Document | Latin American Journal of Clinical Sciences and Medical Tecnology

Artículo Especial

Juan Enrique Vélez Escalante González^a; Carlos Alberto Arnaud Gil^b; Gabriel Ahumada Curiel^c; Alonso Morales Rivero^d.
^aPrograma de Residencia Médica en Psiquiatría, Tecnológico de Monterrey, Ciudad de México, México; ^bPsiquiatría, Tecnológico de Monterrey, Monterrey, Nuevo León; ^cPsiquiatría, Neuropsiquiatría, Consulta privada, Ciudad de México, México; ^dPsiquiatría, Neuropsiquiatría, Centro Médico ABC, Ciudad de México, México.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: doctorvelez@hotmail.com

Cita: Vélez Escalante González JE, Arnaud Gil CA, Ahumada Curiel G, Morales Rivero A. Respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo; recomendaciones de expertos.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2023 Jan;5:1-13.
Recibido: 24 de octubre, 2022
Aceptado: 22 de diciembre, 2022
Publicado: 12 de enero, 2023
Vistas: 3007
Descargas: 16

DOI
https://doi.org/10.34141/LJCS7075817

RESUMEN

Introducción. El trastorno depresivo mayor es frecuente a nivel mundial y es una de las patologías con mayor carga global. La disfunción, la frecuencia de recaídas y la alta tasa de suicidio hacen de este trastorno un problema grave de salud. Existe una demora para que los pacientes reciban el diagnóstico y el tratamiento óptimos, por lo que se disminuye la tasa de respuesta, aumenta la disfunción y se presentan síntomas residuales. Uno de los mejores predictores de respuesta temprana es recibir tratamiento lo antes posible. Mientras el tratamiento temprano se asocia a altas tasas de remisión si se inicia antes del primer mes, el tratamiento después del tercer mes se asocia con bajas tasas de remisión. Se le llama respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo cuando el paciente no alcanza el 50% de mejoría con un tratamiento estandarizado e implica para el paciente un alto riesgo de cronificación sintomática y un impacto negativo brutal en su funcionamiento. Metodología. Un grupo de expertos analizó la evidencia de búsquedas bibliográficas específicas y consensó las recomendaciones pertinentes. Recomendaciones. El tratamiento basado en mediciones es necesario para determinar los grados de respuesta y para orientar el tratamiento efectiva y oportunamente, con el objetivo de lograr los mejores resultados en el manejo de la depresión. Se deben realizar mediciones periódicas para determinar el resultado y tomar decisiones. Se describen las estrategias de optimización farmacológica, combinación y adyuvancia antidepresiva para un mejor manejo de los pacientes y se incluyen algoritmos para la toma de decisiones. Se plantea cómo superar los desafíos para tratar la respuesta inadecuada en el trastorno depresivo mayor.

Palabras clave: depresión, trastorno depresivo mayor, respuesta, tratamiento, diagnóstico

ABSTRACT

Introduction. Major depressive disorder is common worldwide and one of the pathologies with the highest global burden. The dysfunction, the frequency of relapses and the high rate of suicide make this disorder a serious health problem. There is a delay for patients to receive diagnosis and optimal treatment, which decreases the response rate, increases dysfunction, and presents residual symptoms. One of the best predictors of early response is receiving treatment as soon as possible. While early treatment is associated with high remission rates if started before the first month, treatment after the third month is associated with low remission rates. It is called inadequate response to antidepressant treatment when the patient does not achieve 50% improvement with a standardized treatment and implies a high risk for the patient of symptomatic chronification and a brutal negative impact on their functioning. Methodology. A group of experts analyzed the evidence from specific bibliographic searches and agreed on the pertinent recommendations. Recommendations. Treatment based on measurements is necessary to determine the degree of response and guide effective and timely treatment to achieve the best results in the management of depression. Periodic measurements must be made to determine the result and make decisions. Antidepressant pharmacological optimization, combination and adjuvant strategies are described for better patient management and algorithms for decision making are included. How to overcome the challenges of treating inappropriate response in major depressive disorder is discussed.

Keywords: depression, depressive disorder, major, outcome, treatment, diagnosis

INTRODUCCIÓN

El trastorno depresivo mayor (TDM) es frecuente a nivel mundial y constituye una de las patologías más devastadoras. Se estima que afecta al 3.8% de la población, incluido 5% de los adultos y 5.7% de los individuos mayores de 60 años de edad, por lo que, aproximadamente, 280 millones de personas en el mundo padecen depresión.^1,2

La carga global del TDM en 2015 fue el doble que la de condiciones crónicas tales como la enfermedad vascular cerebral, cardiopatía, diabetes mellitus, hipertensión, asma y hábito tabaquico.³

En México, el TDM tiene una incidencia de 4.5% (5.8% en las mujeres y 2.5% en hombres). La prevalencia incrementa con la edad y disminuye al aumentar la escolaridad. En los hombres, la prevalencia es más alta en áreas rurales que en las zonas urbanas. Un alto porcentaje de los pacientes en México refiere no haber recibido atención médica por TDM.^4,5

Aun después de la resolución de los síntomas, la disfunción permanece hasta después de la remisión de los síntomas, lo que incrementa la frecuencia de recaídas y los gastos médicos directos e indirectos.

El trastorno depresivo es la condición psiquiátrica más asociada a la conducta suicida: más de 700 mil personas se suicidan al año, lo que la convierte en la cuarta causa de muerte entre los 15 y 29 años de edad.¹ En México, la prevalencia reportada de la ideación suicida en el estudio de Borges y cols. (en 2016) fue de 2.3%. El 0.8% de la muestra informó un plan y el 0.7% informó un intento de suicidio.⁶ Actualmente, el TDM es la primera causa de discapacidad en el mundo.⁷

Más del 75% de las personas que padece depresión, en países de bajos y medianos ingresos, no recibe tratamiento para TDM. Ello se asocia con la falta de recursos humanos y económicos, así como con diversas condiciones, entre las que destaca el estigma.¹ El tratamiento temprano se asocia con altas tasas de remisión (70.8%) si se inicia antes del primer mes de la aparición de los síntomas, pero si se inicia después del tercer mes, se relaciona con bajas tasas de remisión (24.1%).⁸ A nivel mundial, se calcula que, en promedio, pueden pasar siete años para que un paciente con TDM reciba un tratamiento adecuado.⁹ En Latinoamérica, este lapso puede ser mayor.

Según la gravedad, el patrón y número de episodios, se pueden ofrecer opciones como psicoterapia (principalmente la terapia cognitivo conductual o TCC), farmacoterapia o incluso técnicas modernas no invasivas y altamente eficaces como la estimulación magnética transcraneal. El objetivo es alcanzar la recuperación funcional completa, incluida la propia definición de bienestar del paciente y sus expectativas de recuperación.¹⁰

La base del tratamiento siempre debe ser psicofarmacológica. A pesar de las opciones actuales, la remisión y la recuperación funcional completas siguen siendo un reto. Uno de cada tres pacientes tiene síntomas residuales que lo incapacitan, a pesar de haber tenido tratamiento con dos o más estrategias de medicamento, como lo demuestran los resultados del estudio STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression).^10,11

En general, la respuesta y remisión a un tratamiento inicial con un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (ISRS) es baja, con un 49 y 37%, respectivamente.¹² Entender los diferentes factores asociados con este fenómeno puede ayudarnos a mejorar los resultados en el tratamiento farmacológico, entre ellos las características individuales del caso, farmacogenómica o incluso la preferencia terapéutica del paciente.¹³

Uno de los primeros pasos para alcanzar mejores resultados farmacológicos en los pacientes con depresión es el establecimiento de una terapia antidepresiva adecuada, definida como un ensayo con un medicamento antidepresivo con eficacia establecida en TDM, en dosis (considerado entre la dosis mínima efectiva y la dosis máxima efectiva tolerada del medicamento) y en tiempos adecuados (suficiente para alcanzar un efecto terapéutico significativo, en general de 8 a 12 semanas).¹²

El estándar actual para medir los efectos de los medicamentos es el uso de escalas validadas, que permitan medir el porcentaje de mejoría en una línea de tiempo durante el ensayo farmacológico.¹⁴

Se deben tener claras las definiciones de respuesta, remisión, remisión funcional, respuesta inadecuada, así como depresión resistente a tratamiento.¹⁵

La respuesta al tratamiento se define como más del 50% de mejoría, en una escala estandarizada. La remisión es la ausencia de síntomas clínicamente relevantes y se estandariza al alcanzar ciertos puntajes umbrales en las escalas clínicas como la Escala de Hamilton (menos de siete puntos) y en la Escala Cuestionario sobre la Salud del Paciente (conocida como PHQ-9, menos de cinco puntos), por al menos dos meses. Remisión funcional completa es la ausencia de síntomas y vuelta a la vida funcional.¹⁵

La falla terapéutica es cualquier ensayo con antidepresivo en dosis y tiempos adecuados, incapaz de inducir una mejoría mayor a 25%. La resistencia al tratamiento se presenta cuando se ha intentado el esquema de tratamiento con, al menos, dos antidepresivos de grupos diferentes o no, de mecanismos de acción diferentes o no, a dosis y tiempos adecuados, y que no hay mejoría mayor a 25%, en 4-6 semanas de tratamiento.¹⁵

La respuesta inadecuada a terapia antidepresiva se define como una mejoría sintomatológica mayor a 25%, pero menor al 50%, de acuerdo con escalas estandarizadas, sin tomar en cuenta el rubro de la funcionalidad. Al ser incompleta, la respuesta inadecuada tiende a persistir si no se realiza ninguna intervención (a diferencia de la respuesta que tiende a mejorar a través del tiempo). Ello afecta severamente la funcionalidad del paciente. Por esta razón es necesario realizar intervenciones específicas en este grupo de pacientes, con el objetivo de alcanzar la respuesta y, a la larga, la remisión.¹⁵

Múltiples factores contribuyen a la respuesta inadecuada, entre los que se encuentran el tiempo del episodio actual, presencia de síntomas de ansiedad, síntomas severos de depresión (incluida la ideación suicida), maltrato en la infancia, abuso sexual, comorbilidad médica y psiquiátrica.

Un porcentaje considerable de los pacientes en remisión puede persistir con síntomas residuales, los cuales son un factor de riesgo más alto para tener una recaída. De acuerdo con el estudio de Conradi, los síntomas residuales pueden persistir entre 10 y 40% de los pacientes a tres años del episodio índice. Tres síntomas individuales (problemas cognitivos, falta de energía y problemas de sueño) dominan el curso de la enfermedad y se presentan entre 85 y 94% durante su curso agudo, 39 y 44% durante la remisión, hasta tres años después.¹⁶

Las Guías de la Red Canadiense para el Tratamiento de los Trastornos Ansiosos y Afectivos (CANMAT, Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) para depresión (2016) continúan siendo el estándar de oro para la evaluación y seguimiento del tratamiento antidepresivo. Sus definiciones son las siguientes¹⁷:

No-respuesta: 0% a 24%
Respuesta inadecuada: 25% a <50%
Respuesta: >50%

De lo anterior se desprende la necesidad de incorporar la clinimetría al manejo del paciente con TDM, desde el principio; usar un tratamiento basado en mediciones es necesario para lograr los mejores resultados en el tratamiento de la depresión. Ello es más patente debido a la existencia de una ventana de oportunidad, consistente en los primeros tres meses a partir de la aparición del TDM, en donde si se realiza una intervención terapéutica apropiada, incrementan las probabilidades de tener remisión y evitar la respuesta inadecuada.¹⁸

Respecto al tratamiento y manejo de la respuesta inadecuada, la evidencia apoya el uso de ciertos antipsicóticos atípicos o de segunda generación como primera opción en el área de la terapia adyuvante, aunque algunos de ellos aumentan la probabilidad de eventos adversos metabólicos y de sedación.¹⁹

Si bien en 1957 la aparición de los antidepresivos tricíclicos surgió de la investigación de un antipsicótico, el uso de los antipsicóticos como adyuvantes en el TDM no inició sino hasta 1999 con las exitosas investigaciones de Robert Ostroff en dosis bajas de risperidona como adyuvante antidepresivo.²⁰ Después, el aripiprazol se convirtió en el primer medicamento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como adyuvante en el tratamiento de la depresión mayor, seguido por otros antipsicóticos de segunda generación como quetiapina y, finalmente, agonistas parciales dopaminérgicos más modernos como brexpiprazol.^19,21

El brexpiprazol es eficaz y bien tolerado. Su buena tolerabilidad se debe a que es uno de los medicamentos con menos efectos adversos reportados para pacientes adultos con TDM, que han tenido respuesta inadecuada a su primera monoterapia.¹⁹

El tratamiento oportuno y adecuado (seguimiento cercano, uso de escalas estandarizadas, comunicación médico-paciente) en los pacientes deprimidos con respuesta inadecuada al tratamiento farmacológico puede ayudarlos a alcanzar y mantener la remisión e incluso evitar la aparición de la depresión resistente a tratamiento.²²

Por muchos años, la meta del tratamiento en los pacientes deprimidos fue la remisión sintomática, pero ahora se pretende lograr la máxima recuperación de funcionalidad. Cabe mencionar que esto no se logra sólo en la fase aguda, sino que el tratamiento de mantenimiento desempeña un papel crucial.

Algunos estudios incluso han demostrado que la funcionalidad no mejora con la fase aguda del tratamiento y puede declinar significativamente tras un año de seguimiento. La meta de la remisión sintomática ha cambiado al concepto actual de recuperación funcional completa, en que el paciente alcanza su estado funcional y de bienestar previo a la aparición de la depresión.²³

METODOLOGÍA

Con el objetivo de promover el diagnóstico oportuno, el tratamiento óptimo, la mejoría en la calidad de vida, menores tasas de recaídas y el correcto manejo de la respuesta inadecuada se reunió a un grupo de expertos psiquiatras. Este grupo consensó la definición de respuesta inadecuada, así como recomendaciones relevantes para la práctica clínica.

Entre los puntos consensados destacan el reconocimiento de la respuesta inadecuada en pacientes con TDM, implementación de atención basada en mediciones para determinar y tratar una respuesta inadecuada, estrategias de aumento, complementarias, y cómo superar los desafíos para tratar la respuesta inadecuada en el TDM. Se discutieron temas como los síntomas residuales más comunes, efecto de síntomas residuales y los factores que pueden contribuir a la respuesta inadecuada.

Se realizaron búsquedas bibliográficas para apoyo de la discusión. Se realizaron reuniones para determinar la metodología de trabajo y para discutir y consensar las recomendaciones. Los términos de búsqueda fueron: depressive disorder, treatment-resistant, treatment outcome, antidepressants, therapeutic options, trastorno depresivo mayor, resistencia al tratamiento, resultados del tratamiento, antidepresivos, opciones terapéuticas.

Los criterios de inclusión fueron: documentos en idioma inglés y español, documentos publicados en los últimos diez años, textos completos, estudios en humanos, guías clínicas, revisiones sistemáticas/metaanálisis, estudios clínicos aleatorizados, estudios observacionales/epidemiológicos, revisiones/consensos.

Las bases de datos consultadas fueron: Pubmed, Epistemonikos, Cochrane, NICE/Evidence search, Tripdatabase, CENETEC, Biblioteca Virtual de Salud/LILACS, Scielo, Google/Google Scholar, Medigraphic, Nieto Editores. Como resultado se encontraron nueve Guías Clínicas, 10 metaanálisis, cinco estudios clínicos controlados, siete estudios observacionales y 14 revisiones relevantes, para ser discutidas y analizadas por el grupo de expertos durante el trabajo de Consenso.

En este artículo, las recomendaciones se dividieron en tres grandes rubros:

Reconocimiento de la respuesta inadecuada en pacientes con TDM e implementación de atención basada en mediciones
Estrategias de aumento y complementarias para el manejo de la respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo
Cómo superar los desafíos para tratar la respuesta inadecuada en el TDM

Cada recomendación se identifica con la letra R.

RECOMENDACIONES

Reconocimiento de la respuesta inadecuada en pacientes con TDM e implementación de atención basada en mediciones

R.Realizar clinimetría en la práctica^24,25

El tratamiento basado en mediciones es necesario para determinar los grados de respuesta y orientar el tratamiento efectiva y oportunamente. Aplicar escalas ahorra tiempo de consulta y facilita la práctica. Las escalas deben aplicarse desde el diagnóstico y frecuentemente durante el tratamiento.

Los pacientes que reciben atención basada en mediciones responden mejor, más rápido al tratamiento y tienen mejores tasas de remisión. Es significativa la diferencia entre los pacientes que alcanzan respuesta al tratamiento en el grupo de manejo basado en mediciones (86.9%) vs. la respuesta del grupo de tratamiento estándar (62.7%). También es significativa la diferencia en cuanto a remisión (73.8% vs. 28.8%), en tiempo a la respuesta (5.6 semanas vs. 11.6) y tiempo para conseguir la remisión (10.2 semanas vs. 19.2).²⁴

Por lo tanto, el tratamiento basado en mediciones es imprescindible dentro del esfuerzo de manejo de la respuesta insuficiente debido a que proporciona al médico tratante parámetros para la toma adecuada de decisiones, independientemente de si es psiquiatra o no.^25,26

Recomendamos el uso de la escala PHQ-9 para evaluar síntomas de depresión en pacientes sin comorbilidades médicas, y la escala de depresión y ansiedad hospitalaria (HADS) para los pacientes con comorbilidades médicas. La escala PHQ-9 puede entregarse a los pacientes para que ellos mismos la llenen en la sala de espera. (Tabla 1).

Tabla 1. Cuestionario PHQ-9
Durante las últimas dos semanas, ¿qué tan seguido le han afectado cualquiera de los siguientes problemas? (Marque con una “✓” para indicar su respuesta)	Para nada	Varios días	Más de la mitad de los días	Casi todos los días
1. Poco interés o placer en hacer las cosas	0	1	2	3

2. Se ha sentido decaído(a), deprimido(a), o sin esperanzas	0	1	2	3

3. Dificultad para dormir o permanecer dormido(a), o ha dormido demasiado	0	1	2	3

4. Se ha sentido cansado(a) o con poca energía	0	1	2	3

5. Con poco apetito o ha comido en exceso	0	1	2	3

6. Se ha sentido mal con usted mismo(a) - o que es un fracaso o que ha quedado mal con usted mismo (a) o con su familia	0	1	2	3

7. Ha tenido dificultad para concentrarse en cosas tales como leer el periódico o ver televisión	0	1	2	3

8. ¿Se ha estado moviendo o hablando tan lento que otras personas podrían notarlo?, o por el contrario - ha estado tan inquieto(a) o agitado(a), que se ha estado moviendo mucho más de lo normal	0	1	2	3

9. Ha pensado que estaría mejor muerto(a) o se le ha ocurrido lastimarse de alguna manera	0	1	2	3

SÓLO PARA CALIFICACIÓN 0 + ______ + ______ + ______ = Total: ______

Si usted marcó cualquiera de estos problemas, ¿qué tan difícil fue hacer su trabajo, las tareas del hogar o llevarse bien con otras personas debido a tales problemas?

	Para nada difícil ▯	Un poco difícil ▯	Muy difícil ▯	Extremadamente difícil ▯

Desarrollado por los doctores Robert L. Spitzer, Janet B.W. Williams, Kurt Kroenke y colegas, con una beca educacional por parte de Pfizer Inc. No se requiere permiso para reproducir, traducir, mostrar o distribuir.

Para interpretar la puntuación, utilice la siguiente guía:

Hasta 4 puntos, probablemente el paciente no necesita tratamiento para la depresión
De 5 a 14 puntos, el médico debe utilizar su juicio clínico acerca del tratamiento, tomando en consideración la duración de los síntomas del paciente y su trastorno funcional
Mayor de 15 puntos, se justifica el tratamiento de la depresión con antidepresivos, psicoterapia o una combinación de tratamientos

Finalmente, además de los nueve puntos evaluados, el PHQ-9 presenta una última cuestión dirigida a evaluar la funcionalidad del paciente:

Si marcó alguno de los problemas antes indicados en este cuestionario, ¿cuánto le han dificultado al realizar su trabajo, atender su casa o compartir con los demás?

Las dos últimas respuestas sugieren que la funcionalidad del paciente se ha visto afectada. Tras haber comenzado el tratamiento, el nivel de funcionalidad se evalúa nuevamente para ver si el paciente está mejorando. La escala PHQ-9 puede descargarse gratuitamente en: https://phqscreeners.com

R. En el paciente con comorbilidades, se debe aplicar la escala HADS.

La presencia de síntomas ansiosos es frecuente y se considera un factor de riesgo para depresión resistente, por lo que es pertinente incluir una herramienta para medir la ansiedad. La escala HADS²⁷ ha sido el instrumento de autoevaluación más usado para detectar ansiedad y depresión en pacientes con enfermedad física y debe ser aplicada cuando existen comorbilidades médicas debido a que la escala PHQ-9 puede dar falsos positivos. Es una escala fácil de utilizar y puede descargarse en: http://psicologiaescienciahn.atspace.cc/wp-content/uploads/2016/03/Escala-Hospitalaria-de-Ansiedad-y-Depresion.pdf

Se trata de una escala autoaplicable de 14 preguntas que consta de una subescala de depresión y una subescala de ansiedad. La anhedonia es el punto central de la valoración de la subescala de depresión, ya que es uno de los síntomas que permiten diferenciar la depresión de la ansiedad. Cada pregunta se califica en una escala de 4 puntos (0-3) con un puntaje total que varía de 0 a 21 en cada subescala; un mayor puntaje muestra mayor gravedad de los síntomas (Tabla 2).

Tabla 2. Escala hospitalaria de ansiedad y depresión (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)
A.1. Me siento tenso/a o nervioso/a:	Casi todo el día Gran parte del día De vez en cuando Nunca	D.4. Me siento lento/a y torpe	Gran parte del día A menudo A veces Nunca

D.1. Sigo disfrutando de las cosas como siempre:	Ciertamente, igual que antes No tanto como antes Solamente un poco Ya no disfruto con nada	A.5. Experimento una desagradable sensación de «nervios y hormigueos» en el estómago	Nunca Sólo en algunas ocasiones A menudo Muy a menudo

A.2. Siento una especie de temor como si algo malo fuera a suceder:	Sí, y muy intenso Sí, pero no muy intenso Sí, pero no me preocupa No siento nada de eso	D.5. He perdido el interés por mi aspecto personal:	Completamente No me cuido como debería hacerlo Es posible que no me cuide como debiera Me cuido como siempre lo he hecho

D.2. Soy capaz de reírme y ver el lado gracioso de las cosas:	Igual que siempre Actualmente, algo menos Actualmente, mucho menos	A.6. Me siento inquieto/a como si no pudiera parar de moverme:	Realmente mucho Bastante No mucho En absoluto

A.3. Tengo la cabeza llena de preocupaciones:	Casi todo el día Gran parte del día De vez en cuando Nunca	D.6. Espero las cosas con ilusión:	Como siempre Algo menos que antes Mucho menos que antes En absoluto

D.3. Me siento alegre:	Nunca Muy pocas veces En algunas ocasiones Gran parte del día	A.7. Experimento de repente sensaciones de gran angustia o temor:	Muy a menudo Con cierta frecuencia Raramente Nunca

A.4. Soy capaz de permanecer sentado/a tranquilo/a y relajado/a:	Siempre A menudo Raras veces Nunca	D.7. Soy capaz de disfrutar con un buen libro o con un buen programa de radio o televisión:	A menudo Algunas veces Pocas veces Casi nunca

Zigmond A, 1983.²⁷

En 2009, Szegedi realizó un análisis combinado de 41 ensayos clínicos de mirtazapina, comparadores y placebo con 6,562 pacientes. Se encontró nuevamente que la mejoría temprana (Anexo 1) predice respuesta y remisión sostenidas a 6-8 semanas con alta sensibilidad (≥ 81% y ≥ 87%, respectivamente); no obstante, más allá de estos alentadores resultados, el verdadero potencial de la mejoría temprana en la optimización (Anexo 1) farmacológica radica en su valor predictivo negativo, pues el 90% de los pacientes que no tuvo mejoría temprana fue no respondedor.²⁸

R.A las dos semanas de iniciado el tratamiento puede medirse nuevamente el resultado del paciente para buscar mejoría temprana y normar el tratamiento (Figura 1).²⁶

La figura es original de los autores

R. Las escalas deben aplicarse cada dos o tres semanas, por los primeros dos meses, o hasta alcanzar la respuesta.

Estrategias de aumento y complementarias para el manejo de la respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo

R. Optimizar el tratamiento farmacológico

Recomendamos seguir el algoritmo para el manejo de la respuesta inadecuada a un antidepresivo (Figura 2), en donde se consideran los siguientes pasos:

La figura es original de los autores

Tabla 3. Antidepresivos de primera línea (nivel 1 de evidencia)
Antidepresivo (nombre comercial)	Mecanismo	Rango de dosis
Bupropion (Wellbutrin)	IRND	150-300 mg

Citalopram (Seropram, Remicital)	ISRS	20-40 mg

Desvenlafaxina (Pristiq)	IRSN	50-100 mg

Duloxetina (Cymbalta)	IRSN	60 mg

Escitalopram (Lexapro)	ISRS	10-20 mg

Fluoxetina (Prozac)	ISRS	20-60 mg

Fluvoxamina (Luvox)	ISRS	100-300 mg

Agomelatina (Valdoxa)	Agonista metaloninérgico M1y M2; y antagonista 5HT2C	60-120 mg

Milnacipran (Tivanyl)	IRSN	100 mg

Mirtazapina (Remeron) Agonista α2-adrenérgico; antagonista	5-HT2	15-45 mg

Paroxetina (Paxil)	ISRS	20-50 mg 25-62.5 mg Para la versión CR

Sertralina (Altruline)	ISRS	50-200 mg

Venlafaxina (Effexor)	IRSN	75-225 mg

Vortioxetina (Brintellix)	Inhibidor de la recaptura serotonina; agonista 5-HT_1A; agonista parcial 5-HT_1B ; antagonista de 5-HT_1D, 5-HT_3A, y 5-HT₇	10-20 mg

ISRS: inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina; IRND: inhibidores de la recaptura de norepinefrina-dopamina; IRSN: inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina. Modificado de CANMAT.

Tabla 4. Factores para considerar cambiar a otra monoterapia antidepresiva y añadir adyuvante
Considerar cambio a otro antidepresivo, cuando:	Es el primer tratamiento antidepresivo Existen efectos secundarios poco tolerados con el primer antidepresivo No hay respuesta (<25% de mejoría) al antidepresivo inicial^a Hay tiempo para esperar respuesta (cuadro menos severo, menor trastorno funcional) El paciente prefiere tomar otro antidepresivo

Considerar medicamento adyuvante, cuando:	Ha habido dos o más tratamientos antidepresivos El antidepresivo inicial es bien tolerado Respuesta inadecuada (>25% de mejoría) al antidepresivo inicial Existen síntomas residuales específicos o efectos secundarios al antidepresivo inicial No hay mucho tiempo para esperar respuesta (cuadro más grave, mayor trastorno funcional) El paciente prefiere añadir otro medicamento

^a Para el tratamiento antidepresivo inicial. Para tratamientos ulteriores, la falta de respuesta (<25% de mejoría) puede noser un factor para escoger entre las estrategias cambio y adyuvante.

Tabla 5. Medicamentos adyuvantes
Medicamento	FDA	Evidencia	Efectos secundarios	Dosis
Aripiprazol (Abilify)	Sí	Grado 1	EPS, acatisia	5 a 15 mg/día

Brexpiprazol (Rexulti)	Sí	Grado 1	Acatisia	1 a 3 mg/día

Quetiapina* XR (Seroquel XR)	Sí	Grado 1	Sedación/somnolencia	50 a 300 mg/día

Amisulpirida (Solian)	No	Grado 1	EPS, acatisia	50 mg

Paliperidona (Inveda)	No	Grado 4	EPS, hiperprolactinemia	3 mg

Risperidona (Risperidad)	No	Grado 1	EPS, hiperprolactinemia	0.5 a 3 mg

Ziprasidona (Geodon)	No	Grado 1	Aumento en QT, sedación y somnolencia	80 a 160 mg/día

Olanzapina (Zyprexa) en combinación con Fluoxetina (Prozac)	Sí	Grado 1	Aumento de peso, alteraciones metabólicas, sedación	3-6 mg

* Sólo quetiapina tiene indicación en depresión bipolar. La tabla es original de los autores. EPS: síntomas extrapiramidales (extrapyramidal symptoms)

Tabla 6. Adyuvantes específicos^29,30
TSH 2.5 o mayor	Levotiroxina

Deficiencia de L-metilfolato reductasa	L-metilfolato

TSH: hormona estimulante de la tiroides. La tabla es original de los autores

Monitorear los resultados utilizando mediciones con escalas
Dependiendo de la tolerancia, primero optimizar el tratamiento antidepresivo mediante el incremento de la dosis
Para el manejo de la resistencia temprana al tratamiento, considerar tratamiento adyuvante (Anexo 1)
Después de falla a uno o más antidepresivos, considerar cambio a un antidepresivo (Anexo 1) de segunda o tercera línea
Para depresiones resistentes, considerar tener períodos más largos de evaluación de la mejoría
Dependiendo de la tolerabilidad, incrementar la dosis o llevar a dosis máximas
Para depresiones crónicas y resistentes, considerar un manejo de enfermedad crónica, con menor énfasis en la remisión de síntomas y más en mejoría de la funcionalidad y calidad de vida

Antes de seguir la guía, considérense comorbilidades y mal apego. Preguntar en cada visita por efectos adversos y qué tanto son tolerables para el paciente, para guiar la toma de decisiones.

Pasos de seguimiento del paciente:

Primera visita de valoración y línea de tratamiento, semana 0
A la semana 2, valoración temprana
Si tiene mejoría temprana, mantener tratamiento
A la semana 3, debe haber 50% de mejoría
Si no hay mejoría, hacer ajustes a las semanas 4, 5 y 6
Recuperación funcional a la semana 8, es el escenario ideal.

Precisando:

Cada vez que no haya respuesta adecuada, se cita cada 2 semanas, hasta que alcance el 50% de mejoría. A partir de respuesta, se le cita cada 4 semanas
Se le consulta al mes y si está mejor se le ve cada mes y medio o cada 2 meses
Si está en remisión sostenida, cada 3-4 meses
Entre mejor esté el paciente, hay mayor espaciamiento de la consulta; es decir, si tiene buena adherencia, tolerabilidad y evolución clínica

Una pregunta interesante es qué hacer más allá de la respuesta inadecuada; es decir, en un paciente con respuesta (mejoría mayor al 50%), pero que no alcanza la remisión al cabo de las 8 a 12 semanas de tratamiento. Si bien no hay reglas escritas para este grupo de pacientes, el estándar en la práctica clínica sigue las mismas recomendaciones del cambio y la potenciación que utilizamos en respuesta inadecuada.³⁰

R. Cuándo cambiar y cuándo potenciar el antidepresivo¹⁷

De acuerdo con las guías canadienses para el manejo de antidepresivos de 2016 (CANMAT), se recomienda cambiar de antidepresivo, en los siguientes cuatro escenarios:

Primer ensayo antidepresivo
Mala tolerabilidad
Falla terapéutica (respuesta < 25%)
Pacientes menos graves

Por otro lado, se recomienda potenciar el antidepresivo con un adyuvante, en los siguientes cinco escenarios:

Dos o más ensayos antidepresivos
Buena tolerabilidad
Respuesta parcial (> 25%)
Presencia de síntomas objetivo clave (p. ej., brexpiprazol en los pacientes con depresión y malestar ansioso en quienes ha demostrado un efecto superior)³¹
Pacientes más severos

R. Realizar tratamientos específicos en pacientes con respuesta inadecuada, secundaria a una comorbilidad.

Hay condiciones médicas que, mientras no estén diagnosticadas y tratadas de manera adecuada, pueden generar respuestas inadecuadas al tratamiento, como es el caso de los pacientes con TSH (hormona estimulante de la tiroides) elevada o con deficiencia de l-metilfolato.

¿Cómo superar los desafíos para tratar la respuesta inadecuada en el trastorno depresivo mayor?

R. El diagnóstico debe ser correcto desde el principio y se deben identificar tempranamente la respuesta inadecuada y los factores asociados para anticipar la aparición de problemas.

R. La selección adecuada del tratamiento debe llevarse a cabo desde el inicio, y la toma de decisiones debe ser orientada con clinimetría. Identificar y perfilar al paciente.

R. Se deben considerar las variables externas del paciente: tolerabilidad de los fármacos, adecuada medición de la respuesta, costo y saturación de los servicios de salud en el primer nivel de atención y los costos no cubiertos por los seguros médicos.

R. Se deben considerar las variables internas del paciente: detectar tempranamente la respuesta inadecuada, identificar posibles comorbilidades y, en atención especializada buscar problemas más complejos (p. ej., de neuroimagen, diagnósticos diferenciales).

R. Identificar factores modificables y no modificables asociados con la respuesta inadecuada.

No modificables: maltrato infantil, historia familiar
Modificables: obesidad, sueño inadecuado, bullying

R. En la evaluación del paciente, se deben añadir recomendaciones específicas sobre dieta, peso corporal y ejercicio. En la primera cita, dar dichas recomendaciones al paciente y derivar a nutriólogo y endocrinólogo. Los factores que se consideran comorbilidades (como obesidad), en realidad son parte del cuadro depresivo.

R. Psicoterapia adecuada para depresión mayor. La psicoterapia cognitivo conductual tiene la mayor evidencia.³²

R. Un predictor de adherencia al tratamiento y de mejor pronóstico se asocia con psicoeducación. Se debe dedicar tiempo a ello, respecto al medicamento, fisiopatología, información del tratamiento. Ello permite que el paciente se mantenga en adherencia al tratamiento.

Facilitar el acceso a la información correcta y mejorar la comunicación con el paciente incluye utilizar infografías breves y folletos explicativos acerca de la enfermedad, razón para dar los medicamentos, procedimientos para evitar que el paciente busque información en medios no autorizados. Todo debe ser sencillo y didáctico para facilitar la comprensión.

Incluir temas básicos en la educación al paciente:

Tiene una enfermedad
No es su culpa
Existen tratamientos eficaces
Se puede solucionar
Lo que se espera del tratamiento
Debe mejorar a las 2 semanas, a las 4 y a las 8

R.Se debe preguntar al paciente qué aspectos desea mejorar, puesto que no son siempre los mismos que el especialista considera prioritarios: responder a dudas acerca de volver a la vida personal y ayudar al paciente a encontrar instrumentos donde retome el sentido de la vida (anhedonia, explicar los efectos de los medicamentos sobre ello) y durabilidad de los efectos adversos. Las expectativas de los pacientes deben estar en un sitio muy importante.

R. Es fundamental determinar las expectativas del paciente porque ello mejora el resultado.

Para superar los desafíos y tratar la respuesta inadecuada, se deben considerar otras áreas, no sólo las farmacológicas, sino las asociadas con estilos de vida: actividad física (aspecto fundamental en el pronóstico para respuesta inadecuada al tratamiento), alimentación (factor crucial de respuesta), hablar con el paciente acerca de la higiene del sueño.

Tener identificada y bien tratada una comorbilidad médica ayudará a superar la respuesta inadecuada al tratamiento.

R. Mantenga el tratamiento por tiempos adecuados.

Como parte fundamental, mínima, de cualquier primer episodio depresivo mayor, un tratamiento dura al menos de 9 a 12 meses, de acuerdo con guías internacionales; puede ser mayor o incluso crónico de acuerdo con el número de recurrencias.¹⁷

A continuación presentamos un resumen de los puntos más relevantes de este documento:

La respuesta inadecuada a terapia antidepresiva tiende a persistir si no se realiza ninguna intervención; ello afectará severamente la funcionalidad del paciente
La respuesta se mide de acuerdo con la mejoría evaluada según escalas:
No-respuesta: 0% a 24%
Respuesta inadecuada: 25% a <50%
Respuesta: >50%
El tratamiento basado en mediciones es necesario para determinar los grados de respuesta y orientar el tratamiento efectiva y oportunamente. Usar la escala PHQ-9 para síntomas de depresión en pacientes sin comorbilidades médicas
Usar la escala HADS para detectar ansiedad y depresión en pacientes con enfermedad física y comorbilidades médicas
A las dos semanas de iniciado el tratamiento puede medirse nuevamente el resultado del paciente para buscar mejoría temprana y normar el tratamiento
Las escalas deben aplicarse cada dos o tres semanas, por los primeros dos meses, o hasta alcanzar la respuesta

Para el seguimiento:

Monitorear los resultados utilizando mediciones con escalas
Dependiendo de la tolerancia, primero optimizar el tratamiento antidepresivo mediante el incremento de la dosis
Para el manejo de la resistencia temprana al tratamiento, considerar tratamiento adyuvante (Anexo 1)
Después de falla a 1 o más antidepresivos, considerar cambio a un antidepresivo (Anexo 1) de segunda o tercera línea
Para depresiones resistentes, considerar tener períodos más largos de evaluación de la mejoría
Dependiendo de la tolerabilidad, incrementar la dosis o llevar a dosis máximas
Para depresiones crónicas y resistentes, considerar un manejo de enfermedad crónica, con menor énfasis en la remisión de síntomas y más en mejoría de la funcionalidad y calidad de vida

CONCLUSIONES

Es de la mayor importancia que el TDM sea detectado tempranamente y el paciente reciba un tratamiento adecuado lo más pronto posible, puesto que ello incrementa significativamente las probabilidades de lograr una recuperación funcional completa, en la que el paciente alcanza su estado funcional y de bienestar previo a la aparición de la depresión. Ésta debe ser la meta del tratamiento y por ello los médicos de primer nivel de atención deben buscar propositivamente los síntomas en sus pacientes y ayudarse con pruebas sencillas y útiles para el diagnóstico.

La clinimetría debe ser utilizada consistentemente tanto en la práctica clínica de primer nivel como por los especialistas.

La respuesta inadecuada al tratamiento farmacológico en los pacientes con TDM es un estado de resultados muy frecuente y es necesario que se le detecte y maneje. El tratamiento oportuno y adecuado apoyado con clinimetría puede ayudarlos a alcanzar, mantener la remisión e incluso evitar la aparición de la depresión resistente a tratamiento.

Se debe dar importancia a la relación médico-paciente y considerar las variables externas e internas de éste, así como a los factores que condicionan la respuesta inadecuada, incluir elementos de educación al paciente y tomar en cuenta que todo paciente con depresión y, sobre todo en presencia de respuesta inadecuada, puede beneficiarse de estar en psicoterapia, porque eso reduce el riesgo de recaída.

Anexo 1
Adyuvante antidepresivo	Agregar de manera simultánea al tratamiento antidepresivo otro fármaco no antidepresivo, también se le llama aumento o potenciación

Cambio de antidepresivo	Sustitución de un fármaco por otro

Combinación	Uso simultáneo de dos antidepresivos distintos

Optimización	Incrementar la dosis inicial de un antidepresivo hasta alcanzar la dosis efectiva máxima del mismo. Es importante considerar que no aplica a todos los antidepresivos; por ejemplo, los ISRS, con excepción de citalopram y escitalopram, no se benefician de incrementos de dosis, mientras medicamentos como venlafaxina o vortioxetina tienen evidencias claras de eficacia superior con el incremento de dosis

Mejoría temprana	Se define como una mejoría de 20% en las primeras dos semanas de tratamiento. Fue descubierta en 2007 por el grupo de Stassen, quien realizó un análisis combinado de 2,848 pacientes en ensayos aleatorizados con 7 antidepresivos y placebo en los que descubrió que el tiempo promedio al inicio de mejoría es de dos semanas, lo que definió como mejoría temprana y se asoció a tres veces más posibilidades de respuesta sostenida

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Lundbeck México S.A. de C.V. por el apoyo logístico para poder realizar nuestras reuniones.

FINANCIAMIENTO

Lundbeck México S.A. de C.V. dio patrocinio irrestricto para la realización de la logística académica.

REFERENCIAS

1.	World Health Organization. Depression. 2021. [Retrived on September 25, 2023]. Available from URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression
2.	Ionescu DF, Papakostas GI. Experimental medication treatment approaches for depression. Transl Psychiatry. 2017;7(3):e1068.
3.	Jia H, Zack MM, Thompson WW, Crosby AE, Gottesman II. Impact of depression on quality-adjusted life expectancy (QALE) directly as well as indirectly through suicide. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2015;50(6):939-49.
4.	Belló M, Puentes-Rosas E, Medina-Mora ME, Lozano R. Prevalencia y diagnóstico de depresión adulta en México [Prevalence and diagnosis of depression in Mexico]. Salud Publica Mex. 2005;47 Suppl 1:S4-11.
5.	Medina-Mora ME, Borges G, Lara C, Benjet C, Blanco J, Fleiz C, et al. Prevalence, service use, and demographic correlates of 12-month DSM-IV psychiatric disorders in Mexico: Results from the Mexican National Comorbidity Survey. Psychol Med. 2005;35(12):1773-83.
6.	Borges G, Orozco R, Villatoro J, Medina-Mora ME, Fleiz C, Díaz-Salazar J. Suicide ideation and behavior in Mexico: Encodat 2016. Salud Publica Mex. 2019;61(1):6-15.
7.	Ferrari AJ, Charlson FJ, Norman RE, Patten SB, Freedman G, Murray CJL, et a. Burden of depressive disorders by country, sex, age, and year: Findings from the global burden of disease study 2010. PLoS Med. 2013;10(11):e1001547.
8.	Okuda A, Suzuki T, Kishi T, Yamanouchi Y, Umeda K, Haitoh H, et al. Duration of untreated illness and antidepressant fluvoxamine response in major depressive disorder. Psychiatry Clin Neurosci. 2010;64(3):268-73.
9.	Wang PS, Berglund PA, Olfson M, Kessler RC. Delays in initial treatment contact after first onset of a mental disorder. Health Serv Res. 2004 Apr;39(2):393-415.
10.	Oluboka OJ, Katzman MA, Habert J, McIntosh D, MacQueen GM, Milev RV, et al. Functional recovery in major depressive disorder: Providing early optimal treatment for the individual patient. Int J Neuropsychopharmacol. 2018;21(2):128-144.
11.	Rush AJ, Fava M, Wisniewski SR, Lavori PW, Trivedi MH, Sackeim HA, et al. Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): Rationale and design. Control Clin Trials. 2004 Feb;25(1):119-42.
12.	Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905-17.
13.	Steidtmann D, Manber R, Arnow BA, Klein DN, Markowitz JC, Rothbaum BO, et al. Patient treatment preference as a predictor of response and attrition in treatment for chronic depression. Depress Anxiety. 2012;29(10):896-905.
14.	Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2003 Apr 15;53(8):649-59.
15.	Jackson WC, Papakostas GI, Rafeyan R, Trivedi MH. Recognizing inadequate response in patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):OT19037BR2.
16.	Conradi HJ, Ormel J, de Jonge P. Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: A 3-year prospective study. Psychol Med. 2011;41(6):1165-74.
17.	Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, Tourjman SV, Bhat V, Blier P, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: Section 3. Pharmacological treatments. Can J Psychiatry. 2016; 61(9):540-60.
18.	Al-Harbi KS. Treatment-resistant depression: Therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient Prefer Adherence. 2012;6:369-88.
19.	Thase ME, Zhang P, Weiss C, Meehan SR, Hobart M. Efficacy and safety of brexpiprazole as adjunctive treatment in major depressive disorder: Overview of four shortterm studies. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(15):1907-16.
20.	Ostroff RB, Nelson JC. Risperidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. J Clin Psychiatry. 1999;60(4):256-9.
21.	Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: A meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry. 2009;166(9):980-91.
22.	Papakostas GI. Identifying patients with depression who require a change in treatment and implementing that change. J Clin Psychiatry. 2016;77(Suppl 1):16-21.
23.	IsHak WW, James DM, Mirocha J, Youssef H, Tobia G, Pi S, et al. Patient-reported functioning in major depressive disorder. Ther Adv Chronic Dis. 2016;7(3):160-9.
24.	Guo T, Xiang YT, Xiao L, Hu CQ, Chiu HFK, Ungvari GS, et al. Measurement-based care versus standard care for major depression: A randomized controlled trial with blind raters. Am J Psychiatry. 2015;172(10):1004-13.
25.	Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden D, Ritz L, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: Implications for clinical practice. Am J Psychiatry. 2006;163(1):28-40.
26.	Baer L, Blais MA. (eds.). Handbook of clinical rating scales and assessment in psychiatry and mental health. Current clinical psychiatry. 2010th edition. New York: Human Press; 2012. 341p
27.	Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatri Scand. 1983;67(6): 361-70.
28.	Lam RW. Onset, time course and trajectories of improvement with antidepressants. Euro Neuropsychopharmacol. 2012;22(Suppl 3):S492-8.
29.	Bauer M, Whybrow PC. Role of thyroid hormone therapy in depressive disorders. J Endocrinol Invest. 2021;44(11):2341-47.
30.	Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Etemad B, Rickels K, Clain A, et al. L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression: Results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials. Am J Psychiatry. 2012;169(12):1267-74.
31.	McIntyre RS, Weiller E, Zhang P, Weiss C. Brexpiprazole as adjunctive treatment of major depressive disorder with anxious distress: Results from a post-hoc analysis of two randomised controlled trials. J Affect Disord. 2016;201:116-23
32.	Cunningham JEA, Shapiro CM. Cognitive behavioural therapy for insomnia (CBT-I) to treat depression: A systematic review. J Psychosom Res. 2018;106:1-12.

All Rights Reserved^® 2019

All Rights Reserved^® 2019

All Rights Reserved® 2019

All Rights Reserved® 2019

All Rights Reserved^® 2019

All Rights Reserved^® 2019