Estas guías son sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales; no constituyen razonamientos costo-eficientes, ni determinantes para la compra de medicamentos. El objetivo principal de esta Oncoguía es contribuir a la homogeneidad de criterios en el manejo del cáncer de pulmón, tanto dentro del Instituto Nacional de Cancerología como en otros centros hospitalarios.

Incidencia y mortalidad

El cáncer pulmonar (CP) es actualmente la neoplasia más frecuente a nivel mundial con una incidencia de 841,080 casos nuevos en 2018. Asimismo, representa la causa número uno de muertes por cáncer, con 781,631 casos.¹ En México, esta neoplasia es la primera causa de muerte por tumores malignos² con una tasa de mortalidad de 5 casos por 100,000 en 2018.³

Pronóstico

Aproximadamente el 75% de los pacientes tiene enfermedad avanzada (estadio III/IV) al momento del diagnóstico y a pesar de los avances significativos en el manejo del CP en esta etapa, la supervivencia sigue siendo pobre.

Sólo del 15% al 19% de los pacientes diagnosticados con enfermedad metastásica tienen una tasa de supervivencia de 1 año, en comparación con el 81-85% en etapas tempranas.⁴

Factores de riesgo

El humo del tabaco es la principal causa del CP. Otros factores son la exposición al humo de leña, contaminantes ambientales (por ejemplo asbesto y fertilizantes), así como condiciones genéticas.²

Los estudios iniciales más utilizados para evaluar al paciente con sospecha de CP son la radiografía de tórax y el estudio citológico por expectoración. Una vez que se tiene una alta probabilidad de un diagnóstico de cáncer, se recomienda la tomografía axial computarizada de tórax. La tomografía computarizada con emisión de positrones puede emplearse en casos de duda diagnóstica en relación a nódulos y lesiones focales pulmonares > 1 cm.⁵

La modalidad diagnóstica seleccionada para la confirmación de una sospecha de CP depende del tamaño, localización, potencial presencia de enfermedad metastásica, así como del plan tentativo de tratamiento.⁵

Para el diagnóstico histológico se recomienda seguir la clasificación de tumores pulmonares de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2015.⁶

El tratamiento de los pacientes con CP incluye principalmente cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapia dirigida.^7,8 Recientemente, se han descubierto antígenos tumorales específicos que permiten al sistema inmune distinguir entre maligno y normal, y que muestran una actividad prometedora.

Las vacunas contra el cáncer diseñadas para provocar respuestas inmunitarias específicas de antígeno han sido estudiadas en CP, aunque con menos éxito que los inhibidores del punto de control inmunitario (Figura 1).⁹

Estadio temprano

1. La resección quirúrgica estándar, en pacientes con CP en etapas clínicas tempranas, es la lobectomía. Sin embargo, en pacientes que no son candidatos a lobectomía por una baja reserva pulmonar, las resecciones sub-lobares, como la segmentectomía o la resección en cuña, son una alternativa de tratamiento quirúrgico.
2. El mejor método para la estadificación ganglionar del mediastino durante la cirugía resectiva en pacientes con CP en etapas clínicas tempranas es el muestreo mediastinal (MM) y la disección mediastinal sistemática (DMS).
3. La lobectomía por cirugía de mínima invasión es tan efectiva como la lobectomía por toracotomía para el tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) en etapas tempranas.
4. No se recomienda el procedimiento de ganglio centinela en el tratamiento del CPCNP en etapas tempranas.
5. No se sugiere la radioterapia convencional en pacientes con CPCNP en etapa I, inoperables o que rechacen el tratamiento quirúrgico. Se sugiere el envío a un centro especializado, en donde exista tecnología suficiente para brindar tratamiento con radioterapia estereotáctica.
6. En pacientes con CP etapa clínica (EC) I, II inoperable o que rechacen la cirugía, tratados con radioterapia —ya sea fraccionada o radioterapia estereotáctica corporal (SBRT, stereotactic body radiotherapy)—, no se sugiere el uso de quimioterapia concomitante ya que no existe evidencia de alta calidad que haya demostrado que ofrezca algún beneficio.
7. Se recomienda el tratamiento con SBRT en etapa I porque ha mostrado ser segura y eficaz con supervivencia cáncer-específica y global a dos y cinco años, comparables con la lobectomía y superior a radioterapia estándar o resección sublobar.
8. Para el paciente con CPCNP en estadio I inoperable o que rechaza el tratamiento quirúrgico, la dosis biológica equivalente (BED, biologically equivalent dose) de SBRT es mayor a 100 Gy.
9. El tratamiento con radioterapia a mediastino está indicado en pacientes con CPCNP en estadio I inoperable o que rechazan el tratamiento quirúrgico. Es necesaria una estadificación correcta del mediastino mediante tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) o mediastinoscopía. No se recomienda la irradiación mediastinal una vez confirmada la etapa I, sin evidencia de afectación ganglionar, ya que es deletérea para este grupo de pacientes, en términos de supervivencia global (SG) e incremento de la toxicidad.
10. Se recomienda el tratamiento con ablación por radiofrecuencia (RFA, radiofrequency ablation) en pacientes con CPCNP en estadio I inoperables, ya que se ha reportado como seguro y eficaz con resultados similares a SBRT y superiores a radioterapia externa convencional.
11. No se recomienda la quimioterapia adyuvante para pacientes completamente resecados en etapa clínica IA, ya que no ha demostrado beneficio en supervivencia.
12. Se recomienda el uso de quimioterapia adyuvante basada en platinos en pacientes con CPCNP en etapa clínica IB, con factores de mal pronóstico.
13. No existen diferencias en cuanto a supervivencia entre los diferentes esquemas de quimioterapia para el tratamiento adyuvante en CPCNP, siempre y cuando sean basados en platinos. La diferencia radica en el perfil de toxicidad.
14. No hay beneficio con la radioterapia postoperatoria en pacientes completamente resecados en etapas tempranas. La radioterapia postoperatoria aumenta la mortalidad.
15. Se sugiere radioterapia postoperatoria secuencial o concomitante con quimioterapia, ya que se ha observado beneficio en la SG, y control local en los pacientes en etapas tempranas que fueron operados y en quienes se reportan márgenes positivos, pero que no son candidatos a re-resección y/o N2 incidental.
16. No se recomienda el uso de inhibidores de tirosina cinasa (TKI, tyrosine kinase inhibitor) adyuvante, en pacientes con mutaciones de EGFR (epidermal growth factor receptor) que fueron resecados completamente.
17. Se recomienda el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante basada en platinos en pacientes con etapas clínicas IIB y IIIA, potencialmente resecables. No existe evidencia que apoye el uso de quimioterapia neoadyuvante en etapas más tempranas.
18. Se sugiere administrar 3-4 ciclos de quimioterapia basada en cisplatino; sin embargo, en pacientes que no la toleren debido a comorbilidades o pobre estado funcional, carboplatino en combinación con paclitaxel es una alternativa menos tóxica. Hasta el momento no existen estudios que demuestren beneficio en eficacia entre los diferentes esquemas, pero sí un perfil de toxicidad diferente; se prefiere la combinación de platino + pemetrexed para histología no escamosa.¹⁰ (Véase el resumen de este apartado en la Figura 2).

Estadio localmente avanzado

1. Se recomienda el uso de quimiorradioterapia concomitante preoperatoria en pacientes con CPCNP en etapas IIIA debido a que aumenta las tasas de resecabilidad de 30 a 70%, lo cual incrementa las tasas de lobectomía en pacientes que de otra forma hubieran sido candidatos a neumonectomía.
2. La dosis óptima y esquema de quimiorradioterapia concomitante en pacientes con CPCNP localmente avanzado, potencialmente resecables, es 45 a 54 Gy en fracciones de 1.8 a 2 Gy.
3. La mejor opción terapéutica para los pacientes con tumor del sulcus superior es la neoadyuvancia con quimiorradioterapia evaluada por un equipo multidisciplinario para considerar, posteriormente, la posibilidad quirúrgica.
4. El papel de la cirugía como primera opción en CPCNP y etapa clínica IIIA (N2) potencialmente resecable deberá limitarse a ensayos clínicos. Sin embargo, en pacientes con respuesta al tratamiento de inducción, la cirugía puede considerarse parte del tratamiento multimodal, siempre y cuando se tenga la posibilidad de una resección completa ya que ofrece ventaja en supervivencia libre de progresión (SLP).
5. Se sugiere la lobectomía o bilobectomía con disección mediastinal y resección completa como alternativa a la neumonectomía por brindar mejores resultados en términos de SG, SLP, así como en morbimortalidad. Estudios de series de casos de pacientes con EC IIIA (N2) sometidos a neumonectomía (posterior a inducción) han mostrado morbilidad y mortalidad bajas. Por tanto, el panel de expertos sugiere que este procedimiento puede considerarse en centros de alto volumen.
6. En pacientes con enfermedad localmente avanzada, la quimioterapia de consolidación después de la quimiorradioterapia no mejora el período libre de progresión ni la SG, por lo que no se recomienda.
7. No se sugiere el uso de quimioterapia de inducción previa al tratamiento con quimiorradioterapia definitiva en pacientes con etapas IIIA-IIIB irresecables.
8. En pacientes con CPCNP localmente avanzado irresecable, el tratamiento con quimiorradioterapia concomitante es el manejo estándar. El esquema secuencial se reserva para pacientes frágiles o en los casos en los que no se cumplan con los criterios de planificación.
9. El estándar de tratamiento para la enfermedad localmente avanzada (IIIA-IIIB) irresecable es la quimiorradioterapia concomitante. Los estudios demuestran mejores resultados en control local y SG, en comparación con la quimioterapia secuencial o radioterapia sola.
10. La dosis estándar de tratamiento de quimiorradioterapia en pacientes con CPCNP, etapa clínica localmente avanzada, irresecable, es de 60 a 66 Gy en fracciones de 1.8-2.0 Gy al día, de seis a siete semanas.
11. La radioterapia profiláctica a encéfalo no es un estándar de tratamiento en CPCNP. Sin embargo, un subgrupo de pacientes de alto riesgo para el desarrollo de metástasis cerebrales podría beneficiarse de radioterapia profiláctica a encéfalo (pacientes con histología de adenocarcinoma, edad <50 años, portadores de mutación EGFR, niveles elevados de antígeno carcinoembrionario). Se recomienda la inclusión a un ensayo clínico.¹⁰ (Véase el resumen de este apartado en la Figura 3)

Estadio metastásico

1. Se recomienda el tratamiento quirúrgico de las metástasis cerebrales únicas, ya que ofrece incremento en la supervivencia. Agregar radioterapia holocraneal (posterior a la cirugía) parece aumentar la supervivencia y el período de supervivencia funcional independiente. La presencia de ganglios mediastinales positivos es un factor de mal pronóstico.
2. La radioterapia holocraneal ha demostrado beneficio al incrementar la SG y el control local en pacientes con múltiples metástasis.
3. No se recomienda la radioterapia adyuvante posterior a la resección quirúrgica o radiocirugía de metástasis cerebrales debido a que aumenta el control local, disminuye el riesgo de recurrencia local y no tiene beneficio en SG. Ello incrementa la toxicidad neurológica y disminuye la calidad de vida.
4. En pacientes con CPCNP con metástasis cerebrales, la radiocirugía intracraneal (SRS, stereotactic radiosurgery) ofrece tasas de control local y SG superiores a otras modalidades de radioterapia. Se han reportado tasas de SG a uno, dos y cinco años del 62, 33 y 14% en radiocirugía intracraneal.
5. Agregar radioterapia al tumor primario aumenta el control local, período libre de progresión y SG en pacientes con CPCNP etapa clínica IV, y principalmente con enfermedad oligometastásica (Figura 4).
   
   
6. La radioterapia es el estándar de tratamiento para control de dolor y pilar en la prevención de fracturas patológicas en pacientes con metástasis óseas en etapa clínica IV. Existen múltiples esquemas de tratamiento, el más utilizado es 30 Gy en 10 fracciones ya que presenta menor incidencia de recurrencia local, comparada con otros fraccionamientos.
7. Se recomienda el tratamiento del tumor primario (con cirugía o radioterapia estereotáctica) en pacientes seleccionados con una a tres metástasis que tuvieron respuesta al tratamiento sistémico con el objetivo de prolongar la SLP.
8. No existe evidencia suficiente para recomendar la cirugía como tratamiento de la recurrencia loco-regional del CPCNP. Debe ser considerado dentro de un protocolo de estudio aprobado por un comité de ética o, en su defecto, mediante decisión colegiada de un grupo multidisciplinario a cargo del paciente.
9. Se recomienda realizar estudio molecular para EGFR, ROS 1, BRAF y ALK (anaplastic lymphoma kinase) en todos los pacientes con adenocarcinoma pulmonar y tumores pulmonares mixtos con componente de adenocarcinoma metastásico/inoperable, candidatos a tratamiento sistémico. Se recomienda realizar estudio molecular para EGFR en pacientes seleccionados con estirpe epidermoide.
10. Se recomienda quimioterapia basada en platinos en combinación con fármacos de tercera generación porque es superior a monoterapia. Los esquemas con tres citotóxicos (triplete) incrementan las tasas de respuesta a expensas de mayor toxicidad y sin beneficio en SLP o SG, por lo que no se recomiendan.
11. No existe diferencia entre esquemas basados en cisplatino o carboplatino en términos de supervivencia. Los esquemas basados en cisplatino tienen mejores tasas de respuesta que carboplatino. El perfil de toxicidad es diferente y la elección deberá individualizarse para cada paciente.
12. Los esquemas de quimioterapia basados en platinos prolongan la supervivencia, comparados con mejor soporte médico. En pacientes con CPCNP etapa clínica IV de estirpe adenocarcinoma, el esquema de platino + pemetrexed es superior en cuanto a eficacia y toxicidad que otros esquemas basados en platinos.
13. En pacientes con CPCNP en estadio IV de estirpe epidermoide se puede utilizar cualquier esquema de doblete basado en platino. No se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con histología escamosa. La combinación de nab-paclitaxel + carboplatino incrementa las tasas de respuestas sin afectar la SG o la SLP.
14. En casos con ECOG 3 ó 4 no hay evidencia que demuestre que los pacientes se beneficien de un tratamiento activo. En el caso de estados funcionales limítrofes (ECOG 2), los esquemas combinados basados en platinos (se prefiere carboplatino) prolongan la SG, la SLP y las tasas de respuesta.
15. En pacientes de edad avanzada (>70 años), el tratamiento debe individualizarse con base en el estado funcional y comorbilidades; sin embargo, en pacientes con buen estado funcional, las combinaciones basadas en platinos (se prefiere carboplatino) pueden ser utilizadas ya que incrementan la SG. En pacientes con comorbilidades que contraindiquen el uso de agentes platinados, se recomienda utilizar quimioterapia con agente único.
16. Se recomiendan de cuatro a seis ciclos de quimioterapia en primera línea en pacientes con CPCNP en etapa clínica IV. Dar seis ciclos de quimioterapia (y no cuatro) aumenta la SLP y no afecta la SG.
17. En pacientes con CPCNP con etapa clínica IV, la quimioterapia (vinorelbina, paclitaxel, docetaxel o gemcitabina) basada en platinos + cetuximab en primera línea de tratamiento aumenta la SG a expensas de mayor toxicidad en pacientes que tienen sobrexpresión del EGFR por inmunohistoquímica (EGFR score > 200). Los pacientes que más se benefician de la combinación con cetuximab son de histología escamosa. La combinación de gemcitabina con cisplatino + necitumumab en primera línea prolonga la SG en pacientes con histología escamosa con EGFR positivo por inmunohistoquímica.
18. En CPCNP, etapa clínica IV, la quimioterapia basada en platinos + bevacizumab aumenta la SG y la SLP en pacientes con histología no escamosa.
19. La terapia de mantenimiento en pacientes que han conseguido respuesta parcial o enfermedad estable ha mostrado beneficio en SG posterior a cuatro ciclos de quimioterapia, ya sea continuando con pemetrexed o bien haciendo switch a pemetrexed en caso de que este tratamiento no forme parte del esquema inicial.
20. Se recomiendan esquemas basados en pemetrexed, docetaxel como terapia única o combinaciones como docetaxel + ramucirumab o nintedanib (agentes antiangiogénicos) en segunda línea de tratamiento a la falla de quimioterapia basada en platinos.
21. No existe un estándar de tratamiento en tercera línea, pero se recomienda el uso de tratamientos activos en monodroga, dependiendo del estado funcional del paciente y los tratamientos previos.
22. En primera línea, osimertinib ha demostrado beneficio superior en período libre de progresión en comparación con gefitinib o erlotinib en pacientes con mutaciones comunes de EGFR (deleción del exón 19 y L858R), por lo que se recomienda su uso. En pacientes con mutaciones poco comunes se prefiere afatinib. Otras alternativas de tratamiento son gefitinib y erlotinib.
23. La combinación de erlotinib + bevacizumab es una opción más en primera línea en pacientes con CPCNP y mutación del EGFR.
24. En pacientes con progresión a TKI y mutación de T790M detectada, el tratamiento de elección es osimertinib. En caso de no contar con osimertinib, considerar incluir en estudio clínico para la mutación específica.
25. En pacientes con mutación de EGFR que recibieron TKI, presentaron progresión de la enfermedad y no se detectó mutación de resistencia (T790M), se recomienda considerar esquema basado en platinos o inmunoterapia. Si el paciente presenta progresión localizada asintomática y/o sintomática a sistema nervioso central (SNC) con enfermedad sistémica, se sugiere considerar terapia local y continuar con el mismo TKI.
26. En pacientes con CPCNP que poseen translocación de ALK se prefiere alectinib por beneficio superior en términos de SLP, SG y efecto en progresión a SNC. Otras opciones de tratamiento de primera línea actualmente son crizotinib y ceritinib.
27. Para los pacientes con CPCNP que progresaron a un inhibidor de ALK en primera línea, es preferible dar un inhibidor de ALK de nueva generación (alectinib, ceritinib, brigatinib). En caso de progresión asintomática y localizada, considerar la terapia local y continuar el mismo TKI. En caso de progresión sintomática a SNC, considerar terapia local y continuar el mismo TKI. En caso de no tener acceso a TKI de nueva generación, la terapia basada en platino ha mostrado beneficio clínico.
28. Crizotinib o ceritinib son la mejor opción en pacientes que poseen el rearreglo ROS1, en caso de no contar con este tratamiento, la quimioterapia basada en platino puede ser utilizada.
29. En pacientes con mutación de BRAF V600E, se recomienda la combinación con dabrafenib/ trametinib porque ha demostrado ser una combinación activa. En pacientes con mutación/amplificación de MET y HER2 la evidencia es limitada y se sugiere incluir en ensayos clínicos. En caso de no contar con inhibidores de BRAF, CMET o ensayo clínico, se podrá utilizar tratamiento con quimioterapia basada en platino.
30. En pacientes con alta expresión de PD-L1 (programmed death-ligand 1) > 50% (adenocarcinoma y escamoso) y negativos a mutaciones accionables (EGFR y ALK) sin contraindicaciones para inmunoterapia (por ejemplo condición autoinmune que requiera uso de tratamiento inmunosupresor), pembrolizumab es el estándar de tratamiento.
31. Pembrolizumab + quimioterapia demostró mayor beneficio en tasas de respuesta y SLP que el tratamiento estándar de quimioterapia. Atezolizumab en combinación con bevacizumab y carboplatino + paclitaxel demostró beneficio en SLP y SG; se recomiendan ambos esquemas en primera línea. La combinación de pembrolizumab con quimioterapia (carboplatino + paclitaxel o nab-paclitaxel) en estirpe escamosa aumentó la SG y la SLP, en comparación con el tratamiento estándar.
32. En pacientes con CPCNP, se prefiere nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab sobre docetaxel en segunda línea de tratamiento.
33. Nivolumab + ipilimumab prolonga la SLP, en comparación con quimioterapia estándar basada en platino con carga mutacional alta, independientemente de la expresión de PD-L1 en CPCNP metastásico.¹⁰ (Véase el resumen de este apartado en la Figura 5).