Dr. Alberto Kornblihtt

Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE-UBA-CONICET); Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. Argentina

Correo electrónico para correspondencia: ark@fbmc.fcen.uba.ar

Cada uno de los genes que codifican proteínas tiene regiones que estarán representadas en el ARN mensajero maduro e intercaladas por otras cuyas secuencias no estarán representadas allí. Las primeras regiones se llaman exones, en tanto que las segundas son los intrones. La enzima que transcribe el gen (ARN polimerasa) fabrica un ARN precursor (llamado transcriptor primario o pre-ARN mensajero), que lleva información tanto de los exones como de los intrones. Dentro del núcleo, un complejo molecular formado por proteínas y ARN (denominado spliceosoma) elimina los intrones y une los exones entre sí. Finalmente, el ARN mensajero maduro, sin intrones, abandona el núcleo y es traducido por los ribosomas del citoplasma celular que fabrican la proteína correspondiente.

Un mismo gen puede dar muchas variantes de proteína. A ese mecanismo se le conoce como splicing alternativo y consiste en que durante el splicing algún exón, por ejemplo, pueda ser alternativamente incluido en o excluido del ARN mensajero maduro.

Nuestro laboratorio se ha dedicado a estudiar el control del splicing alternativo desde hace más de 25 años.

Nunca habíamos encarado la cura de una enfermedad hasta hace cuatro años, impulsados por los familiares de pacientes argentinos con atrofia muscular espinal (AME). Comenzamos un proyecto de investigación que se plantea utilizar los conocimientos descubiertos en nuestro grupo para generar una terapia combinada con el ya consagrado tratamiento con un trozo sintético de ADN (medicamento conocido como nusinersen o Spinraza), descubierto en EE. UU. por el investigador uruguayo Adrián Krainer y aprobado en 2016. Mostraremos resultados muy prometedores que confirman nuestras predicciones.

Se dice que la investigación básica sólo está motivada por la curiosidad del investigador y que países como el nuestro, con altos niveles de pobreza, no pueden darse el lujo de financiar investigación básica. Ambas afirmaciones son falsas. La curiosidad del investigador es un ingrediente, pero no el principal.

Hay preguntas fundamentales en cada disciplina que aún no han sido respondidas a nivel mundial; no obstante, nuestros investigadores tienen la capacidad, el estudio y la preparación adecuados para abordarlas. Sólo apoyándose en esas capacidades, en gran medida consecuencia del excelente nivel de nuestras universidades nacionales estatales, es posible llevar a cabo investigaciones fundamentales de las que surjan aplicaciones y transferencia. No hay atajos. Si no se sabe cómo funciona el splicing, no se puede curar una enfermedad tan devastadora como la AME.

Cómo citar: Kornblihtt A. Cromatina, splicing alternativo y terapia de la atrofia muscular espinal [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Dr. Luis López Fernández

Laboratorio de Farmacogenética. Servicio de Farmacia, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón; Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

La Farmacogenética puede ayudar a personalizar la selección y administración de medicamentos. Sin embargo, su implementación en la práctica clínica no está lo suficientemente extendida por múltiples motivos, entre los que se encuentran la falta de profesionales calificados y de recursos necesarios, la no inclusión de estas pruebas en los seguros sanitarios, la necesidad de guías clínicas para la recomendación de su uso, la falta de formación en genética de los facultativos que tienen que solicitar las pruebas, así como las reticencias de los gestores sanitarios, puesto que inicialmente implementar estas pruebas supone un gasto.

El Laboratorio de Farmacogenética del Servicio de Farmacia del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid surge en el año 2006 y hasta la fecha ha realizado pruebas farmacogenéticas en más de 10,000 pacientes de patologías como cáncer, VIH, hepatitis, enfermedades autoinmunes, trasplante, neurología y psiquiatría. También ha implantado tests genéticos que incluyen polimorfismos en genes como CYP2D6, DPYD, TPMT, NUDT15, IL28B, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, OPRM1, CYP2C19, UGT1A1 y HLA-B.

Nuestro laboratorio no sólo implementa pruebas farmacogenéticas con suficiente evidencia científica sino que también genera nuevos biomarcadores farmacogenéticos, especialmente en el campo de la prevención de la toxicidad a fluoropirimidinas en cáncer y en la búsqueda de biomarcadores de respuesta a enfermedades autoinmunes. Este modelo que aúna implementación e investigación demuestra ser exitoso y formador para futuros profesionales de la Farmacogenética.

Cómo citar: López Fernández L. Implantación de la Farmacogenómica en un hospital en España: contribución en cáncer y enfermedades autoinmunes [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Dr. Ismael Lares Assef

Jefe de la Academia de Farmacogenómica, Instituto Politécnico Nacional, CIIDIR- Unidad Durango, México

La pandemia mundial de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha provocado mortalidad y morbilidad elevadas. Hoy en día, numerosos medicamentos se encuentran bajo investigación sin datos concluidos de seguridad y eficacia.

La Farmacogenómica (PGx) y la Farmacocinética (PK) pueden permitir la individualización de estos fármacos para lograr su optimización terapéutica.

Existen varios medicamentos potencialmente útiles para el tratamiento farmacológico de COVID-19 como hidroxicloroquina, cloroquina, azitromicina, ivermectina; basados en reportes remdesivir, favipiravir, ribavirina, lopinavir/ritonavir, darunavir/cobicistat, interferón beta-1b, tocilizumab, ruxolitteroidsinib, y baricitromicina de acuerdo con información proporcionada en PubMed, el sitio web de la base de conocimientos de PGx (PharmGKB ^® ), las pautas del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), la información de PGx de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, en el etiquetado del producto y en la tabla de asociación de PGx de la FDA.

Aunque en ese momento no se disponía de la evidencia directa de datos PGx en pacientes con COVID-19, existen determinantes genéticas que pueden desempeñar un papel importante. Se deben realizar estudios en pacientes con COVID-19 antes de que se puedan recomendar las pruebas PGx y aplicar criterios PK en el curso de terapias COVID-19.

La PGx y la PK sólo serían útiles si los resultados de las pruebas ya estuvieran disponibles (es decir, pruebas PGx preventivas y su conocimiento PK) en el lugar de atención.

Frente a los desafíos que plantea la pandemia de COVID-19, los esfuerzos de colaboración son más importantes que nunca para mejorar la eficacia y la seguridad en su tratamiento a partir del conocimiento de la PGx y la PK.

Cómo citar: Lares Assef I. Perspectivas farmacogenéticas y farmacocinéticas para mejorar el tratamiento de COVID-19 [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Dr. Eliseo González

Centro de Diagnóstico Molecular, Universidad de Buenos Aires, Argentina

Los estudios farmacogenómicos (pesquisa neonatal ampliada y respuesta inmune a proteínas recombinantes) pueden ayudar a realizar diagnósticos más precisos y, fundamentalmente, prevenir consecuencias en tratamientos. Si bien la evidencia es contundente, en nuestra región sólo se realizan parcialmente y a pedido, cuando lo ideal sería realizarlos en forma masiva en pacientes asintomáticos.

Además de los analitos en cuestión, que pueden predecir enfermedades, se está avanzando en la búsqueda de genes. Hacer la secuencia del gen completo puede resultar atractivo, pero la falta de respuestas a las interrogantes con respecto al curso natural de las enfermedades parece ser el obstáculo principal para avanzar en ese sentido.

En cuanto a la respuesta inmune a proteínas recombinantes se refiere, la aparición de tratamientos con medicamentos biológicos abrió la esperanza para resolver patologías que no tenían tratamiento adecuado. Poder establecer terapias de reemplazo enzimático solucionó enfermedades como diabetes, anemia de pacientes renales, déficit de crecimiento, etc.

En principio, se pensaba que las terapias de reemplazo no producían respuesta inmune, pero el tiempo demostró que no era así y se empezaron a buscar respuestas a estos inconvenientes.

Los anticuerpos monoclonales, a pesar de ser humanizados, producen respuesta inmune y desde hace algunos años los investigadores han propuesto realizar una farmacovigilancia activa a pacientes asintomáticos, antes de que la evidencia clínica determinara que los tratamientos no eran efectivos.

Avanzar en estos temas que presentan resultados concretos y diferencias nítidas puede contribuir en los estudios para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Cómo citar: González E. Respuesta inmune a proteínas recombinantes y su interferencia en la acción terapéutica [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Coordinadores

Dr. Ismael Lares (México) y Dr. Luis López Fernández (España)

Theragnosis para la distrofia muscular de Duchenne

Dra. Florencia Giliberto

Facultad de Farmacia y Bioquímica, Buenos Aires, Argentina

Las distrofinopatías son enfermedades musculares progresivas poco frecuentes ligadas al X, causadas por mutaciones en DMD. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la más frecuente y severa de ellas. Si bien no existe cura para la DMD, se están logrando grandes avances en el desarrollo de terapias. Algunas ya están condicionalmente aprobadas, por ejemplo el salteo de exones y la evasión del codón prematuro de traducción (Ataluren).

El trabajo tiene como objetivo caracterizar el espectro mutacional de DMD en una cohorte argentina para identificar candidatos para los tratamientos disponibles de mutación dependiente. Asimismo, se busca realizar una comparación de las frecuencias de las mutaciones tratables con las terapias disponibles en Latinoamérica.

Se estudiaron 400 pacientes con diagnóstico de distrofinopatía mediante un algoritmo de diagnóstico molecular que incluyó MLPA/PCR/Sanger/Exoma/paneles in-silico y Bioinformática. Realizamos un metanálisis de las métricas de Latinoamérica para las terapias disponibles para DMD.

El algoritmo empleado resultó efectivo para arribar a un diagnóstico diferencial, y se alcanzó una tasa de detección del 97%. En 371 pacientes se confirmó el diagnóstico de distrofinopatía, de los cuales 20 aplicaron para el salteo del exón 51, 21 para el 53, 12 para el 45 y otros 70 para Ataluren. Determinamos que el 87.5% de los pacientes con DMD restaurarán el marco de lectura con el salteo de un único exón. Según el metanálisis, sólo Argentina, Brasil, Colombia y México completan el algoritmo molecular.

El algoritmo molecular implementado demostró ser eficaz para alcanzar el diagnóstico diferencial y fue crucial en el manejo del paciente, la determinación del estándar de cuidado y el asesoramiento genético. Finalmente, este trabajo contribuye con los esfuerzos internacionales para caracterizar las frecuencias y variantes de Latinoamérica, uno de los pilares para el desarrollo de fármacos.

Cómo citar: Giliberto F. Theragnosis para la distrofia muscular de Duchenne [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Farmacogenómica en inmunosupresión de trasplante renal

Dr. Juan Pablo Cayún

Laboratory of Chemical Carcinogenesis and Pharmacogenetics (CQF), Department of Basic and Clinical Oncology, Faculty of Medicine, University of Chile, Santiago, Chile

Cyclosporine (CsA) and tacrolimus (TAC) are immunosuppressant drugs characterized by a narrow therapeutic range and high-pharmacokinetic variability. The effect of polymorphisms in genes related to the metabolism and transport of these drugs is not well established in Latin American populations.

We determined the allelic frequency of seven variants in CYP3A4, CYP3A5, MDR1, and POR in 139 Chilean renal transplant recipients. Eighty-nine of them were treated with CsA and 50 with TAC. We tested associations between variants and trough and/or 2-hour concentrations, normalized by dose (C0/D and C2/D) at specific time points post-transplant. In addition, we analyzed the effect of drug levels and doses on renal function.

In TAC treated patients, we found that CYP3A5*3/*3 carriers required lower doses and the most CYP3A5*3/*3 carriers presented higher C0/D and a high proportion of patients with C0 levels outside the therapeutic range relative to other genotypes. These results reinforce the value of considering CYP3A5 genotypes alongside therapeutic drug monitoring for TAC treated Chilean kidney recipients.

Cómo citar: Cayún JP. Farmacogenómica en inmunosupresión de trasplante renal [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Nutrición de precisión: aplicaciones prácticas para personalizar la alimentación

Dra. Cecilia Ponce

Universidad de Buenos Aires, Argentina

Los continuos avances en el campo de la nutrición molecular subrayan la importancia de reconocer las interacciones entre genotipo y estilo de vida.

Esta nueva era de la nutrición molecular (interacciones genes-nutrientes) puede desarrollarse en diversas direcciones. Por un lado, el estudio de la influencia de los nutrientes en la expresión de genes (Nutrigenómica) y, por otro, caracterizar la influencia de las variaciones genéticas en la respuesta del organismo a los nutrientes (Nutrigenética).

Estos progresos nos permiten, hoy día, la implementación de planes nutricionales personalizados en función del genotipo para tratar o prevenir el desarrollo de patologías crónico-degenerativas como el sobrepeso, cáncer, enfermedad cardiovascular, envejecimiento celular, etc.

El concepto «ambiente» es extremadamente complejo y amplio, por lo que son muchos los factores que influyen en el daño celular, desde el hábito de fumar, el ejercicio, la exposición a toxinas, radiaciones, etc.

La ingesta de alimentos es el factor ambiental al cual todos estamos expuestos desde la infancia. Por ello, los hábitos nutricionales son clave para la modulación de la expresión génica. La dieta y el estilo de vida son los principales factores mediadores en esta ecuación.

El conocimiento de las variantes genéticas que participan en el control del exceso de peso corporal, la inflamación crónica, la oxidación celular, así como la descripción de sus interacciones con el medio facilita el desarrollo de tratamientos específicos mediante la prescripción de una nutrición personalizada que logre mejorar la calidad de vida.

Cómo citar: Ponce C. Nutrición de precisión: aplicaciones prácticas para personalizar la alimentación [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Importancia de la Nutrigenómica y la Nutrigenética para el manejo farmacológico en presencia de enfermedades crónico-degenerativas

Dra. Verónica Loera Castañeda

Instituto Politécnico Nacional, Centro Interdisciplinario de Investigación para el Desarrollo Integral Regional, Unidad Durango, México (IPN-CIIDIR Durango)

Al hablar de Nutrigenómica y Nutrigenética debemos, primeramente, poner el contexto a que se refieren los términos de nutrición y estado nutricional.

El término nutrición hace referencia al proceso complejo que asegura la ejecución del ciclo de la vida en una célula, organismo o individuo. Dicho proceso permite el aporte de sustancias que son fuentes de energía necesarias para el funcionamiento, replicación, crecimiento y desarrollo en la estructura celular, control metabólico, así como para mantener la función y la homeostasis corporal.

El estado nutricional, en cambio, es el fenotipo expresado como resultado de la interacción entre la información, genéticamente predeterminada de cada persona, con su medio físico, biológico, emocional y social. Es decir, todos los factores ambientales involucrados en la homeostasis de los organismos. La dieta, entonces, es un factor primordialmente asociado a la incidencia de enfermedades crónicas comunes.

En las últimas décadas, la aportación de las nuevas técnicas denominadas «omicas» (genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica) y su combinación han dado lugar a la creación de nuevas ciencias que han ganado terreno en el manejo clínico de las enfermedades con mayor morbimortalidad en el mundo, entre las que destacan las crónico-degenerativas.

Es así como nace la Nutrigenética, una ciencia aplicada (y enfocada en la Farmacología Nutricional) que establece la relación entre las variaciones genéticas y la respuesta individual a la dieta y medicamentos, lo cual ha permitido enriquecer la experiencia clínica.

Así como la Farmacogenética busca mejorar el diseño de fármacos (según la influencia de las variaciones genéticas en el metabolismo de los xenobióticos y en las dianas de fármacos en el paciente), la Nutrigenética ofrece la posibilidad de personalizar la nutrición de acuerdo con la constitución genética de los consumidores. Igualmente, toma en cuenta el conocimiento de las variantes genéticas que afectan el metabolismo de los nutrientes, las dianas de éstos y su interacción con los fármacos. Por tanto, crea un conocimiento relevante en el manejo de los tratamientos farmacológicos, en la interacción fármaco/ fármaco y alimento/fármaco, lo que también enriquece el análisis de variaciones genéticas entre individuos y su respuesta clínica a nutrientes específicos.

La primera evidencia de interacciones gen-nutriente se estableció en los errores innatos del metabolismo. A partir de entonces, se han identificado variaciones genéticas de importancia para la nutrición, tales como las que se encuentran en los genes que controlan el metabolismo del folato o las que están presentes en genes asociados al metabolismo lipídico y los asociados al remodelado óseo.

A medida que incremente la información acerca de estas variaciones genéticas y su relación con condiciones mórbidas, la información nutricional y las recomendaciones se centrarán en poblaciones más específicas.

Por tanto, la Nutrigenética ofrece la posibilidad de personalizar la nutrición en función de la constitución genética del individuo, a partir del conocimiento de las variaciones genéticas y del metabolismo del nutriente.

La Nutrigenómica es una rama de la genómica que se enfoca en el conocimiento molecular de los componentes de la dieta que contribuyen a la salud, y evidencia su participación en los efectos sobre la expresión génica del individuo.

Al aplicar todas estas herramientas y avances en la ciencia y tecnología encontramos aplicaciones basadas en evidencias, por ejemplo, en el manejo adecuado y dirigido de los ácidos grasos polinsaturados para modificar la expresión genética de su oxidación y utilización de energía, su respuesta y manejo para el tratamiento en enfermedades cardiovasculares y dislipidemias.

En la actualidad, el abordaje terapéutico personalizado se fundamenta en los principios de las 4P (Personalizado, Predictivo, Preventivo, Participativo) tanto en el tratamiento médico personalizado como en el tratamiento nutricional; con ello aporta una intervención importante en la prevención y en el tratamiento de diversas patologías.

Una nutrición adecuada es parte de un estilo de vida saludable, por lo que sus alteraciones causan diversas enfermedades, que pueden ser monogénicas (dependiendo de una mutación en un solo gen, por ejemplo, fenilcetonuria, intolerancia a la lactosa, enfermedad celíaca), poligénicas (dependiendo de los cambios en varios genes) o dependientes de factores ambientales (por ejemplo, cáncer, diabetes, etc.). Por lo tanto, un enfoque individual de la nutrición basado en la genética se vuelve crucial.

Cómo citar: Loera Castañeda V. Importancia de la Nutrigenómica y la Nutrigenética para el manejo farmacológico en presencia de enfermedades crónico-degenerativas [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Avances en Genómica y Farmacogenómica en prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Futuro del RNA

Dr. Enrique Sánchez

Hospital Metropolitano Vivian Pellas, Nicaragua

La Genómica y la Farmacogenómica están avanzando rápidamente en Cardiología tanto en la evaluación del riesgo cardiovascular como en el desarrollo de nuevos fármacos. Por ende, haremos una revisión de estos avances en tres áreas:

1. La evaluación del riesgo cardiovascular con el uso del Score de Riesgo Poligénico (PRS, polygenic risk score), en conjunto con la historia clínica personal y familiar de los factores de riesgo conocidos. Esto permite una mejor aproximación al nivel individual de riesgo cardiovascular. El beneficio relativo de la prevención y el tratamiento para mejorar el estilo de vida y el uso de fármacos es similar en los grupos de alto riesgo en relación con los otros grupos, pero el beneficio absoluto es claramente mayor.
2. La utilidad cada vez mayor de los Estudios de Randomización Mendeliana (MRS, Mendelian randomization study) en los factores de riesgo y su asociación causal, por ser los MRS de mayor valor en la asociación causal que los estudios de cohorte observacionales, pero más prácticos y menos costosos que los estudios randomizados y controlados (RCT, randomized controlled trials).
3. El desarrollo de nuevos fármacos cardiovasculares para el manejo de los lípidos y otras patologías basados en el RNA, algunos como el inclisiran ya en uso clínico inicial, y otros con utilidad teórica potencial en estudios pre-clínicos y clínicos.

Finalmente, analizaremos el gran potencial del RNA para el desarrollo de nuevos fármacos, como se está demostrando en el caso de las vacunas contra el COVID.

Cómo citar: Sánchez E. Avances en Genómica y Farmacogenómica en prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Futuro del RNA [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Coordinadores

Dra. Patricia Esperón (Uruguay) y Dr. Antonio Macho (Brasil)

Guías clínicas farmacogenéticas y su potencial aplicación en Latinoamérica

Dr. Luis Quiñones

Universidad de Chile, Chile

Es bien sabido que la variabilidad individual y/o poblacional en la eficacia y seguridad de los medicamentos puede ser explicada, en gran medida, por factores genéticos. Los polimorfismos en genes que codifican proteínas que influyen en la farmacocinética y la farmacodinamia de medicamentos afectan los resultados clínicos.

Entonces, la dosificación de agentes terapéuticos puede mejorarse mediante la comprensión de variaciones genéticas que afectan la vida de la droga dentro del cuerpo, en conjunto con parámetros sociodemográficos y clínicos para generar modelos multifactoriales de predicción de respuesta terapéutica o dosificación y guías clínicas para su aplicación. Además, resulta relevante considerar el efecto de la etnicidad y los factores ambientales. Como beneficio agregado, un uso más racional de medicamentos, junto con acciones que minimicen los eventos tóxicos en pacientes y sus consecuencias, puede reducir drásticamente los costos, un aspecto fundamental en países emergentes.

La actual pandemia nos desafía aún más en este sentido, ya que el éxito terapéutico se ha visto mermado debido a interrupción en los tratamientos de numerosas enfermedades.

La implementación clínica de la Farmacogenómica ha sido ampliamente discutida durante los últimos años, pero existen todavía impedimentos relevantes. La limitación más importante es la falta de formación y educación en nuestra región. Otros impedimentos importantes son:

• falta de infraestructura técnica en algunos países,
• conocimiento de las variantes genéticas a probar en cada paciente,
• complejidad de traducir genotipos en fenotipos y recomendaciones clínicas/posológicas,
• heterogeneidad entre diferentes pautas de dosificación basadas en información de Farmacogenómica de cada país,
• consideraciones bioéticas con respecto a resultados,
• el manejo de material genético y
• la protección de datos.

En esta disertación se presenta una descripción general de las características de las guías clínicas farmacogenéticas, las iniciativas mundiales al respecto y su potencial aplicación en Latinoamérica.

Cómo citar: Quiñones L. Guías clínicas farmacogenéticas y su potencial aplicación en Latinoamérica [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Farmacogenómica en la era del BIG DATA: retos y perspectivas

MsC. Ariana González

Héritas, Rosario, Argentina

Desde que el genoma humano fue descifrado comenzó la carrera por optimizar la salud humana. Ello trajo consigo un increíble número de valiosos descubrimientos, pero también abrió una nueva era en la genética bioética que puso esta innovación directamente en la mira de toda la comunidad científica.

La aplicación de la Farmacogenómica en la atención médica ha supuesto un avance en la Medicina Personalizada y de Precisión, pero el éxito está directamente relacionado con la Bioética. Esto se debe principalmente a que nos referimos al uso de Big Data, desde la extracción de datos hasta su almacenamiento. Todo esto está conectado por un consentimiento informado, que vincula los avances tecnológicos con los entendimientos y deseos del paciente. Es nuestra responsabilidad utilizar los datos con el debido consentimiento, pero también lo es maximizar nuestra capacidad de mejorar la salud porque ello se traduce en la claridad del mensaje, en la transparencia en el análisis y en la dedicación y el estímulo hacia una verdadera Medicina de Precisión.

Igualmente, debemos conocer el alcance de estas técnicas, el efecto a corto y largo plazo, la falta de regulación y cómo puede afectar a la posibilidad de abordar al mismo paciente en futuras consultas.

La necesidad de decretos que regulen y prioricen las buenas prácticas en el uso de datos personales en Genética Médica es inminente. Por lo tanto, surge la necesidad de poder generar polos bioéticos dentro de las comunidades especializadas en el tema para generar documentos que permitan promover las buenas prácticas bioéticas, así como para impartir conocimientos de manera multidisciplinaria, que siempre den prioridad a los pacientes y su salud.

Los objetivos principales son sentar las bases de los aspectos y perspectivas bioéticas de la Farmacogenómica en la región latinoamericana y proponer temas comunes a considerar para avanzar en la era del Big Data hacia la Medicina de Precisión sobre bases bioéticas.

Cómo citar: González A. Farmacogenómica en la era del BIG DATA: retos y perspectivas [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Métodos bioinformáticos para la implementación de la Farmacogenómica en la práctica clínica

Dr. Marcelo Martí

Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires (FCEyN-UBA); Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN) CONICET, Asesor Científico de Bitgenia. Buenos Aires, Argentina

En el contexto de la Genómica Clínica, uno de los grandes desafíos se encuentra en el desarrollo e implementación de métodos y protocolos en Bioinformática Traslacional, esto es, los que permiten trasladar el trabajo de investigación de laboratorio a la práctica médica y en beneficio del paciente.

En particular, la implementación de la Farmacogenómica en esta área presenta diversos desafíos entre los que podemos mencionar el desarrollo y acceso a bases de datos farmacogenómicas, el desarrollo e implementación de metodologías para establecer vínculos genotipo-fenotipo pertinentes y la implementación de protocolos para el uso del cuerpo de conocimiento resultante en el contexto de la determinación y aplicación de información genómica personal. En esta charla abordaremos posibles soluciones a estos desafíos tanto conceptuales como tecnológicos con abordajes de “Big Data”, que permitan una implementación local de la Farmacogenómica en la práctica clínica, lo cual nos acerca a una Medicina Personalizada y de Precisión.

Cómo citar: Martí M. Métodos bioinformáticos para la implementación de la Farmacogenómica en la práctica clínica [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Coordinadores

Dra. Ariela Fundia y Dr. Alberto Lazarowski (Argentina)

Rol de las variantes en genes de la vía p53 en la respuesta terapéutica en leucemia mieloide crónica

Lic. Rosario Anadón

Laboratorio de Farmacogenómica, Instituto de Medicina Experimental - IMEX, CONICET- Academia Nacional de Medicina, Buenos Airess, Argentina

Los inhibidores de tirosina quinasa (ITK) han mejorado considerablemente el pronóstico de la leucemia mieloide crónica (LMC). Actúan mediante la inhibición competitiva del ATP en el sitio catalítico de la oncoproteína BCR-ABL1 y bloquean la fosforilación de sustratos que participan en la transducción de señales y provocan la apoptosis de las células leucémicas.

A pesar del éxito de los ITK, cerca del 40% de los pacientes presenta respuestas subóptimas, recaída o resistencia, por lo que es necesario definir nuevos marcadores de pronóstico. Dado que la variante TP53 rs1042522 se ha asociado con la respuesta a los ITK, el objetivo fue realizar un estudio exhaustivo de variantes en genes de la vía p53 a fin de evaluar su contribución con la respuesta a los ITK en pacientes argentinos.

En 144 pacientes tratados se estudiaron las siguientes variantes: cinco en MDM2 (c.-1452_-1413del rs150550023, c. 14+285G>C rs117039649, c. 14+288G>C rs7484572, c. 14+309T>G rs2279744 y c. 14+344T>A rs1196333); dos intrónicos en TP53 (IVS3 16 bp indel rs17878362 y IVS6+62A>G rs1625895); una en NQO1 (c. 609C>T rs1800566) y una en p21 (c.*20C>T rs1059234) por PCR y secuenciación.

El análisis estadístico se efectuó con el test de Fisher y las curvas se sobrevida se estimaron por el método de Kaplan-Meier y el test de Log Rank, con significación de p≤0.05. Los pacientes con genotipo NQO1 609 TT presentaron mayor riesgo de fracaso del tratamiento (OR: 3.39; IC 95%: 1.2-9,9; p=0.032).

Los casos no respondedores con genotipo MDM2 nodel/nodel se asociaron con menor sobrevida global (SG) (p=0.017). El análisis combinado entre variantes MDM2 c.-1452_-1413del y c. 14+309 mostró una asociación significativa con una tasa superior de SG (p=0.014) y la combinación de MDM2 c. 14+309T>G y TP53 c. 215C>G se asoció con la respuestas citogenética (p=0.029) y la molecular (p=0.042). Estos resultados indican que la variabilidad genética en la vía p53 influye en la respuesta a los ITK, lo cual sugiere marcadores potenciales de progresión útiles para definir subgrupos de pacientes posibles de ingresar a diferentes protocolos de tratamiento.

Cómo citar: Anadón R. Rol de las variantes en genes de la vía p53 en la respuesta terapéutica en leucemia mieloide crónica [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Variabilidad en la respuesta a tiopurinas y metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda

Dr. Julio Da Luz

Laboratorio de Genética Molecular Humana; Departamento de Ciencias Biológicas, CENUR Litoral Norte, Universidad de la República, Uruguay

El metotrexato (MTX) y las tiopurinas (6-MP, 6-TG) son fármacos usados en prácticamente todas las fases (inducción, intensificación, consolidación, re-intensificación y mantenimiento) del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica (LLA), con la excepción de las tiopurinas, no usadas en la fase de inducción. Ambas drogas presentan una elevada variabilidad interindividual a nivel farmacocinético y farmacodinámico, asociadas a variados efectos adversos. El objetivo de este trabajo es identificar posibles causas genéticas de los eventos adversos relacionados con el uso de estos fármacos.

En una muestra de aproximadamente 200 pacientes pediátricos con LLA, se analizaron polimorfismos en genes involucrados en el transporte y metabolismo del metotrexato y las tiopurinas.

En consolidación, el MTX es administrado a elevadas dosis (2 o 5g/m 2 ) mientras que, en mantenimiento, el fármaco más relevante es la 6-MP.

Variantes en los genes TPMT y NUDT15 explican casi 50% de las toxicidades hematológicas en la fase de mantenimiento debido a 6-MP. Variantes de TPMT y NUDT15 son frecuentes en poblaciones europeas y asiáticas, respectivamente.

La presencia de ambas variantes en nuestra población a frecuencias no despreciables (> 20% de heterocigotas) refleja la naturaleza trihíbrida de la población uruguaya. Adicionalmente, un polimorfismo en tándem de número variable en el promotor del gen TPMT explica una fracción menor de las toxicidades hematológicas.

La variabilidad en el clearance del metotrexato durante la fase de consolidación es explicada parcialmente por variantes en los genes SLC19A1 y SLCO1B1 en los pacientes que reciben MTX a dosis de 5g/m 2 . La mucositis, una de las toxicidades vinculadas al MTX, fue asociada significativamente a una variante del gen SLCO1B1.

Cómo citar: Da Luz J. Variabilidad en la respuesta a tiopurinas y metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Alteraciones genéticas con implicancias terapéuticas en leucemia linfoblástica aguda pediátricas. Nuevo protocolo de tratamiento ALLIC-BFM2021

Dra. Patricia Rubio

Laboratorio de Biología Molecular, Servicio de Hematología y Oncología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en los pacientes <15 años. El tratamiento de la LLA pediátrica ha evolucionado hasta lograr tasas de sobrevida actuales cercanas al 90% en los países más desarrollados y de 70-80% en nuestro país.

Entre las múltiples causas relacionadas con la obtención de estos resultados se encuentran la administración de esquemas terapéuticos más eficaces, mejores medidas de soporte, mejor definición de subgrupos de riesgo.

Uno de los tópicos fundamentales para lograr buenos resultados de sobrevida en esta población de pacientes es la correcta estratificación de los mismos en grupos de riesgo. Para ello, dentro de los parámetros utilizados, las características genéticas y la respuesta in vivo al tratamiento resultan de fundamental importancia.

El objetivo del presente trabajo es describir las alteraciones genéticas incorporadas en el nuevo protocolo de tratamiento ALLIC-BFM-2021.

Nuevas alteraciones citogenéticas-moleculares asociadas a LLA han sido descritas por su efecto pronóstico y sus consecuencias terapéuticas, entre ellas, las alteraciones en el número de copias de los genes IKZF1, CDKN2A/B, CRLF2, JAK2, BTG1, EBF1, PAX5, ERG, ETV6, RB1 y ERG, amplificación intracromosómica del cromosoma 21, el aumento de expresión de la proteína CRLF2, principalmente por presencia del transcripto P2RY8-CRLF2 (entre otras), que permiten identificar subgrupos de pacientes como las LLA-BCR-ABL1-like o LLA-IKZF1-plus.

La mejor caracterización de las alteraciones genéticas tiene la finalidad de lograr una definición de grupos de riesgo más precisa que permita, en consecuencia, una mejor adecuación del tratamiento. La incorporación de estos estudios tiende hacia una filosofía de tratamiento cada vez más individualizado de los pacientes, lo cual va ganando cada vez más fuerza en la Hemato-Oncología moderna.

Cómo citar: Rubio P. Alteraciones genéticas con implicancias terapéuticas en leucemia linfoblástica aguda pediátricas. Nuevo protocolo de tratamiento ALLIC-BFM2021 [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Coordinadores

Dr. Luis Quiñones (Chile) y Dr. Alberto Lazarowski (Argentina)

Enfermedades inflamatorias

Dr. Luis López Fernández

Laboratorio de Farmacogenética; Servicio de Farmacia, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

La Farmacogenómica puede ser una gran herramienta para optimizar la eficacia de fármacos en enfermedades inflamatorias. Por ello, nuestros objetivos fueron evaluar, por un lado, los cambios en la expresión genética de fármacos utilizados en la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal y, por otro lado, analizar la asociación de polimorfismos genéticos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Los análisis de expresión se realizaron en células polimorfonucleares de sangre periférica y en sangre total tras aislamiento de RNA y su conversión a DNA complementario. Se analizó la expresión genética en una selección de genes mediante PCR a tiempo real mediante el método de 2^-∆∆Ct. Los polimorfismos genéticos fueron determinados por PCR a tiempo real con sondas Taqman o KASP. Se ha identificado que la expresión del gen SMAD7, entre otros, varía en pacientes con esclerosis múltiple frente a individuos sanos, así como con el tratamiento a metilprednisolona intravenosa tanto en pacientes con esclerosis múltiple como en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Además, esta expresión es biomarcador de respuesta a anti-TNF en enfermedad inflamatoria intestinal.

Igualmente, se han identificado múltiples polimorfismos genéticos en genes como TLR2, TNFRSF1B, IL6, IL10, IL17A, LY96, TLR4 y CD14 asociados a respuesta a largo plazo a anti-TNF y a niveles de anti-TNF en suero. Algunos de estos biomarcadores son diferenciales en niños y en adultos.

Por todo ello, concluimos que la Farmacogenómica es útil para identificar biomarcadores de respuesta a enfermedades inflamatorias, personalizar la terapia y mejorar la asistencia sanitaria.

Cómo citar: López Fernández L. Enfermedades inflamatorias [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Bases moleculares del uso del cannabideol en epilepsias refractarias

Dr. Jerónimo Auzmendi

Facultad de Farmacia y Bioquímica, Buenos Aires, Argentina

Según la International League Against Epilepsy, la epilepsia es un trastorno del cerebro, caracterizado por una predisposición persistente a generar crisis con manifestaciones motoras, psíquicas, sensoriales, sensitivas y/o vegetativas, que afecta a más de 70 millones de personas en todo el mundo. Treinta por ciento de los pacientes sufre epilepsias refractarias (ER) que no pueden ser controladas con drogas antiepilépticas (DAE) tradicionales, lo cual sugiere la existencia de un mecanismo fisiopatológico diferente entre las ER y las respondedoras. En este contexto, ha crecido la demanda social para el uso de compuestos derivados del Cannabis sativa en el tratamiento de la ER; sin embargo, se desconocen los posibles mecanismos de acción y efectos colaterales.

Diversas teorías han vinculado la ER con la sobrexpresión de los transportadores ABC, como la glicoproteína P (P-gp), que serían responsables de sostener los niveles bajos de DAE en plasma.

Estudios clínicos mostraron que la administración de aceites con alto contenido del cannabinoide cannabidiol (CBD) ayudan a controlar las crisis e incrementar los niveles de DAE en plasma, por lo que el mecanismo de acción de CBD puede ser dual y actuar sobre la metabolización de DAE y/o bloquear la excreción mediada por los transportadores ABC.

Evidencia in vitro, que emplea cultivos gliales sometidos a hipoxia (inducción de la expresión de P-gp) y células endoteliales mostraron que CBD es capaz de inhibir el transporte de eflujo de Rho-123 en un modo concentración dependiente.

Estudios in silico mostraron que CBD puede interaccionar directamente con P-gp de forma similar al bloqueante específico Tariquidar. Estos resultados son las primeras evidencias del posible mecanismo de acción de CBD relacionado a la elevación de las DAE en plasma.

Cómo citar: Auzmendi J. Bases moleculares del uso del cannabideol en epilepsias refractarias [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina; p. 195. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912[Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Impacto de la Genómica en el manejo de la obesidad

Dra Verónica Loera Castañeda

Instituto Politécnico Nacional, Centro Interdisciplinario de Investigación para el Desarrollo Integral Regional, Unidad Durango, México (IPN-CIIDIR Durango)

La obesidad es un problema de salud mundial, que no sólo se considera como la pandemia no transmisible más importante que agrava el alcance de la presente pandemia infecciosa causada por el SARS-CoV2, sino que denota un factor de riesgo en el padecimiento y complicaciones por COVID.

Dado que la obesidad es un trastorno ocasionado por el desequilibrio ingesta/demanda, la facilidad al acceso a alimentos y los cambios de hábitos en la vida cotidiana actual (que favorecen el sedentarismo y la ingesta de alimentos procesados) han incrementado la severidad del problema de salud a nivel mundial. Esto demanda un alto porcentaje de los recursos económicos que los países destinan al tema de salud porque es la base detonante para el desarrollo de otras enfermedades crónico-degenerativas como algunos tipos de cánceres, hipertensión, diabetes tipo 2, deterioro cognitivo, inmovilidad, etc.

La identificación de factores genéticos de riesgo para el desarrollo de obesidad ha mostrado ser una herramienta 208 importante para el manejo y la prevención de este problema de salud.

Por tanto, en la actualidad, la Genómica se considera la ciencia aplicada en el manejo de la obesidad, ya que ha aportado conocimiento basado en evidencias mediante la implementación de la Farmacogenética, Farmacogenómica, Nutrigenómica, así como en la creciente área de estudio acerca de la interacción nutrimento/fármaco que, en conjunto, han permitido predecir la respuesta al tratamiento y el establecimiento de estrategias de la Medicina Personalizada (Personalizado, Predictivo, Preventivo, Participativo).

La Genómica ha evidenciado, mediante estudios científicos sustentados, cómo la expresión de la condición genéticamente predeterminada (en respuesta con el ambiente) favorece el estado de salud o de enfermedad. Continuamente se reportan evidencias sólidas de cómo este conocimiento permite el manejo adecuado y personalizado de los individuos susceptibles a presentar enfermedades crónicas como la obesidad, que demanda manejo integral y multidisciplinario que con el apoyo de esta información mejoran la respuesta a las estrategias terapéuticas actuales.

Saber que los genes responsables de la absorción y metabolismo de los diferentes nutrientes son también responsables del metabolismo de fármacos, permite establecer conductas de posología farmacológica en coordinación con el plan de manejo dietario para optimizar la respuesta farmacológica y prevenir interacciones, fallas terapéuticas o bloqueo de la acción farmacológica.

Los principales objetivos de la Medicina Personalizada y de Precisión son mejorar la calidad de vida del paciente, prevenir los eventos adversos, optimizar la respuesta al fármaco y evitar la toxicidad y la falla terapéutica.

El conocimiento bioquímico del metabolismo, integrado por las enzimas de primer y segundo orden metabólicos, ha permitido dirigir la aplicación de las «omicas» para explicar la participación y la trascendencia de la expresión génica como consecuencia de las variaciones de un solo nucleótido, las modificaciones epigenéticas y la presencia de ligandos (tanto endógenos como exógenos), que pueden favorecer fenotipos de salud/enfermedad.

Cómo citar: Loera Castañeda V. Impacto de la Genómica en el manejo de la obesidad [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Factores epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer

Dr. Jaume Folch López

Departamento de Bioquímica y Biotecnología, Universitat Rovira i Virgili, España

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más común de demencia. Constituye una epidemia global, y al igual que con los demás trastornos cognitivos asociados al envejecimiento, carece de tratamientos efectivos.

Mientras que menos de 5% de los enfermos puede desarrollar la forma familiar de la enfermedad (relacionada con la presencia de mutaciones en genes como el de la proteína APP), la mayor parte de los pacientes desarrolla una forma de demencia de inicio tardío (late-onset o LOAD) y de progreso relativamente lento y de origen multifactorial.

En 1985, el Dr. Hoyer propuso que la forma LOAD podía estar relacionada con la vía de señalización de la insulina. En 2008, la Dra. Suzanne de la Monte propuso el concepto de diabetes cerebral o síndrome metabólico cognitivo (también conocido como diabetes 3). En los últimos años, se ha demostrado tanto en estudios poblacionales como en modelos animales la relación positiva entre la diabetes de tipo 2 y la AD.

En particular, la vía de señalización de la insulina sería un elemento clave para la preservación de las neuronas hipocampales, que precisamente están presentes en la neurodegeneración de la AD.

En estos procesos se pueden observar cambios en la expresión de RNA no codificantes como los microRNA. Se ha descrito un elemento regulador «tripartito» mediado por el control que ejercen los RNA no codificantes sobre la maquinaria enzimática, responsable de las modificaciones epigenéticas como, por ejemplo, las metiltransferasas o las histona-deacetilasas.

Nuestro grupo de investigación ha centrado su atención en el análisis de la expresión de microRNA y su relación con el estado nutricional, la resistencia a la insulina, la pérdida cognitiva en modelos murinos de AD y en población humana, así como su potencial uso como indicadores tempranos de la aparición de la enfermedad.

Cómo citar: Folch López J. Factores epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Medicina personalizada: estrategias de futuro contra la enfermedad de Alzheimer

Dr. Antoni Camins

Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutic Chemistry Faculty of Pharmacy and Food Sciences, Barcelona, España

A pesar de los numerosos fracasos en el desarrollo de terapias que modifiquen la evolución de la enfermedad de Alzheimer (EA), el progreso tecnológico actual en los campos de los ensayos de biomarcadores y la genética se traduce en una oportunidad sin precedentes para remodelar las estrategias terapéuticas de la EA hacia la Medicina de Precisión. La estrategia de ésta podría basarse en las siguientes etapas:

1. Examen físico anual con análisis de sangre para la evaluación de la acumulación de Aβ y patología de tau (Aβ42, P-Tau) a partir de la mediana edad.
2. Las personas que muestran resultados positivos deberían someterse a más análisis de sangre para evaluar neurodegeneración, inflamación, marcadores sinápticos, etc. Ello sería justificado para determinar el estadio de la enfermedad y los mecanismos fisiopatológicos. En esta etapa se realizarían pruebas cognitivas para detectar deterioro de la memoria. Los individuos que muestren biomarcadores sanguíneos positivos, deterioro cognitivo (o ambos) deberían ser tratados tempranamente con el cóctel de medicamentos más apropiado.
3. Para pacientes sintomáticos (además de los análisis de sangre anteriores), se pueden realizar estudios de imágenes de resonancia magnética y PET Aβ y Tau, junto con pruebas de LCR si es necesario, para identificar la enfermedad de modo más preciso.
4. El paciente debería de tratarse con el fármaco más adecuado, un cóctel diseñado específicamente para su etiología individual y etapa de la EA.

La identificación temprana de pacientes en la etapa presintomática (con ensayos de biomarcadores de rutina) y la estratificación precisa de los pacientes (basados en los estudios genéticos) podría ofrecer un enorme potencial para prevención y un tratamiento más eficaz de la EA. Por ello, será fundamental mover el campo de la investigación de EA hacia la próxima era de Medicina de Precisión.

Cómo citar: Camins A. Medicina personalizada: estrategias de futuro contra la enfermedad de Alzheimer [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Coordinadores

Dr. Waldo Belloso (Argentina) y Dr. Luis Quiñones (Chile)

Medicina de Precisión aplicada a la optimización del tratamiento para la tuberculosis

Dr Julián Chamorro

Hospital de Infecciosas F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina

Hasta el inicio de la pandemia por SARS-CoV-2, los avances contra la tuberculosis (TB) estaban siendo prometedores porque lograban disminución sostenida en la mortalidad. Lamentablemente, el alcance de la pandemia hizo que, por primera vez en 15 años, las muertes por TB aumentaran y alcanzaran las 1.5 millones en 2020.

Actualmente, el tratamiento de primera línea utilizado consiste en cuatro fármacos, de los cuales tres (isoniacida, rifampicina, pirazinamida) están asociados con hepatotoxicidad inducida por fármacos anti-TB (HIFA). HIFA es una de las reacciones adversas de mayor gravedad y potencialmente fatal. El 11% de los pacientes con TB abandona el tratamiento debido a los efectos adversos causados por los medicamentos.

Los estudios en Farmacogenómica de la TB buscan reconocer biomarcadores que permitan identificar pacientes con mayor riesgo de desarrollar HIFA y, posteriormente, generar guías clínicas para la prescripción del fármaco correcto o que permitan ajustar sus dosis a concentraciones en las cuales el paciente pueda desarrollar una respuesta óptima.

Uno de los biomarcadores que ha sido ampliamente documentado y asociado con HIFA es el perfil acetilador, que involucra variaciones de secuencias en el gen NAT-2. La implementación de este biomarcador está empezando a dar los primeros resultados concretos.

Si bien áun no se utiliza al comienzo del tratamiento como un predictor de mala respuesta, se está empleando para tomar políticas de reinserción de los fármacos de primera línea con el objetivo de evitar un segundo evento adverso.

Ello podría contribuir a disminuir la tasa de abandono del tratamiento y a evitar una internación prolongada.

Cómo citar: Chamorro J. Medicina de Precisión aplicada a la optimización del tratamiento para la tuberculosis [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Impacto de variantes genéticas en el desarrollo de reacciones adversas a efavirenz y atazanavir, en pacientes chilenos que viven con VIH

Dr. Nelson Varela Figueroa

Laboratorio de Carcinogénesis Química y Farmacogenética, Departamento de Oncología Básico-Clínico, Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Efavirenz y atazanavir son fármacos utilizados en la terapia antirretroviral (TAR) contra el VIH. Han mostrado alta variabilidad interindividual en la frecuencia e intensidad de reacciones adversas (RAM). Se ha propuesto que UGT1A1*28 y CYP2B6c. 516G>T se relacionan con mayor toxicidad por atazanavir y efavirenz, respectivamente.

Nuestro objetivo fue estudiar la asociación entre estas variantes genéticas y RAM relacionadas en pacientes del Hospital San Juan de Dios.

Se realizó un estudio epidemiológico, caso-control, retrospectivo, observacional en 67 pacientes adultos en tratamiento con estos fármacos. Los datos se obtuvieron desde fichas clínicas y la genotipificación se realizó utilizando sondas TaqMan. Los análisis se realizaron mediante regresión logística univariada, con base en modelos de herencia codominante, recesivo y dominante.

Los pacientes tratados con atazanavir mostraron alta incidencia (61%) de hiperbilirrubinemia (bilirrubina total>1.2 mg/dl). El desarrollo de hiperbilirrubinemia moderada a grave (bilirrubina total >1.9 mg/dl) se asoció estadísticamente con UGT1A1*28, tanto en modelo de herencia recesivo (OR=16.33, p=0.028) como codominante (OR=10.82, p=0.036).

Los pacientes tratados con efavirenz mostraron frecuencia elevada (34%) de RAM vinculadas con toxicidad del SNC (pesadillas, insomnio, ansiedad e intento de suicidio), las que se asociaron significativamente con CYP2B6c. 516G>T, en modelo codominante (OR=30.00, p=0,011) y recesivo (OR=14.99, p=0,021).

Nuestros hallazgos sugieren que el desarrollo de RAM específicas para atazanavir o efavirenz se explicarían, en gran medida, por la presencia de UGT1A1*28 y CYP2B6 c. 516G>T, respectivamente. Por ende, considerar estos criterios farmacogenéticos podría reducir significativamente el desarrollo de RAM.

Cómo citar: Varela Figeroa N. Impacto de variantes genéticas en el desarrollo de reacciones adversas a efavirenz y atazanavir, en pacientes chilenos que viven con VIH [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Predicción de la susceptibilidad a infecciones en pacientes con enfermedades hematológicas en quimioterapia

Dr. Matías Martínez

Universidad de Chile, Chile

Las infecciones en pacientes con cáncer hematológico en tratamiento son frecuentes y suelen poner en peligro la vida. La Genética podría ayudar a predecir su incidencia. El objetivo de la charla es mostrar el efecto de las variables genéticas en la realización de un algoritmo preliminar de base farmacogenética en la predicción de infección de pacientes sometidos a quimioterapia, y compararlo con un algoritmo no genético.

Realizamos un estudio de cohorte prospectivo en pacientes mayores de 18 años que recibían quimioterapia citotóxica para el tratamiento de leucemias, linfomas o mielomas en dos hospitales de Santiago de Chile.

Construimos el modelo predictivo mediante regresión logística multivariante. Para su inclusión evaluamos seis variables no genéticas en el modelo y 13 polimorfismos genéticos, nueve de ellos relacionados con procesos farmacocinéticos y cuatro con la respuesta inmune. Las variables se incorporaron al modelo en función de su asociación estadísticamente significativa en un modelo univariado. Se utilizó pseudo-R2 para seleccionar el mejor modelo. La calibración y la discriminación de los modelos se evaluaron mediante la prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow (HL) y el área bajo la curva ROC (AUC-ROC), respectivamente.

Analizamos 201 ciclos de quimioterapia en 50 pacientes inscritos (edad media 47.8 ± 16.1; 56% mujeres), principalmente con leucemia linfoblástica aguda (13 [26%]) y mieloblástica aguda (12 [24%]). La infección estuvo presente en 40.8% (82) ciclos de quimioterapia en 80.0% (40) pacientes.

Para el algoritmo no genético incorporamos tipo y ciclo de quimioterapia, diagnóstico, días en neutropenia, edad y sexo. El Pseudo-R2 fue 0.23, el valor p de la prueba HL fue 0.29 y el AUC-ROC fue 0.82.

Para el algoritmo basado en Farmacogenética incluimos tres polimorfismos relacionados con la farmacocinética, CYP3A4 rs2242480C> T (p = 0.04 para CC), el transportador de aniones orgánicos 4 (OAT4) rs11231809T> A (p = 0.006 para AT y 0.002 para TT) y el Casete de unión a ATP Subfamilia C miembro 2 (ABCC2) rs12762549G> C (p = 0.067 para GG).

Los polimorfismos relacionados con la respuesta inflamatoria fueron el receptor tipo Toll 2 (TLR2) rs4696480T> A (p = 0.01 para TT), la interleucina 6 (IL6) rs1800796G> C (p = 0.027 para GG y GC) y la interleucina 1β (IL -1β) rs1143627G> A (p = 0.128 para AG / GG). El Pseudo-R2 fue 0.56, el valor p de la prueba HL fue 0.98 y el AUCROC fue 0.93.

Por lo tanto, la inclusión de variables genéticas mejoró la predicción de infecciones, la calibración y la discriminación del modelo. Nuestros resultados podrían ayudar a prevenir infecciones en pacientes sometidos a quimioterapia y optimizar los recursos limitados. Este modelo debe validarse en un estudio prospectivo más amplio.

Cómo citar: Martínez M. Predicción de la susceptibilidad a infecciones en pacientes con enfermedades hematológicas en quimioterapia [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https:// doi.org/10.34141/LJCS4311912

Coordinadores

Dra. Patricia Esperón (Uruguay) y Dra. María Ana Redal (Argentina)

Medicina de Precisión en anatomía patológica

Dra. Vanesa Mikolaitis

Hospital Udaondo, Biogenar, Buenos Aires, Argentina

En la era de la Medicina de Precisión, los conocimientos moleculares permiten individualizar el tratamiento de acuerdo con el perfil genómico específico del tumor del paciente.

Ello constituye un desafío a la salud por su gran cantidad de información, costos económicos y tiene como objetivo ser personalizada, predictiva y preventiva. Desde luego, es necesaria la participación de múltiples sectores del ámbito de la salud.

El laboratorio de Anatomía Patológica forma parte esencial de la Medicina de Precisión, ya que a partir de la confirmación diagnóstica se activa un proceso de estudios para el tratamiento más adecuado de ese paciente.

Desde el ingreso de la muestra hasta su archivo se debe garantizar su adecuado y eficaz procesamiento. En el futuro será necesario realizar acreditaciones renovables para certificar su correcto funcionamiento.

La posibilidad de derivar la muestra a un patólogo subespecialista disminuye los tiempos en el diagnóstico, los costos innecesarios; es el que seleccionará el material para su estudio molecular y formará parte del equipo del diagnóstico molecular. Es común la pérdida del material, a veces muy pequeña, su demora entre el retiro del taco de una institución a otra y su nueva revisión por la nueva institución.

Los patólogos estamos inmersos en un proceso continuo de grandes cambios, que modificará nuestra forma de realizar diagnósticos.

No sólo dependeremos del microscopio sino que con el advenimiento de la patología digital y la inteligencia artificial, el paciente se beneficiará con diagnósticos más precisos y ello permitirá la posibilidad de realizar consultas a otros patólogos subespecialistas, no sólo de nuestro país, sino de otros patólogos que cuenten con más experiencia.

Cómo citar: Mikolaitis V. Medicina de Precisión en anatomía patológica [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacoge- nómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Terapias target en cáncer de pulmón: presente y futuro

Dra. Patricia Saldias

Hospital Privado de Rosario, Grupo Gamma; Hospital Español, Rosario; Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Argentina

El cáncer de pulmón es una de las neoplasias malignas más comunes y tiene la tasa más alta de muerte por cáncer tanto en hombres como en mujeres en todo el mundo.

La resección quirúrgica con intención curativa sigue siendo el tratamiento principal para el cáncer de pulmón en estadios tempranos; sin embargo, sus tasas de supervivencia a 5 años siguen siendo insatisfactorias, debido a las altas tasas de recurrencia y metástasis. La quimioterapia adyuvante convencional puede prolongar las tasas de supervivencia a 5 años en aproximadamente un 5%. Hasta hace poco, la quimioterapia y la radioterapia eran las principales herramientas de tratamiento para los pacientes con cáncer de pulmón.

En los últimos años, la mortalidad por cáncer de pulmón ha disminuido y también se ha modificado el algoritmo del tratamiento para los pacientes diagnosticados con dicha patología.

En la última década, el descubrimiento de las alteraciones del gen EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y el reordenamiento del gen EML4-ALK (proteína similar a 4 microtúbulos de equinodermo y linfoma cinasa anaplásico) en los adenocarcinomas pulmonares ha propiciado el desarrollo de terapias dirigidas con inhibidores de tirosina quinasa o inhibidores de ALK, respectivamente. Estas terapias se han convertido en el estándar de tratamiento y han dado lugar a mejores resultados clínicos en un subconjunto de pacientes con cáncer de pulmón, cuyos tumores albergan alteraciones en EGFR o EML4-ALK.

Ello ha generado un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de pulmón, cuyo objetivo final es la Medicina Personalizada. Es decir, se ha partido de la terapia convencional basada en quimioterapia y radioterapia hasta llegar a la terapia dirigida guiada por alteraciones genéticas con las que se identifican subgrupos de pacientes que pueden tener mayor beneficio con determinadas terapias target.

Recientemente, estudios genómicos a gran escala del Clinical Lung Cancer Genome Project han identificado diferentes alteraciones en genes impulsores en ciertos subtipos de cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP, [NSCLC, non-small-cell lung cancer]).

En adenocarcinomas, las mutaciones activadoras de EGFR y los reordenamientos de EML4 - ALK se detectan en aproximadamente el 25% de los tumores. Además, mutaciones con pérdida de función en LKB1 / STK11, NF1, CDKN2A, SMARCA4 y KEAP1, mutaciones en KRAS, la amplificación de MET y reordenamientos de ROS1 y RET, también se han identificado.

Por el contrario, los carcinomas de células escamosas rara vez albergan mutaciones EGFR o reordenamientos EML4- ALK. Los carcinomas escamosos tienen alteraciones en RTK, DDR2 y FGGR, así como mutaciones inactivantes en CDKN2A, PTEN, KEAP1, MLL2, HLA-A, NFE2L2, NOTCH1 y RB1. Sobre la base de estudios genómicos y análisis de vías moleculares en diferentes subtipos de cáncer de pulmón, el desarrollo de terapias dirigidas y ensayos clínicos ha aumentado rápida y exponencialmente.

Las guías internacionales recomiendan la evaluación de alteraciones de ALK, EGFR, ROS1 y BRAF en todos los pacientes con CPCNP avanzado (Lindeman et al., 2018).

En muchos entornos clínicos, las pruebas recomendadas para mutaciones accionables en CPCNP se realizan mediante múltiples ensayos de un solo gen o paneles secuenciales. Sin embargo, este enfoque está limitado por la incapacidad de evaluar mutaciones dirigibles novedosas y por retrasar el tratamiento si se realiza de forma secuencial.

En cambio, la aplicación inicial de ensayos integrales de secuenciación de próxima generación (NGS, next generation sequencing) puede resultar conveniente y permitir encontrar hallazgos específicos como fusiones que involucran a RET y ROS1 y mutaciones en ERBB2 y BRAF. Aunque todavía no es el estándar de atención, la realización de la NGS en el momento del diagnóstico proporciona más vías potenciales para el tratamiento dirigido.

Las pruebas basadas en plasma también se están volviendo más pertinentes desde el punto de vista clínico y tienen mayor utilidad para evaluar la respuesta al tratamiento. Los cambios en el ADN tumoral circulante (ADNc) por NGS se relacionaron con los beneficios clínicos de la inmunoterapia (Awad et al., 2018). La monitorización de las células tumorales circulantes (CTC) en ensayos basados en sangre puede aumentar la evaluación de la respuesta en el CPCNP avanzado con mutación EGFR.

Estos hallazgos no sólo conducen a un progreso notable en las terapias dirigidas para pacientes con cáncer de pulmón, sino que también brindan conocimientos fundamentales para la subclasificación del CPCNP. Más recientemente, el avance y la aplicación clínica de la inmunoterapia han reforzado la necesidad de una subclasificación precisa del CPCNP.

Desde luego, existen varios desafíos no resueltos, incluidas las evaluaciones para valorar la respuesta de la inmunoterapia, la eficacia del tratamiento para los tumores adictos a oncogenes y biomarcadores predictivos. Para el CPCNP de tipo salvaje, definir los biomarcadores predictivos óptimos será importante para desarrollar un enfoque de Medicina Personalizada, en el que se seleccionarán diferentes opciones de tratamiento en función de los biomarcadores.

Cómo citar: Saldias P. Terapias target en cáncer de pulmón: presente y futuro [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Marcadores predictivos de respuesta a inmunoterapia

Dra. Victoria Cólica

Hospital Durand, Buenos Aires, Argentina

En los últimos años, la evolución del conocimiento de la inmunología tumoral ha permitido el desarrollo de la inmunoterapia como el enfoque más prometedor para el control del cáncer. El uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios se ha convertido en una estrategia terapéutica antitumoral exitosa. A diferencia de las terapias actuales —que se dirigen a las células tumorales, como la quimioterapia, la radioterapia o las terapias dirigidas —, los inhibidores de checkpoints inmunes buscan restaurar la inmunidad antitumoral del huésped, inhibida por el tumor.

Aunque esta estrategia ha logrado un hito en varios tipos tumorales, es importante el estudio y determinación de biomarcadores predictivos de respuesta que nos permitan la selección de los pacientes con mayor probabilidad de beneficio clínico.

Se han definido factores intrínsecos y extrínsecos a las células tumorales, que pueden ser la base de la resistencia tumoral a esta terapia. De esta manera, determinantes de la inmunogenicidad, factores microambientales del tumor e influencias relacionadas con el huésped y de su microbiota conforman un escenario dinámico que puede condicionar la respuesta terapéutica y pueden considerarse biomarcadores predictivos de la respuesta.

Actualmente la expresión de PD-L1, la inestabilidad microsatelital y la carga mutacional son biomarcadores utilizados en la práctica clínica. La composición y diversidad de la microbiota y las firmas génicas asociadas a inmunidad se postulan como biomarcadores, cuyas determinaciones se encuentran aún en estudio, así como otros posibles factores que aún se están investigando.

Cómo citar: Cólica V. Marcadores predictivos de respuesta a inmunoterapia [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Cáncer de mama metastásico: oncología genómica como herramienta para la toma de decisiones en la vida real

Dr. Fernando Petracci

Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires, Argentina

Desde el punto de vista fenotípico, existen tres subtipos de cáncer de mama, para los cuales contamos con terapias de uso estándar detalladas a continuación:

1. Triple receptor negativo. Inhibidores de check-point inmune asociados a quimioterapia (QT), inhidores de enzima PARP (iPARP) y QT con diferentes mecanismos de acción.
2. Receptor hormonal positivo-HER2 negativo. Bloqueo hormonal (tamoxifeno, inhibidores de aromatasa y fulvestrant) asociado a inhibidores de CDK 4/6; iPARP, inhibidores de enzima PIK3CA y QT.
3. Variante HER2 positivo. Contamos con múltiples drogas anti-receptor HER2, anticuerpos monoclonales (trastuzumab, pertuzumab), inhibidores de tirosin-kinasas (lapatinib, neratinib) y anticuerpos conjugados como el T-DM1, QT y bloqueo hormonal concurrente.

A fecha es primordial conocer el estado de mutación de genes BRCA 1 y 2 en línea germinal (5-12% del total) para identificar a pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo, candidatas a beneficiarse de iPARP (talazoparib y olaparib).

Igualmente, en pacientes hormonoresistentes es necesario conocer el estado mutacional en línea somática de PIK3CA (30% de los tumores) para seleccionar a pacientes que se beneficien del bloqueo hormonal combinado con inhibidores de PIK3CA.

Numerosos biomarcadores (BM) genómicos, séricos y tisulares, germinales y somáticos se encuentran en investigación y son utilizados en pacientes específicos para la toma de decisiones en la vida real.

De esta manera, podemos utilizar drogas previamente aprobadas en indicaciones off-label o planificar la mejor estrategia de tratamiento secuencial. BM de hormonoresistencia (sESR1m), BM de sensibilidad a iPARP (sBRCA1/2m) y MMR-d o TMB-h pueden ser utilizados como BM de sensibilidad a inmunoterapia. Se utilizará en la presentación un caso de la práctica diaria para conceptualizar lo previo.

Cómo citar: Petracci F. Cáncer de mama metastásico: oncología genómica como herramienta para la toma de decisiones en la vida real [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https:// doi.org/10.34141/LJCS4311912

Potenciales biomarcadores y nuevos desafíos en el diagnóstico, pronóstico y respuesta a la terapia en gliomas

Dr. Germán R. Pérez

Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas Universidad Nacional de Rosario, Argentina

Los gliomas difusos son los tumores primarios del sistema nervioso central más frecuentes en adultos e incluyen a los astrocitomas, oligodendrogliomas y glioblastomas (GBM). De todos ellos, el GBM es el tumor más agresivo y letal debido, principalmente, a los efectos limitados de los agentes quimioterapéuticos posquirúrgicos convencionales y la radioterapia. La patogénesis del GBM es compleja debido a un genoma tumoral altamente desregulado en el que participan distintas vías de señalización interconectadas.

La falta de un tratamiento eficaz es un problema médico de gran importancia. Sin embargo, los nuevos enfoques terapéuticos prolongaron la supervivencia y mejoraron la calidad de vida de los pacientes a grados variables.

Si bien el uso de biomarcadores genotípicos y fenotípicos de forma integrada (propuesta en la clasificación actual de gliomas) agregó mayor nivel de objetividad al proceso diagnóstico, la comprensión actual de sus características moleculares ha demostrado que es poco probable que haya eventos genéticos o celulares únicos que puedan incluir a todos los pacientes.

Entonces, la clave para disponer de un tratamiento exitoso para estos tumores radicará en el desarrollo de terapias específicas dirigidas a subconjuntos definidos molecularmente.

Por ello, la incorporación de nuevos biomarcadores moleculares producirá entidades biológicamente cada vez más homogéneas, lo cual derivará en mayor precisión diagnóstica, mejor manejo del paciente, estimación más precisa del pronóstico, respuesta al tratamiento y en la identificación de nuevos y posibles objetivos terapéuticos.

Cómo citar: Pérez GR. Potenciales biomarcadores y nuevos desafíos en el diagnóstico, pronóstico y respuesta a la terapia en gliomas [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Avances en las terapias en cáncer colorrectal basadas en fenotipo metilador

Dra. Patricia Esperón

Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay

Mundialmente, el cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte por cáncer (9.4%) después del cáncer de pulmón (18%). Aproximadamente 20% de los pacientes con CCR tiene metástasis al diagnóstico y 20% desarrolla metástasis durante el seguimiento.

En Oncología, mediante la identificación de biomarcadores, es factible diseñar una terapia dirigida. Se tiende, de este modo, a dejar de hacer un tratamiento empírico para implementar una acción dirigida específicamente a las alteraciones moleculares responsables de la enfermedad.

Dos de los tres mecanismos moleculares diferentes que contribuyen al proceso carcinogénico en el CCR son el fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) y la inestabilidad de microsatélites (MSI). La vía de señalización RAS / RAF / MEK / ERK, así como PIK 3/AKT/mTOR son cruciales en dicho proceso.

En CCR, el receptor EGFR puede estar activado de forma anómala por diferentes razones. Los anticuerpos monoclonales (AM) cetuximab y panitumumab bloquean el receptor y han mostrado ser efectivos (en cuanto a sobrevida libre de progresión, sobrevida global, tasa de respuesta y mejora en la calidad de vida) para tratamiento de CCR metastásico (mCCR).

Sin embargo, un grupo de pacientes presenta resistencia a estos fármacos por mutaciones en los efectores «corriente arriba» en las vías de señalización de EGFR (KRAS, NRAS, BRAF y PIK3CA).

El fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) —enriquecido con características biológicas relevantes, junto con MSI, KRAS, NRAS y BRAF— ha permitido hacer una clasificación molecular de tumores (CMS1-4).

El creciente conocimiento acerca de la complejidad del CCR ha dado lugar a importantes avances como la definición de los principales responsables de la resistencia intrínseca y adquirida a los tratamientos estándar y biológicos. Estos subtipos tienen un valor pronóstico de los pacientes con CCR en estadio III, tratados con FOLFOX, 5-FU y oxaliplatino.

Los tumores CMS2 y CMS3, respondedores positivos a bevacizumab, tienen características similares a los tumores epiteliales altamente proliferativos. Son bastante diferentes de CMS1 y CMS4 y tienen infiltración inmunitaria y estromal elevadas.

En estudios preclínicos, que emplean cetuximab en combinación con oxaliplatino, se observó que el subgrupo CMS4 define tumores con sensibilidad reducida a quimioterapias y estrategias dirigidas, en particular los tumores RAS WT CMS4 que resultaron intrínsecamente resistentes a terapias anti-EGFR.

No obstante, hasta el momento, y debido a la alta tasa de heterogeneidad inter e intratumoral entre los varios subgrupos de CCR, su traslación a la clínica ha sido limitada.

Resulta, entonces, importante seguir clasificando los tumores con base en eventos individuales (mutaciones en BRAF, KRAS y NRAS) y moleculares globales (MSI y CIMP), que prometen ser fundamentales en el diseño de estrategias de tratamiento y en el pronóstico de la enfermedad.

Cómo citar: Esperón P. Avances en las terapias en cáncer colorrectal basadas en fenotipo metilador [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Aplicación de la biopsia líquida en la vigilancia farmacogenómica

Dr. Alberto Lazarowski

Facultad de Farmacia y Bioquímica, Buenos Aires, Argentina

La biopsia líquida (BL) constituye una herramienta de Laboratorio Clínico-Molecular, que se basa en la identificación y cuantificación con alta especificidad y sensibilidad de la información genética proveniente de tejidos que han sufrido una mutación somática en tirosina quinasas (TK) promotoras del crecimiento tumoral, y que se encuentra circulando en los fluidos biológicos.

En la Oncología Clínica, el ADN tumoral circulante (ADNct) se ha convertido en un biomarcador emergente para la investigación, diagnóstico, pronóstico, indicación terapéutica con drogas target dirigidas y su seguimiento cuantitativo como enfermedad mínima residual. Este ADNct contiene información de mutaciones somáticas tanto de sensibilidad como de resistencia a los inhibidores de TK correspondientes. También proporcionan información de estirpe y clonalidad, de metilaciones silenciadoras de genes supresores de tumores o de variantes polimórficas o de variaciones en el número de copias (CNV) de un determinado gen.

La ventaja más valiosa de la BL es que se puede repetir cada vez que sea necesario porque su capacidad para aislar el ctDNA se basa en su detección, principalmente en plasma. De esta forma, la cuantificación simultánea de los biomarcadores, adecuadamente seleccionados, permite visualizar la respuesta farmacológica con la desaparición del clon sensible y, finalmente, la detección precoz del surgimiento de nuevos clones resistentes, que en muchos casos pueden ser tratados con fármacos específicos de segunda o tercera generación.

Si bien la BL no identifica la localización anatómica de un tumor, nos permite detectar su presencia y hasta cuantitativamente estimar la masa tumoral, aun cuando los métodos de imágenes y otras técnicas proteicas o enzimáticas nos dan resultados negativos. La ventaja de su condición no invasiva permitirá a futuro su uso como cribado en poblaciones de riesgo y para la vigilancia farmacogenómica.

Cómo citar: Lazarowski A. Aplicación de la biopsia liquida en la vigilancia farmacogenómica [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Verónica Loera Castañeda¹, Ismael Lares Asseff¹, Ignacio Villanueva Fierro¹, Jesús Alonso Gándara Mireles¹, Elio Aarón Reyes Espinoza²

¹ Laboratorio de Farmacogenómica y Biomedicina Molecular, CIIDIR Durango; Instituto Politécnico Nacional. Durango, Dgo. México; ² Departamento de Hematología Pediátrica, Centro Estatal de Cancerología Durango, Dgo. México

Correo electrónico para correspondencia: veronica.loera@gmail.com

Introducción. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una neoplasia de células precursoras (linfoblastos) y es la forma más frecuente de presentación del cáncer en la edad infantil. Es un trastorno maligno de la médula ósea y de la sangre periférica. Objetivos. Examinar, identificar y tipificar qué polimorfismos de los genes PPARγ, LEP y LEPR se encuentran presentes en pacientes pediátricos con LLA. Material y métodos. Diseño de estudio transversal descriptivo. El grupo de estudio se integró por 34 pacientes con LLA. La presencia de VIH se consideró como único criterio de exclusión. Se obtuvieron datos sociodemográficos y determinaciones bioquímicas. Se realizó extracción de ADN, amplificación génica por PCR de punto final y genotipificación mediante RFLP. Se perdieron cuatro muestras para el polimorfismo 19G>A y dos para Pro12Ala debido a degradación. Resultados. Las niñas presentan medias elevadas en edad con 112.1±47.7 meses, peso 35.3±14.4kg, talla 134.8±20.1 cm e IMC 18.6±3.7kg/m². La frecuencia genotípica y alélica en los polimorfismos de los genes LEP -2548G>A, LEP 19G>A, LEPR 223A>G, y PPARγ Pro12Ala es mayor en todos los casos para el estado homocigoto silvestre y alelo silvestre, respectivamente. Se estimó OR y se encontraron marcadores genéticos estadísticamente significativos como factor de riesgo en nuestra población. Conclusiones. Los polimorfismos de los genes LEP -2548G>A, LEP 19G>A, LEPR 223A>G, y PPARγ Pro12Ala se encuentran presentes en los pacien- tes pediátricos con LLA; algunos de ellos se consideran factores de riesgo para LLA en la población estudiada.

Cómo citar: Loera Castañeda V, Lares Asseff I, Villanueva Fierro I, Gándara Mireles JA, Reyes Espinoza EA. Polimorfismos de los genes PPARγ, LEP y LEPR como marcadores de riesgo en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Gabriela Burgueño Rodríguez¹, Ana María Soler¹, Natalia Olano², Yessika Méndez², Agustín Dabezies², Luis Castillo², Julio Da Luz

¹ Laboratorio de Genética Molecular Humana, Departamento de Ciencias Biológicas, Centro Universitario Regional Norte-Litoral Norte, Universidad de la República, Salto, Uruguay; ² Fundación Pérez Scremini, Servicio Hemato-Oncológico Pediátrico, Centro Hospitalario Pereira Rossell, Montevideo, Uruguay

Correo electrónico para correspondencia: gburgueno@fcien.edu.uy

Introducción. En Uruguay, al igual que en el resto del mundo, las leucemias son el tipo de cáncer pediátrico más común (32%). La leucemia linfoblástica aguda (LLA) constituye más del 77% de las leucemias pediátricas. El Servicio Hemato-Oncológico Pediátrico del Hospitalario Pereira Rossell es el centro de referencia para esta enfermedad en nuestro país. El tratamiento consiste en poliquimioterapia de dos años de duración y consta de cinco fases: inducción, intensificación, consolidación, reintensificación y mantenimiento. A pesar del éxito de la terapia (>80%), muchos pacientes sufren eventos de toxicidad como consecuencia de la quimioterapia. Objetivo. Identificar posibles causas genéticas de las toxicidades relacionadas con los fármacos administrados durante la fase de inducción. Material y métodos. Se analizaron polimorfismos en genes vinculados a las toxicidades por prednisona (PRED), vincristina (VCR) y L-asparaginasa (L-ASP) en una muestra de 160 pacientes pediátricos con LLA. Resultados y conclusiones. El polimorfismo rs9282564 (Asn21Asp) del transportador ABCB1, que expulsa PRED y VCR al exterior celular, se asociada con la presencia de mucositis graves (grado 3 y 4) y con mayor número de eventos de toxicidades gastrointestinales durante la fase de inducción. Esta variante también se asocia con el riesgo de padecer toxicidad neurológica durante el tratamiento. El alelo T del polimorfismo rs11553746 (Thr95Ile) en el gen ACP1 (modulador de la osteogénesis) está asociado con mayor riesgo de padecer toxicidades osteomusculares durante la terapia. El 40% de los pacientes resultó ser alérgico a L-ASP, la incidencia más alta se observó en los pacientes clasificados en riesgo alto. Este trabajo deja de manifiesto la importancia de la caracterización genética de los pacientes, previo al tratamiento, para el manejo personalizado del mismo.

Cómo citar: Burgueño Rodríguez G, Soler AM, Olano N, Méndez Y, Dabezies A, Castillo L, Da Luz J. Farmacogenética de la toxicidad de la fase de inducción del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica en Uruguay [Resumen]. IV Congreso Latinoa- mericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Jesús Alonso Gándara Mireles¹, Ismael Lares Asseff¹, Elio Aarón Reyes Espinoza², Javier G. Blanco³, Verónica Loera Castañeda¹, Horacio Almanza Reyes⁴

¹ Instituto Politécnico Nacional, CIIDIR-Unidad Durango, México; ² Centro Estatal de Cancerología, CECAN Durango, México; ³ University of Buffalo, The State University of New York, EE. UU.; ⁴ Universidad Autónoma de Baja California, México

Correo electrónico para correspondencia: ismaelares@yahoo.com

Introducción. La doxorrubicina (DOX) es un antineoplásico utilizado en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Objetivo. Determinar el efecto de los polimorfismos genéticos NCF4 rs1883112, CBR3 rs1056892 y ABCC1 rs3743527, así como el estado nutricional sobre la farmacocinética poblacional de DOX y sus repercusiones en el desarrollo de la cardiotoxicidad (CT) en pacientes pediátricos con LLA. Material y métodos. Se estudiaron 33 pacientes bajo tratamiento con DOX. Se obtuvieron 90 muestras biológicas. Los pacientes con LLA se sometieron a un examen ecocardiográfico (EE) para evaluar la CT (normal = FEVI> 55%) antes de iniciar el tratamiento con DOX. Se les realizó un segundo, tercero y cuarto EE posterior a recibir DOX, uno, cuatro y ocho meses después, respectivamente. Se consideró CT una disminución de entre 10% y 5% en los valores de la FEVI. La proporción del volumen de llenado diastólico (E/A <1 o> 2) se consideró deficiencia diastólica. Todos los pacientes fueron genotipificados para estos polimorfismos. Resultados. El IMC (<14) se asoció con disminución en el metabolismo de DOX (clearance [CL]) p= 0.003, clearance intercompartimental (Q) p= 0.002 y compartimento periferico (V2) p= 0.03). El sexo femenino y la talla baja se asociaron con aumento de los parámetros farmacocinéticos de CL y Q,(p= 0.008) y (p = 0.04), respectivamente. El genotipo WT del polimorfismo del gen ABCC1 se asoció con aumento del CL (p = 0.001) y el genotipo HM del polimorfismo del gen NCF4 se una disminución en V2 (p= 0.04). Conclusiones. El polimorfismo del gen ABCC1 incrementa el CL, el polimorfismo del gen NCF4 disminuye V2 de DOX. El IMC (<14) se asoció con disminución de CL, Q y V2. El sexo femenino y la talla baja se asociaron con aumento del CL y Q, respectivamente. La disminución del CL y V2 se asociaron con la CT sistólica, mientras que la disminución de Q y V2 se asociaron con la CT diastólica.

Cómo citar: Gándara Mireles JA, Lares Asseff I, Reyes Espinoza EA, Blanco JG , Loera Castañeda V, Almanza Reyes H. Impacto de los polimorfismos genéticos y el estado nutricional sobre la farmacocinética poblacional de la doxorrubicina y su efecto sobre la cardiotoxicidad en niños con leucemia linfoblástica aguda [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Itzel Salazar Valencia¹, Hugo Villamil Ramírez¹, Luis Macías Kauffer¹, Francisco J. Flores Murrieta^2,3, Samuel Canizales Quinteros¹, Héctor Isaac Rocha González³, Juan G. Reyes García³, Miriam del Carmen Carrasco Portugal²

¹ Facultad de Química UNAM-Instituto Nacional de Medicina Genómica, Ciudad de México, México; ² Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Ismael Cosío Villegas, Ciudad de México, México; ³ Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México

Correo electrónico para correspondencia: miris22@hotmail.com

Introducción. Las formas monogénicas de obesidad son poco frecuentes. La mutación Ile269Ans de pérdida de función del gen receptor de melanocortina 4 (MC4R) se presenta en el 4% de los pacientes mexicanos obesos, y es el principal responsable genético para la obesidad en esta población. Sin embargo, las opciones de tratamiento para la pérdida de peso no han sido evaluadas en estos pacientes. Fentermina es un inhibidor del apetito que libera norepinefrina y posiblemente incrementa la concentración de propio-melanocortina, lo cual resulta en la activación del MC4R y la disminución del apetito e ingesta de alimento. Material y métodos. Se evaluó el efecto en la pérdida de peso de una dieta de 1500 calorías, 20 minutos de ejercicio y 30 mg de fentermina o placebo en sujetos obesos durante seis meses. Seis sujetos con la mutación Ile269Ans y 36 controles sin ella recibieron fentermina, mientras que 3 sujetos obesos con la mutación y 18 controles recibieron placebo. Ambos grupos fueron pareados por sexo, edad e IMC. Resultados. Fentermina disminuyó 12.8±2.3 kg del peso corporal (15.5%) en los pacientes con la mutación y 10.8±0.8 kg (12.8%) en los controles. El porcentaje de grasa corporal, glucosa en ayuno y resistencia a la insulina disminuyeron de manera similar en ambos grupos. Interesantemente, los niveles séricos de leptina disminuyeron en ambos grupos, pero fueron significativamente más bajos en los sujetos con la mutación (P=0.026). En contraste, los pacientes con la mutación que recibieron placebo ganaron 3.9±1.1 kg de peso, mientras que el grupo sin la mutación perdió 2.7±0.52 kg (P=0.0001). Conclusiones. Fentermina, pero no la intervención aislada de dieta y ejercicio, es un tratamiento eficaz para la pérdida de peso en portadores de la mutante Ile269Ans, lo que sugiere que este fármaco inhibe el apetito de manera independiente de la vía de MC4R y posiblemente disminuye la resistencia a la leptina en los portadores de la mutación.

Cómo citar: Salazar Valencia I, Villamil Ramírez H, Macías Kauffer L, Flores Murrieta FJ, Canizales Quinteros S, Rocha González HI, et al. Fentermina es un tratamiento eficaz para la pérdida de peso en pacientes con obesidad asociada con la mutación ILE269ASN del gen del receptor de melanocortina 4 (MC4R) [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Belén Fontecha M.¹, Estefanía A. Fontanini¹, M. Abelleyro Martín¹, Rosario Anadón M.¹, Carlos D. De Brasi^1,2, María V. Sivanto³, Ariela F. Fundia¹

¹ Instituto de Medicina Experimental (IMEX); CONICET-Academia Nacional de Medicina (ANM), Argentina; ² Instituto de Investigaciones Hematológicas Mariano R Castex (IIHEMA), ANM, Argentina; ³ Instituto Argentino de Diagnóstico y Tratamiento (IADT), Argentina

Correo electrónico para correspondencia: mbfontecha@gmail.com

Introducción. El gen CYP2D6 codifica la enzima responsable de la conversión de opioides como codeína y tramadol en los metabolitos activos, los cuales proporcionan el efecto analgésico. CYP2D6 tiene variantes germinales que determinan cuatro fenotipos metabolizadores: pobre (MP), intermedio (MI), normal (MN) y ultrarrápido (MU), que difieren en la respuesta clínica y la incidencia de efectos adversos. Objetivo. Realizar un estudio farmacogenético de CYP2D6 en pacientes con dolor crónico (DC) tratados con opioides. Material y métodos. Se analizaron las variantes *3, *4, *5 (deleción), *6 y la duplicación de CYP2D6 mediante técnicas de PCR alelo-específica en 103 pacientes tratados con tramadol o codeína. El análisis estadístico se realizó mediante test de Student y de Fisher, con significación p<0,05. Resultados. El tramadol tuvo mejor efecto en el alivio del dolor a las 48 horas que la codeína (p=0.009) y se asoció con menor riesgo de inducir efectos adversos (p=0.006), sin importar el genotipo CYP2D6. Las frecuencias de los alelos menores fueron *3 (1.9%), *4 (2.9%), *5 (1.4%), *6 (0.5%) y la duplicación (9.7%). Con base en los genotipos se definieron los siguientes fenotipos: MN (49%), MI (38%), MP (5%) y MU (8%). Se comparó la cantidad de pacientes que tuvó alivio del dolor a distintos tiempos según los fenotipos. Entre los 20 minutos y las 12 horas se observaron diferencias significativas entre los fenotipos (p≤0.045), pero no hubo diferencias a tiempos mayores. No se encontraron diferencias en el tiempo promedio hasta el alivio del dolor entre los MI (20, 1 h), MN (19, 2 h) y MU (0, 1 h). Sin embargo, el tiempo promedio de los pacientes MP fue mayor (150, 4 h) que el de los otros fenotipos (p=0.001). Se demostró, por primera vez, que los pacientes argentinos con fenotipo MP tienen actividad CYP2D6 deficiente asociada con un efecto analgésico tardío. Conclusiones. Estos datos sustentan la conveniencia de realizar el tratamiento del dolor guiado por CYP2D6 tendiente a la implementación de la Medicina Personalizada.

Cómo citar: Fontecha B, Fontanini EA, Abelleyro Martín, Anadón R, De Brasi CD, Sivanto MV, Fundia AF. Asociación entre variantes del gen CYP2D6 con el tiempo de respuesta a los opioides en pacientes argentinos con dolor crónico [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Lucía Correa¹, María Marcela Barrio¹, María Belén Sánchez¹, Albano Blanco², Pablo Mandó¹, Yanina Pflüger², Martín Angel², Michele Bianchini¹, Valérie Taly³, Matías Chacón², José Mordoh^1,2, Mariana Aris¹

¹ Centro de Investigaciones Oncológicas-Fundación Cáncer; ² Instituto Alexander Fleming -Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina; ³ INSERM UMRS1138- CNRS SNC 5096, París, Francia

Correo electrónico para correspondencia: mariana.aris@gmail.com

Introducción. El melanoma cutáneo (MC) es el cáncer de piel con mayor tasa de mortalidad. Un desafío actual es establecer parámetros que permitan un rápido seguimiento de la respuesta clínica de los pacientes a diferentes terapias. El análisis de biopsias líquidas permite la detección de biomarcadores en los fluidos corporales de los pacientes relacionados con su carga tumoral sistémica en tiempo real. Objetivo. Analizar la relación del ADN circulante tumoral (ADNct) en biopsias líquidas de pacientes con MC con su respuesta clínica. Material y métodos. Se analizó una cohorte de pacientes con MC: 4 estadio III y 15 estadio IV (n=19); 5 recibieron inhibidores y 14 inmunoterapia. Se recolectó sangre a las 0-6-12 semanas desde el inicio del tratamiento, y se purificó el ADN circulante libre de células del plasma. Se optimizaron ensayos para la detección de los biomarcadores prevalentes en MC por PCR digital: BRAFV600E junto a BRAFV600K (BRAFV600MUT) y NRASQ61K junto a NRASQ61R (NRAS Q61MUT). Resultados. Se obtuvo ADN en todas las muestras de plasma (n=49), con biomarcador evaluable en 15/19 casos. En los casos BRAFV600MUT (n=1), en aquellos libres de enfermedad no se detectó ADNct. En los que tenían enfermedad estable o respuesta parcial se observó disminución a cero de los niveles de ADNct. Los que progresaron presentaron ADNct>10% al inicio y ADNct>0% al final del período de seguimiento. En los casos BRAFV600WT, uno con enfermedad estable presentó disminución a cero de ADNct NRASQ61MUT, y otro con progresión niveles estables de ADNct. Conclusiones. El análisis de esta población inicial revela que se detectó ADNct en pacientes con MC de diferentes estadios clínicos, tratados con inhibidores o con inmunoterapia. Los niveles iniciales de ADNct y sus variaciones reflejaron la respuesta clínica al tratamiento. Estos resultados destacan el potencial de las biopsias líquidas para monitorear la evolución clínica de los pacientes en tiempo real y en forma no invasiva.

Cómo citar: Correa L, Barrio MM, Sánchez M, Blanco A, Mandó P, Pflüger Y, et al. Análisis de biomarcadores prevalentes por PCR digital en biopsias líquidas de melanoma cutáneo [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Per- sonalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Mariana Angulo¹, Karen Panche², Caroll Tamayo¹, Daniel Ruiz¹, Santiago Sambracos¹, María Niño¹, Nathaly Páez¹, Laura Piñeros¹, Luisa Castillo¹, Juan Pardo¹, Katherine Parra², Paul Laissue^3,4, Nora Contreras¹, Carlos Calderón¹, Dora Fonseca¹

¹ CIGGUR, Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Colombia; ² Hospital Méderi, Colombia; ³ Biopas Laboratoires. Orphan Diseases Unit. BIOPAS GROUP, Colombia; ⁴ Institut Cochin, U1016, INSERM, UMR 8504 CNRS, Université Paris Descartes, Paris 75014, France

Correo electrónico para correspondencia: dora.fonseca@urosario.edu.co

Introducción. La terapia antiplaquetaria dual con clopidogrel y aspirina se usa en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). Más del 30% de los afectados tratados con clopidogrel presenta variabilidad interindividual en la inhibición plaquetaria, asociada con mayor riesgo de eventos cardíacos y hemorragia. Las variantes en CYP2C19 que determinan alelos de pérdida o ganancia de función se han relacionado con la respuesta terapéutica. Este estudio estableció parámetros genético-poblacionales de variantes en CYP2C19 en pacientes colombianos con SCA y determinó la asociación con la reactividad plaquetaria. Material y métodos. Se analizaron 166 pacientes con SCA tratados con clopidogrel. Mediante secuenciación de Sanger se identificaron las variantes de las regiones codificante, promotora e intrónicas de CYP2C19. La reactividad plaquetaria se evaluó mediante el sistema INNOVANCE PFA-200 (Siemens Healthcare). El procedimiento fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad del Rosario. Resultados. El 33.7% de los pacientes portaba al menos un alelo polimórfico: 7.8% de pérdida y 10.2% de ganancia de función. Se detectó una variante nueva potencialmente patogénica (p.L15H) y cinco variantes intrónicas con posibles efectos en el splicing. El 13.5% de los pacientes presentó reacciones adversas con predominio de hemorragias, el 25% de ellos era portador de alelos polimórficos. No se encontró asociación entre el genotipo y la reactividad plaquetaria. Conclusiones. El presente estudio identificó variantes de CYP2C19 en los pacientes analizados y permite proponer mecanismos moleculares potencialmente relacionados con la variabilidad interindividual en respuesta al fármaco, que, al validarse, contribuyen a la comprensión de la Farmacogenética en América Latina. Proponemos que nuevas variantes reguladoras no analizadas en los paneles farmacogenéticos pueden influir en la respuesta a clopidogrel. Este trabajo fue presentado en el Congreso Colombiano de Genética (octubre 2021).

Cómo citar: Angulo M, Panche K, Tamayo C, Ruiz D, Sambracos S, Niño M, et al. Estudio farmacogenético de CYP2C19 en pacientes colombianos con síndrome coronario agudo revela nuevos polimorfismos potencialmente relacionados con la terapia con clopidogrel [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Alviz Antistio¹, Leydi Luna¹, Farith González²

¹ Facultad de Ciencias Farmacéuticas Universidad de Cartagena, Colombia; ² Grupo de Investigación en Salud Pública, Universidad de Cartagena, Colombia

Correo electrónico para correspondencia: aalviza@unicartagena.edu.co

Introducción. Los fármacos inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico activado (EGFR) son una terapéutica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Sin embargo, las mutaciones de estos receptores condicionan la afinidad y sensibilidad de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) a EGFR. Es así como los TKI erlotinib y dacomitinib se unen a los receptores nativos, pero son inactivos y resistentes frente a receptores EGFR-T790M. Sólo los inhibidores de tercera generación han mostrado actividad tras su unión al receptor EGFR-T790M. Objetivo. Identificar nuevas moléculas con potencial actividad frente a receptores EGFR con mutación T790M y L858R para tratamiento del CPCNP. Material y métodos. Los archivos molfile de cada fármaco (osimertinib y dacomitinib) fueron obtenidos de DrugBank y se llevaron a un servidor bioinformático para determinar los análogos a estudiar. Sólo se tomaron en cuenta los que presentaron una similitud mayor a 0.95. Mediante Protein Data Bank se obtuvieron los receptores de EGFR con mutaciones L858R (PDB 4I20) y T790M (PDB 4LL0). Para el acoplamiento molecular ligando-proteína se utilizó Autodock-Vina en PyRX 0.8, los receptores y ligandos se prepararon con el programa Discovery Studio-2.5. El análisis para cada ligando se realizó con base en una energía de unión mayor a -7.0. Resultados. De 50 análogos estudiados, los compuestos DB06876 (-8.3 Kcal/mol) y DB03878 (-8.3 Kcal/mol) lograron significativa afinidad con el receptor EGFR-T790M, comparado con orsimertinib (-7.5 Kcal/mol). Los compuestos DB07113 (9.4 Kcal/mol) y DB07220 (9.4 Kcal/mol) también alcanzaron significativa afinidad con el EGFR-L858R, comparado con dacomitinib (-7.4 Kcal/mol). Conclusiones. Los compuestos DB06876, DB03878, DB07113 y DB07220 podrían ser candidatos tipo TKI promisorios para el tratamiento del CPCNP con miras a prolongar la supervivencia en pacientes con mutaciones T790M y L858R, lo cual conlleva una terapéutica dirigida.

Cómo citar: Antistio A, Luna L, González F. Cribado virtual para identificación de moléculas con potencial actividad frente a recep- tores EGRF con mutaciones T790M y L858R para tratamiento de cáncer de pulmón [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912

Ricardo González¹, Ismael Lares¹, Myrna Solís², Ignacio Villanueva¹, Verónica Loera¹

¹ Centro Interdisciplinario de Investigación para el Desarrollo Integral Regional Unidad Durango del Instituto Politécnico Nacional;² Centro de Investigación en Biotecnología Aplicada del Instituto Politécnico Nacional. México

Correo electrónico para correspondencia: veronica.loera@gmail.com

Introducción. Las cinco principales causas de muerte en México durante 2020, según un estudio publicado por el INEGI en 2021, son las enfermedades del corazón, COVID-19, diabetes mellitus, enfermedades neoplásicas e influenza y neumonía. En niños de 5 a 17 años la leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la principal causa de muerte. Medicamentos como doxorrubicina y metotrexato pueden causar cierta toxicidad y, en ocasiones, problemas cardiacos o en el sistema nervioso central. Los detectores utilizados para el análisis de medicamentos de esta naturaleza son los de fluorescencia (UV-visible, entre otros) porque son buenos cromóforos. Los detectores de conductividad sin contacto acoplados capacitivamente (C4D) comúnmente se utilizan para la detección de diversos analitos, lo cual permite realizar el análisis de cationes o aniones en límites de detección de hasta 0.1 µg/mL, en los equipos comerciales. Objetivo. Diseñar y optimizar con los principios de un C4D, un filtrado analógico-digital para disminuir el ruido y mejorar las señales que se obtienen a la salida del transductor y, de esta forma, tener mejor sensibilidad acoplándolo a un equipo de HPLC para lograr análisis de fármacos como doxorrubicina y metotrexato, utilizados en el tratamiento de la LLA. Material, métodos y resultados. Se utilizaron dos anillos de metal como sugiere Da Silva (1998) y amplificadores operacionales OPA404SG para el filtrado y la amplificación de la señal. Mediante un algoritmo en LabVIEW se disminuyó el ruido de 10mV a 0.6mV, con lo cual se obtuvo un límite de detección de 0.001 µg/mL en solución de metotrexato y 0.5 µg/mL de doxorrubicina; ello permitió que el equipo desarrollado en el laboratorio tuviera mayor sensibilidad, a menor costo, en comparación con un detector ET120 marca Edaq. Conclusiones. El uso de HPLC con el C4D diseñado, al ser de menor costo y mayor sensibilidad, es una alternativa en la práctica clínica.

Cómo citar: González R, Lares I, Solís M, Villanueva I, Loera V. Optimización de un detector de conductividad sin contacto acoplado capacitivamente para análisis de fármacos utilizados en leucemia linfoblastica aguda infantil [Resumen]. IV Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada, 8, 9 y 10 de noviembre de 2021, Paseo La Plaza - Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Dec; 3: 197-224. DOI: https://doi.org/10.34141/LJCS4311912