁵⁸

En 2008 se publicó un caso de hipoglucemia severa (10 mg/dL) en una mujer no diabética, índice de masa corporal (IMC) 22.9 kg/m², con AR, que había comenzado tratamiento con HCQ un mes antes.⁵⁹ Una mujer de 80 años en tratamiento con HCQ fue hospitalizada con hipoglucemia severa, había presentado otros episodios hipoglucémicos durante 4 meses tras comenzar tratamiento con HCQ.⁶⁰ Una paciente diabética, en tratamiento con rosiglitazona e insulina glargina, presentó múltiples episodios de hipoglucemia inmediatamente después de agregar HCQ para controlar su LES.⁶¹

Se ha investigado el efecto de HCQ en ensayos clínicos, en pacientes obesos y no diabéticos. En un ensayo clínico abierto en 13 pacientes obesos (IMC 36.1 kg/m²), sin enfermedades inflamatorias, HCQ a dosis de 6.5 mg/kg/día mejoró el índice de sensibilidad a la insulina a las 6 semanas.⁶² En otro ensayo cruzado, controlado con placebo, se evaluó el efecto de HCQ a dosis de 6.5 mg/kg/día en 23 pacientes con AR, IMC promedio 26.0 kg/m², no se observó aumento significativo del índice de resistencia a la insulina al cabo de 8 semanas, mientras que sí se observó una pequeña reducción estadísticamente significativa en el LDL.⁶³

Un ECA doble ciego controlado con pioglitazona 15 mg estudió el efecto de HCQ 400 mg agregadas a metformina + glimepirida/glicazida en 267 pacientes diabéticos. A las 24 semanas, los parámetros glucémicos habían disminuido en ambos grupos, y el colesterol total y LDL mostraron mayor reducción en el grupo de HCQ.⁶⁴ En un estudio transversal, en 326 pacientes, el uso de HCQ para el tratamiento de LES o AR se asoció con menores valores de glucemia en ayunas y también menores índices de resistencia a la insulina en el grupo con LES.⁶⁵ Un estudio observacional prospectivo en 250 pacientes diabéticos que no controlaban sus valores glucémicos con múltiples medicaciones orales, el uso de HCQ 400 mg durante 48 semanas produjo mejor control de la diabetes e incluso retirada de algunos otros hipoglucemiantes.⁶⁶ En un estudio de base poblacional realizado en Taiwán en pacientes con LES, el uso de HCQ se asoció con disminución del riesgo de presentar diabetes incidente, de forma dependiente a la dosis.⁶⁷

Una revisión sistemática, recientemente publicada, analizó los resultados de seis ensayos clínicos aleatorizados y controlados, cinco estudios observacionales y cuatro estudios de cohorte, con un total de 55,776 participantes. La mayoría de los estudios mostró mejoría significativa del perfil lipídico y de los niveles de insulina, además de disminución sustancial de parámetros de glucemia, como la HbA1c, glucemia en ayunas y post-prandial.⁶⁸

Sobredosis: síntomas y tratamiento

La CQ se utiliza mayoritariamente en países africanos para el tratamiento de la malaria, las intoxicaciones por CQ son más frecuentes en África, son raras en Europa, y se deben, principalmente, a sobredosis con intención autolesiva.^69,70 En otros países, las sobredosis de HCQ se han informado en pocas ocasiones.⁶⁹

En un adolescente que había ingerido 12 g de HCQ, la concentración urinaria de HCQ alcanzó valores de 500 mg/L y produjo interferencias con la detección de drogas de abuso (buprenorfina, cotinina, oxicodona y tetrahidrocanabinoides) y ensayos cuantitativos de microalbuminuria y mioglobinuria; el cuadro clínico se manifestó por hipotensión y prolongación del QRS y del intervalo QTc.⁵⁰ Una joven de 20 años que ingirió 36 g de HCQ presentó tensión arterial (TA) 66 mmHg a la palpación, taquicardia (115 lpm), potasio sérico inicial de 5.3 mEq/L que disminuyó a 2.1 mEq/L una hora más tarde.⁵¹

En la sobredosis, 30 minutos tras la ingestión pueden aparecer hipotensión severa, trastornos de la conducción e hipopotasemia. Los síntomas son similares a los de intoxicación por CQ y necesitan un rápido tratamiento, basado en diazepam como anticonvulsivante, ventilación mecánica temprana, adrenalina para controlar la vasodilatación y la depresión miocárdica, tratamiento con potasio con monitorización estrecha de los valores plasmáticos y carbón activado si la ingestión ha ocurrido en la hora anterior.⁷¹ Se ha informado la posible participación de la infusión de emulsión de lípidos en pacientes intoxicados que se recuperaron.⁷²

Efectos adversos psiquiátricos

La CQ e HCQ se acumulan en los tejidos, entre ellos el cerebro, que muestra una concentración de 10 a 20 veces la concentración plasmática. Los efectos neuropsiquiátricos dependen de la capacidad de HCQ de cruzar la barrera hematoencefálica, y son desde síntomas menores (irritabilidad, nerviosismo, cambios de humor) hasta psicosis. La aparición de efectos psiquiátricos se ha relacionado con dosis superiores a 6 mg/kg/día en pacientes con antecedentes personales o familiares, o en individuos susceptibles sin antecedentes debido a susceptibilidad individual.⁷³ Se ha postulado que los efectos neuropsiquiátricos podrían deberse a disminución de la actividad de la glicoproteína-P, un transportador de eflujo presente en diversas membranas, y que podría producirse por interacciones con fármacos inhibidores. Muchos inhibidores del CYP3A4, como claritromicina, son también inhibidores de la glicoproteína-P.⁷⁴ También se han propuesto como mecanismos la disminución de la acetilcolina y la acumulación de residuos tóxicos y metabolitos debido a la disfunción lisosomal.⁷³

Los casos publicados antes de la pandemia COVID-19 se refieren a pacientes con enfermedades autoinmunes tratados con HCQ. Los pacientes con AR presentan mayor incidencia de ansiedad y depresión que la población general. A su vez, las propias enfermedades autoinmunes pueden manifestarse con síntomas psiquiátricos. Los glucocorticoides, relacionados con efectos adversos psiquiátricos, son utilizados concomitante en muchos pacientes reumáticos.

La búsqueda bibliográfica mostró los siguientes resultados de publicaciones de casos de eventos psiquiátricos asociados con tratamiento previo con HCQ, con anterioridad a la pandemia de COVID:

• Un caso de una paciente de 80 años sin antecedentes psiquiátricos, con diagnóstico de AR desde hacía 2 años y tratada anteriormente con metotrexate y prednisona, que presentó agitación psicomotora con comportamiento violento físico y verbal 10 días después tras el inicio de la terapia con HCQ 4mg/kg/día. Los síntomas remitieron tras la suspensión de HCQ y volvieron a presentarse cuando se le volvió a administrar el fármaco.⁷³
• Un caso de una paciente de 82 años con AR, que cambió su tratamiento de metotrexate a HCQ debido a una erupción cutánea. La paciente presentó alteraciones del comportamiento, anorexia y agresividad dos semanas tras el inicio de la terapia con HCQ a 200 mg/día (4 mg/kg/día). Los síntomas comenzaron a remitir tras la retirada de HCQ y desaparecieron tres meses después.⁷⁵
• Un caso de dos episodios de psicosis tras la administración de HCQ en un hombre de 43 años con fiebre Q. En el primer episodio, el paciente estaba tratado además con ciprofloxacina y doxiciclina; en ambos episodios, el cuadro remitió tras la retirada de HCQ y medicación con antipsicóticos.⁷⁶
• Un caso de una mujer con LES tratada con 200 mg/ día de HCQ que presentó ideación suicida un mes después del inicio del tratamiento. Se retiró la HCQ, y tras 5 años de estabilidad, se reinició la HCQ: una semana después fue ingresada por ideación suicida e intención autolesiva y alucinaciones.⁷⁷
• Un estudio observacional naturalista evaluó ansiedad, depresión e ideación suicida en 105 pacientes con AR en tratamiento con metotrexate (n=21), leflunomida (n=42), HCQ (n=31) y agentes biológicos (n=11). No se informó medicación concomitante. En este estudio, los pacientes tratados con HCQ presentaron mayor promedio en el score Beck Suicide Inventory (BSI) que los tratados con metotrexate y leflunomida, pero inferior al de los tratados con agentes biológicos.⁷⁸

El 14 de mayo de 2020, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicó un resumen de las notificaciones de reacciones adversas de los medicamentos utilizados en el tratamiento de COVID-19, y que fueron enviadas al FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de las sospechas de Reacciones Adversas) desde el 3 de marzo de 2020 hasta el 3 de mayo de 2020.

El FEDRA recoge datos de las sospechas de reacciones adversas ocurridas en la práctica clínica, no se incluyen eventos reportados dentro del marco de ensayos clínicos. Como dato relevante, se incluyen notificaciones de eventos psiquiátricos en seis pacientes masculinos (rango de edad 26-85 años) tratados con HCQ: tres suicidios consumados, un intento de suicidio, un cuadro psicótico y una alteración de la conducta. Cuatro pacientes no tenían antecedentes psiquiátricos, en otros dos se desconoce esta información. Cinco pacientes habían sido tratados con el esquema terapéutico de 800 g de HCQ el primer día y 400 mg los días siguientes; en el sexto la dosis de 400 mg “podía considerarse alta”. Los síntomas aparecieron entre los 2 y 5 días de iniciar el tratamiento, excepto en un caso que ocurrió a los 26 días. En un caso, el paciente estaba en tratamiento con dos medicamentos relacionados con ideación suicida. La HCQ se retiró en los tres pacientes que no fallecieron por suicidio.⁷⁹

En el marco de esta revisión se han consultado además los sitios web de las agencias de medicamentos de Australia (https://www.tga.gov.au), EE.UU. (https://www.fda.gov), Francia (https://ansm.sante.fr), Italia (https://www.aifa.gov.it), Reino Unido (https://www.gov.uk/government/organisations/medicines-and-healthcare-products-regulatory-agency) y Singapur (https://www.hsa.gov.sg). A 20 de mayo de 2020, en estos sitios no se encontraron alertas relacionadas con eventos psiquiátricos asociados con el uso de CQ/HCQ. Ninguno de estos sitios web presentó datos resumidos de efectos adversos asociados con agentes utilizados para el tratamiento o prevención del COVID-19.

Interacciones

Antiácidos y antisecretores

La disolución de CQ se alteró en presencia de antiácidos adsorbentes.⁸⁰ La coadministración de antisecretores gástricos modifica la absorción de CQ e HCQ. ³⁷

Paracetamol

En un estudio en seis voluntarios sanos, la inyección intramuscular (IM) de sulfato de CQ aumentó la C_max, la T_max y el área bajo la curva (ABC) de paracetamol, lo cual sugiere cierta alteración de la excreción urinaria y biliar de los metabolitos de paracetamol, pero aparentemente sin efecto sobre su absorción o su metabolismo.³⁷ La CQ podría aumentar los niveles circulantes de aspirina, en comparación con los de su metabolito, salicilato.³¹ Al haber un solo ensayo clínico disponible, y con un número bajo de participantes africanos (Ghana), no hay elementos suficientes para considerar que paracetamol influye en los parámetros farmacocinéticos de CQ en otras poblaciones.

Insuficiencia renal

Para el tratamiento de los pacientes con LES, un grupo de consenso recomienda un reajuste de las dosis de HCQ sólo si el FG < 30 mL/kg, así como reducción de la dosis a un máximo de 3 g/kg de peso, lo que para un paciente de 63 kg representa una dosis de HCQ 200 mg/ día. La HCQ se puede seguir administrando en pacientes con hemodiálisis.⁸¹

Variaciones farmacogenéticas

Tanto CQ como HCQ se metabolizan en el hígado a sus desetil metabolitos (N-desetil HCQ, DHCQ) a través de las isoformas CYP 2D6, 3A4, 3A5 y 2C8.⁸²

Las variaciones en los niveles plasmáticos de HCQ que modifican su biodisponibilidad pueden deberse, en parte, a variaciones farmacogenéticas. Se ha relacionado el desarrollo de trastornos de conducción severos en una de dos pacientes de 43 y 48 años y 5 años de tratamiento con HCQ con polimorfismos del CYP2C8.⁸³

En un estudio, los pacientes con variantes farmacogenéticas del CYP2D6 con LES tratados con HCQ por al menos 3 meses presentaron variaciones en los niveles del metabolito DHCQ, que también se ha relacionado con la actividad de HCQ en la AR.⁸² El gen CYP2D6 es altamente polimórfico, las variaciones tienen una frecuencia diferente en distintos grupos étnicos, y la mezcla racial que cada zona de América Latina podría, teóricamente, afectar la metabolización. Se han informado variaciones muy amplias de la presencia del alelo CYP2D6*10, de actividad metabolizadora reducida, de 1.6, 2.6 en individuos con ancestros de Oceanía y Europa hasta un 45% en asiáticos; mientras que el alelo no funcionante CYP2D6*4 presenta mayor frecuencia en los judíos Ashkenazi y en europeos (22 y 18%), la menor frecuencia se encuentra en asiáticos (0.6%).⁸⁴ HCQ no figura en la tabla de asociaciones farmacogenéticas publicada recientemente⁸⁵; existen algunos estudios que evalúan la frecuencia de polimorfismos en distintas poblaciones de América Latina. La relevancia que estos polimorfismos podría tener, en cuanto a los efectos de HCQ, está por determinarse.

Efecto en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Las personas con deficiencia de la enzima glucosa- 6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) pueden presentar hemólisis cuando son expuestos a ciertos fármacos, entre ellos CQ. La deficiencia de G-6-PD es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X, las variantes G6PD A y G6PD D son las primariamente responsables de eventos hemolíticos, la mayor frecuencia se encuentra en personas del África subsahariana (G6PDA) y del área Mediterránea (G6PD D). En Argentina, Bolivia, México, Perú y Uruguay, la frecuencia de esta deficiencia es baja, pero existen estudios que registran mayor frecuencia en Curaçao, Ecuador, Jamaica, Santa Lucía, Surinam y Trinidad; mientras en ciertas áreas de Brasil, Colombia y Cuba se ha encontrado una frecuencia superior al 10% de G6PD.^86,87 En un estudio cubano, la administración de CQ en dosis profilácticas no produjo hemólisis en ocho estudiantes con deficiencia de G6PD.⁸⁸ En un estudio realizado en EE.UU. no hubo episodios de hemólisis en más de 700 meses de tratamiento con HCQ en 11 pacientes reumáticos con deficiencia de G6PD.⁸⁹

Uso en embarazo y lactancia

Tanto CQ y sus metabolitos como HCQ atraviesan la barrera placentaria y se encuentran en leche materna, lo que puede ser de utilidad en su uso como antimaláricos.³⁷ En enfermedades reumáticas a las dosis indicadas, se considera que su uso en el embarazo y lactancia es seguro, comparado con otras opciones como metotrexate y leflunomida.^90-93

Retinopatía y lesiones oculares asociadas con el uso de CQ e HCQ

Tanto CQ como HCQ pueden ser retinotóxicos. El riesgo depende de la dosis diaria y de la duración de uso (más frecuente en administraciones prolongadas): el riesgo de toxicidad ocular a los 5 y 10 años es inferior al 1% y 2% respectivamente, pero es de 20% a los 20 años. Teniendo en cuenta una administración prolongada en las enfermedades autoinmunes, las dosis diarias máximas recomendadas son de 5 mg/kg de HCQ y de 2.3 mg/kg para CQ; ambas calculadas con base en el peso magro.^81,94

Los factores que aumentan el riesgo de desarrollar retinopatía son: mayores dosis (>5 mg/kg/día); insuficiencia renal con un FG < 60 mL/min; terapia adyuvante con tamoxifeno; maculopatía previa al inicio del tratamiento y tratamiento con CQ. La retinopatía es irreversible y puede continuar tras el retiro de la administración de CQ o HCQ.⁸¹ La menor toxicidad retiniana de HCQ, comparada con CQ, puede ser aparente debido a las diferentes dosis utilizadas.³⁷ La disposición corneal de CQ es mayor que la de HCQ.³⁷

Cardiomiopatía

Los efectos agudos de la estabilización de las membranas de CQ e HCQ están documentados por los efectos de intoxicaciones y la inyección IV de CQ, y se manifiestan por trastornos de conducción, efectos inotrópicos negativos y vasodilatación periférica.⁵²

Los efectos tóxicos cardiacos de CQ e HCQ son raros, pero pueden ser severos e irreversibles, incluso se han publicado dos casos que requirieron trasplante cardiaco.^52,95

Los efectos derivados de su uso crónico con altas dosis acumuladas estarían relacionados con la disminución de la degradación intralisosomal de proteínas, lo cual derivaría en acumulación de fosfolípidos y glucógeno, con vacuolización de miocitos.⁵² Se pueden manifestar a través de trastornos de conducción, como bloqueo de rama, bloqueo AV y cardiomiopatía, a menudo hipertrófica, fisiológicamente restrictiva, que se manifiesta con insuficiencia cardiaca.

La duración de la exposición previa al diagnóstico varía de 2 a 35 años. Los trastornos de conducción se manifestarían a partir de una exposición promedio de 7 años (720 g de dosis acumulada) y la cardiomiopatía con 14 años de exposición y una dosis acumulada de 1640 g.⁹⁵ El proceso cardiaco puede permanecer asintomático durante largo tiempo o, bien, interpretarse como complicaciones de la enfermedad reumatológica de base. En 42 pacientes con LES tratados con HCQ y prednisona, el grupo con una dosis acumulada de HCQ >365 g se asoció con una frecuencia cardiaca en reposo menor que la del grupo de dosis acumulada < 365 g, con una diferencia estadísticamente significativa (73 ± 6 lat/min en el grupo HCQ < 365 g y 65 ± 7 lat/min en el grupo de mayor dosis acumulada).⁹⁶

Varios autores proponen factores genéticos para el desarrollo de cardiomiopatía, tales como polimorfismos del CYP2C8, principal enzima metabolizadora de CQ e HCQ.83 También se han propuesto factores genéticos como causa de la insuficiencia cardiaca en dos mellizas de 55 años tratadas con HCQ por LES.^83,97