La leucemia linfoide aguda (LLA) comprende un grupo de enfermedades linfoproliferativas de origen clonal. Se caracteriza por tener expansión primaria a nivel medular o del timo, con afectación de las líneas celulares que forman parte de la hematopoyesis normal.

Sus manifestaciones clínicas son diversas: dolor óseo, síndrome anémico (palidez, taquicardia, astenia, fatiga), trombocitopenia (petequias, manifestaciones hemorrágicas), neutropenia (infecciones) y organomegalia (hepato-esplenomegalia y adenomegalias), con presencia de pancitopenia, bicitopenia o leucocitosis y presencia de blastos en la médula ósea o sangre periférica.

Incidencia

De acuerdo con los reportes del Programa de Resultados de Vigilancia y Epidemiología (Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (NIH) en Estados Unidos¹, la LLA ocupa el lugar diez en orden de frecuencia de todos los tipos de cáncer. Representa el 0.3% del total de nuevos cánceres diagnosticados, lo cual es equivalente a dos nuevos casos por cada 100,000 habitantes / año. Contribuye al 0.2% del total de muertes por cáncer y, hasta el día de hoy, la supervivencia a 5 años es de 68.6%. Los menores de 20 años de edad son los pacientes más frecuentemente afectados, con una mediana de edad al diagnóstico de 16 años.

Aunque en México no hay grandes estudios epidemiológicos, la base SEER de los Estados Unidos reporta aumento en la incidencia de LLA en población hispana, con 2.8 casos por cada 100,000 habitantes / año; el número de defunciones también incrementó de 0.5 a 0.8 muertes por cada 100,000 habitantes / año.¹

De acuerdo con Gómez-Almaguer y colaboradores², en un reporte multicéntrico, el 51% de todas las leucemias agudas diagnosticadas en México es de origen linfoide³, situación que contrasta igualmente con lo reportado en Estados Unidos donde el 80% aproximadamente es de origen mieloide.⁴

El reporte del GTLA (Grupo de Trabajo en Leucemia Aguda) de México³ —que conforma un registro de cinco instituciones de la Ciudad de México, incluido el Instituto Nacional de Cancerología, INCan)— logró reunir una cohorte de 559 pacientes adultos en los que se alcanzó una respuesta completa (RC) de 75.3% de los pacientes, con una mediana de supervivencia global (SG) de 12.9 meses. Ello refleja el promedio de lo reportado por los estudios unicéntricos de México en la literatura, con RC de 67-97%.

Factores de riesgo

Se han descrito dos factores fuertemente asociados con el desarrollo de LLA^4,5: la exposición a radiación ionizante y el síndrome de Down. Existen otros como la exposición al benceno^5-7 y algunos virus (Epstein-Barr y el HTLV1), o algunos síndromes congénitos como la ataxia telangiectasia, el síndrome de Bloom y la neurofibromatosis.^6,7

Ante este panorama, un grupo de expertos del INCan decidió elaborar la Oncoguía de leucemia linfoide aguda con el objetivo de contribuir a la homogeneidad de criterios diagnósticos y terapéuticos. En ella se incluyen recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales, que no constituyen razonamientos costo-eficientes, ni determinantes para compra de medicamentos.

El diagnóstico inicial se realiza mediante exámenes generales para el paciente de primera consulta:

• biometría hemática con reticulocitos,
• química sanguínea,
• electrolitos séricos completos,
• pruebas de función hepática,
• perfil de hierro,
• ácido fólico,
• vitamina B12,
• ferritina,
• perfil de hepatitis viral,
• VIH (con hoja de consentimiento informado),
• fracción de expulsión del ventrículo izquierdo por gammagrafía (MUGA) o ecocardiograma.

En caso de sospecha clínica, se confirma con el análisis morfológico de la médula ósea, con conteo de al menos 20% de blastos. El diagnóstico se complementa con la realización de inmunofenotipo^8,9 para determinar su origen como T o B y su grado de maduración.

Desde 2015, en el INCan se solicita una citometría de flujo de ocho colores con el sistema Euroflow, al momento del diagnóstico. Ésta contiene un panel clasificatorio inicial (ALOT) que cuenta con los siguientes marcadores: CD45, CD34, CD19, CD79a, cyCD3, cyMPO, CD7 y, en caso de ser positivo para LLA, se extienden los marcadores para panel de LLA B o T, según corresponda: CD20, CD58, CD66c, CD10, CD38, Ig Kappa, cyIgM, CD33, IgM, CD117, Ig Lambda, nuTDT, CD13, CD22, CD24, CD15, CD123, CD8.

Para realizar una adecuada clasificación y tratamiento se deben realizar estudios complementarios, incluidos cariotipo e hibridación in situ por fluorescencia (FISH, fluorescent in situ hybridization) en búsqueda de anormalidades genéticas (Gráficas 1 y 2).

El estudio citoquímico en búsqueda de blastos en líquido cefalorraquídeo (LCR), obtenido por punción lumbar, es obligatorio al diagnóstico, aunque el uso de citometría de flujo de LCR podría ser útil en casos específicos.

El estudio de donador compatible HLA en pacientes candidatos a trasplante alogénico debe realizarse idealmente antes del inicio de la inducción.

Clasificación

Actualmente, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 identifica subtipos de LLA.¹² Las leucemias / linfomas linfoblásticas de células B con anormalidades genéticas recurrentes incluyen: hiperdiploidía, hipodiploidía y las traslocaciones t(9;22) (q34.1;q11.2) [BCR-ABL1]; t(v;11q23.3) [rearreglo KMT2A]; t(12;21) (p13.2;q22.1) [ETV6-RUNX1]; t(1;19) (q23; p13.3) [TCF3-PBX1]; t(5;14) (q31.1;q32.3) [IL3-IGH]; Philadelphia like; leucemia / linfoma linfoblástico B con iAMP21; leucemia linfoblástica de precursores tempranos T (Tablas 1 y 2).

Estimación de riesgo en adultos

Históricamente, la estimación de riesgo de esta patología se ha basado en factores clínicos como la edad, cuenta de leucocitos y linaje.

El factor de riesgo aislado más importante es la enfermedad medible residual (EMR)¹⁵ al final de la inducción, por lo que es de vital importancia realizar citometría de flujo al término de la inducción y / o no más tarde de la semana 16 de las consolidaciones para ajustar el riesgo (al momento del diagnóstico) y considerar ajuste de tratamiento con intensificación de quimioterapia, terapias dirigidas y / o el uso de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.

Los pacientes «adolescentes y adultos jóvenes» (Grupo AYA, Adolescent and Young Adults) incluyen el grupo etario entre 15 y 39 años, y se benefician de protocolos con base pediátrica.^16-18 En el INCan se han utilizado diferentes protocolos (BFM90 y PETHEMA); sin embargo, con base en los acuerdos del GTLA y el trabajo de la Dra. Demichelis, se ha decidido continuar con el esquema CALGB 1040315 (Tablas 3 y 4).¹⁹

Los pacientes de 40 años o más, y hasta los 49 años de edad, también se beneficiarán de este protocolo. Para los pacientes mayores de 50 años, sin comorbilidades, el esquema con HCVAD con / sin rituximab y para los mayores de 60 años, se utiliza mini-HCVAD.²⁰ Si los pacientes tienen expresión de Philadelphia (+), se agrega inhibidor de tirosin-cinasa (ITK, tyrosine-protein kinase); como primera opción dasatinib 100 mg cada 24 horas o imatinib 600 mg cada 24 horas.