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Artículo Especial

Omar Fernández Vargas^a; Ángel Gabriel Vargas Ruiz^b; Patricia Baz Gutiérrez^a; Flavio Adrián Grimaldo Gómez^c; Gyna Alejandra Altamirano Solorzano^c; Gabriela Nora Cesarman-Maus^a.
^aServicio de Hematología, Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México, México; ^bServicio de Hematología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"; ^cServicio de Hematología, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: gcesarman@gmail.com

Cita: Fernández Vargas O, Vargas Ruiz AG, Baz Gutiérrez P, Grimaldo Gómez FA, Altamirano Solorzano GA, Cesarman Maus GN. Oncoguía de trombosis venosa asociada a cáncer: profilaxis y tratamiento 2023.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2023 Feb;5:47-63.
Recibido: 12 de enero, 2023
Aceptado: 27 de enero, 2023
Publicado: 22 de febrero, 2023
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DOI
https://doi.org/10.34141/LJCS8568381

RESUMEN

Los pacientes con cáncer tienen mayor riesgo de desarrollar trombosis venosa, retrombosis (a pesar de tratamiento) y hemorragia. Las causas de trombosis y de hemorragia varían entre pacientes, tipos de tumor y tratamientos oncológicos. La trombosis venosa asociada a cáncer (TVAC) provoca morbilidad, retrasos en el tratamiento oncológico, afectación de la calidad de vida y del estado emocional, así como aumento en la mortalidad. Aproximadamente una de cada diez personas con cáncer muere por tromboembolia pulmonar. La disminución del riesgo de trombosis en cirugías, hospitalización y en pacientes ambulatorios con cáncer es posible con tromboprofilaxis dirigida y basada en riesgos. El tratamiento de TVAC debe ser personalizado en cuanto al tipo de anticoagulante, la dosis, la duración de tratamiento y las modificaciones de anticoagulación durante procesos invasivos. En esta oncoguía se presenta un marco para el manejo integral de los pacientes con cáncer y trombosis venosa.

Palabras clave: cáncer, trombosis, profilaxis, anticoagulación, heparina, anticoagulantes orales

ABSTRACT

People with cancer are at increased risk of developing venous thrombosis and rethrombosis (despite treatment), as well as at an increased risk of bleeding. The causes of thrombosis and bleeding vary among patients, tumor types, and cancer treatments. Cancer-associated venous thrombosis (CAVT) causes morbidity, delays in cancer treatment, impairment of quality of life and of emotional state, and increased mortality. Approximately one in ten individuals with cancer die from pulmonary thromboembolism. Reducing the risk of thrombosis in surgery, hospitalization, and in outpatients with cancer is possible with targeted, risk-based thromboprophylaxis. Treatment of CAVT should be individualized in terms of type of anticoagulant, dose, duration of treatment, and modifications of anticoagulation during invasive procedures. These guidelines present a framework for the comprehensive management of patients with cancer and venous thrombosis.

Keywords: cancer, thrombosis, prophylaxis, anticoagulation, heparin, oral anticoagulants

INTRODUCCIÓN

Las personas con cáncer tienen mayor riesgo de desarrollar trombosis venosa en cualquier localización, pero menos trombosis arterial. También presentan mayor riesgo de retrombosis a pesar de tratamiento anticoagulante. La frecuencia de tromboembolismo venoso (TEV) varía entre pacientes y depende de factores relacionados con el tumor, el individuo y el tratamiento.^1,2 Aproximadamente uno de cada diez pacientes con cáncer muere por tromboembolia pulmonar.¹

La disminución del riesgo de trombosis en cirugías, hospitalización y en pacientes ambulatorios con cáncer es posible con tromboprofilaxis dirigida y basada en riesgos. No todos los pacientes requieren tromboprofilaxis, pero siempre se debe tomar en cuenta el riesgo de hemorragia. En cuanto al manejo de trombosis venosas corroboradas, debe ser personalizado en cuanto al tipo de anticoagulante, dosis, duración del tratamiento y modificaciones de anticoagulación durante procesos invasivos.

Esta oncoguía tiene como objetivo presentar un marco para la tromboprofilaxis, el diagnóstico, el tratamiento de TEV y el manejo en situaciones especiales como trombocitopenia, enfermedad renal, actividad tumoral en sistema nervioso central, gastrointestinal o genitourinario.

Epidemiología de trombosis en cáncer

Las personas que padecen cáncer tienen un riesgo aproximadamente seis veces mayor de desarrollar TEV y tres veces mayor de retrombosis a pesar del tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK: 10-21%), heparinas de bajo peso molecular (HBPM: 6-10.5%) o de anticoagulantes orales directos (ACOD: 0.7-7.9%). También presentan mayor incremento en el riesgo de hemorragia que individuos sin cáncer.^3-9

Las neoplasias aumentan el riesgo de trombosis por factores que incluyen el origen tumoral, estadio, localización, compresión o invasión vascular, y de la expresión o secreción de moléculas procoagulantes por las células neoplásicas o por el microambiente tumoral.

Los factores protrombóticos asociados con el tratamiento oncológico incluyen cirugías, colocación de catéteres venosos, radioterapia, quimioterapia, tratamiento hormonal, terapias dirigidas, inmunoterapias, terapias celulares, todos con potencial trombogénico variable.

La frecuencia de trombosis también depende de factores asociados con el individuo, tales como sobrepeso, desnutrición, edad avanzada, estados protrombóticos hereditarios, reposo prolongado y comorbilidades generalmente multifactoriales.^10-13 Asimismo, depende del momento en la evolución de la enfermedad maligna, habitualmente en los primeros seis meses del inicio del tratamiento, durante las recaídas y en las personas que se encuentran en cuidados paliativos.^13,14 Hasta 20% de las trombosis asociadas con cáncer ocurre antes de iniciar el tratamiento oncológico o incluso previo al diagnóstico de cáncer.^10,11,15-17

En esta oncoguía se proponen recomendaciones de tromboprofilaxis y de tratamiento de trombosis venosas, basadas en publicaciones recientes acerca del uso de los ACOD y guías de la sociedad Americana de Hematología 2021 (ASH, American Society of Hematology), la sociedad Americana de Oncología Clínica 2019 (ASCO, American Society of Clinical Oncology), así como de la Iniciativa Internacional de Trombosis y Cáncer 2022 (ITAC, Initiative on Thrombosis and Cancer), Guías de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la perspectiva latinoamericana de uso de ACOD.^18-23 En la Tabla 1 se describen conceptos útiles para el diagnóstico y tratamiento de trombosis venosa asociada con cáncer.

Tabla 1. Conceptos útiles en trombosis asociada a cáncer
TEV. Se refiere a trombosis venosa profunda en extremidades y / o tromboembolismo pulmonar

Trombosis incidental. Se refiere a la trombosis asintomática, detectada por métodos de imagen que se realizan en búsqueda de otras patologías no trombóticas (e.g. estudios de extensión en pacientes con cáncer)

Profilaxis primaria. Uso de anticoagulantes, antiplaquetarios o de medidas mecánicas para evitar una primera trombosis

Profilaxis secundaria. Uso de anticoagulantes, antiplaquetarios o de medidas mecánicas para evitar retrombosis

Anticoagulación profiláctica. Se refiere, generalmente, al uso de dosis profilácticas de anticoagulantes orales o parenterales. Ocasionalmente la profilaxis ocurre cuando se utilizan dosis terapéuticas

Anticoagulación terapéutica. Se refiere generalmente al uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales

TEV: tromboembolismo venoso. La tabla es original de los autores

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de trombosis en pacientes con cáncer es similar al de los pacientes no oncológicos; sin embargo, los síntomas relacionados con trombosis pueden confundirse con los derivados del cáncer, por lo que debe tenerse un alto índice de sospecha (Tabla 2).

Tabla 2. Manifestaciones trombóticas en pacientes con cáncer
Tromboembolismo venoso

Tromboflebitis superficial migratoria

Trombosis esplácnica

Endocarditis trombótica no bacteriana (endocarditis marántica)

Microangiopatía trombótica

Síndrome tipo-catastrófico

Trombosis tumoral

Trombosis arterial

Coagulación intravascular diseminada crónica con o sin hemorragia

La tabla es original de los autores

El sitio de trombosis más frecuente en pacientes con cáncer es la trombosis venosa profunda de extremidades inferiores, acompañada o no de tromboembolismo pulmonar; no obstante, las manifestaciones trombóticas pueden afectar cualquier lecho venoso y su localización en ocasiones es característica de:

patologías específicas como trombosis esplácnica en síndromes mieloproliferativos,
trombosis de seno longitudinal con el uso de medicamentos como l-asparaginasa,
trombosis en miembros superiores, asociada con el uso de catéteres venosos centrales o
compresión vascular por actividad tumoral local.

Dado que los pacientes con cáncer usualmente tienen altos niveles de dímeros-D y puntuaciones de alta probabilidad en el score de Wells, el desempeño predictivo de estas herramientas está limitado para diagnóstico de trombosis, por lo que en pacientes con cáncer se requiere directamente de estudios de imagen.^24-26

El ultrasonido Doppler es el estudio de elección para la mayoría de los casos donde existe sospecha de trombosis venosa profunda y de trombosis asociada con catéter. La tomografía permite el diagnóstico de tromboembolia pulmonar, trombosis esplácnica, trombosis de la vena cava o venas ilíacas, etc.; además posibilita un amplio diagnóstico diferencial. Si el diagnóstico de trombosis no es claro de forma inicial y la sospecha clínica persiste, el estudio de imagen debe repetirse en 7 a 10 días.^25-27

En los pacientes con cáncer y tromboembolia pulmonar deben solicitarse siempre los marcadores de daño cardíaco (como troponinas y NT-proBNP) y el ecocardiograma porque las herramientas clínicas como el PESI (índice de severidad del embolismo pulmonar, Pulmonary Embolism Severity Index) no logran estratificar adecuadamente el riesgo de muerte.^25-28

Finalmente, en pacientes con cáncer se pueden detectar trombosis durante la realización de estudios de imagen para el estudio inicial o de seguimiento de las neoplasias. Cuando no se asocian con síntomas, se consideran trombosis incidentales.

Dado que la tasa de retrombosis y de complicaciones en trombosis incidentales es similar a la de trombosis sintomáticas, el tratamiento es el mismo.^29-31

ESCALAS DE RIESGO TROMBÓTICO

Modelos de evaluación de riesgo trombótico (MERT) para pacientes ambulatorios

Se han publicado varios modelos o escalas de riesgo trombótico para pacientes ambulatorios que tienen cáncer, pero no son generalizables a todas las neoplasias (Tabla 3). La escala de Khorana (KS) no es útil para predecir trombosis en personas con cáncer pulmonar, linfomas o neoplasias ginecológicas. Sin embargo, Alok Khorana y colaboradores establecieron el concepto de estratificación del riesgo trombótico para basar la decisión del uso de tromboprofilaxis primaria en pacientes con bajo riesgo hemorrágico.

Los estudios prospectivos de tromboprofilaxis AVERT (apixabán) y CASSINI (rivaroxabán) incluyen pacientes ambulatorios con KS >2, en los que se valora el uso de tromboprofilaxis.^32-43 No obstante, existen distintos MERT tanto generales como otros dirigidos a tipos específicos de neoplasias (Tabla 3), que optimizan la detección de pacientes con mayor riesgo de trombosis.

Tabla 3. Diferentes MERT para determinar el riesgo de trombosis en pacientes con cáncer^32-41
Escalas generales	Factores de riesgo
Escala de Khorana (KS)	Páncreas, estómago (2 puntos) Pulmón, gineco, testículo, linfomas (1 punto) Plaquetas >350 (1 punto) Leucocitos >11 k (1 punto) Hemoglobina <10 g/dl Uso de eritropoyetina (1 punto) IMC ≥35 (1 punto)

VIENNA CATS: KS más P-selectina soluble y D-dimer	KS + P-selectina soluble y dímeros D

PROTECHT	KS + más platinos o gemcitabina

Tic-ONCO	KS + riesgo genético

COMPASS-CAT	Antraciclinas, tratamiento hormonal, tiempo desde el diagnóstico de trombosis, catéter venoso central, estadio, factores de riesgo cardiovasculares, hospitalización reciente para enfermedad médica aguda, historia de TEV y cuenta plaquetaria

CATS /MICA modelo de predicción clínica y de laboratorio	Origen tumoral y dímeros-D

CONKO	KS + desempeño funcional (sin IMC)

ONKOTEV	KS >2 + historia de trombosis, metástasis y compresión vascular o linfática

Escalas de riesgo tumor-específicas	Escalas

Mieloma	SAVED e IMPEDE-VTE

Linfomas	Troly y escala de Roma

Pulmón	ROADMAP-CAT, COMPASS-CAT ROADMAP, CANTARISK

Neoplasias ginecológicas	TromboGyn

IMC: índice de masa corporal; MERT: modelos de evaluación de riesgo trombótico. La tabla es original de los autores

Para valorar el riesgo de hemorragia no existen escalas específicas para pacientes con cáncer, pero pueden aplicarse escalas de valoración de riesgo hemorrágico como IMPROVE.^44-46

Escalas de riesgo trombótico en pacientes hospitalizados

En cuanto al riesgo de trombosis perioperatoria y en pacientes hospitalizados no quirúrgicos, se aplican las mismas escalas que para pacientes que no tienen cáncer, incluidas las escalas de Caprini, IMPROVE, IMPROVE-DD o Padua.^47-54

TROMBOPROFILAXIS

Situaciones clínicas específicas

A todos los pacientes se les debe valorar el riesgo de hemorragia activa o mayor (o clínicamente significativa reciente) antes de iniciar manejo profiláctico para definir si el paciente puede o no recibir profilaxis farmacológica (anticoagulantes o aspirina).

Es crucial siempre personalizar la decisión. Las características de los anticoagulantes utilizados en personas con cáncer se describen en la Tabla 4. Las siguientes son recomendaciones o sugerencias, basadas en diferentes grados de evidencia.

Tabla 4. Principales agentes anticoagulantes en TVAC^55-58
Anticoagulante	ACOD (anti-Xa)			HBPM				AVK¢		HNF
Anticoagulante	Apixabán$	Rivaroxabán∞	Edoxabán≠	Enoxaparina	Dalteparina	Tinzaparina	Nadroparina	Warfarina	Acenocumarina	HNF
Vía de administración	PO	PO	PO	SC	SC	SC	SC	PO	PO	IV, SC

Tiempo a efecto anticoagulante	1-3 h	2-4 h	1-2 h	3-5 h	3-5 h	3-5 h	3-5 h	3-5 días	3-5 días	20-30 min (SC)

Dosis de anticoagulación terapéutica	10 mg bid por 7 días, después 5 mg bid	15 mg bid por 3 semanas, después 20 mg qd	HBPW por 5 días, después edoxabán 60 mg qd	1 mg / kg bid o 1.5 mg / kg qd	200 UI / kg qd por 30 días, después 150 UI / kg qd	175 UI / kg qd	86 UI / kg bid o 171 UI / kg qd	Dosis ajustada INR 2-3	Dosis ajustada INR 2-3	Ajustada a TTPa

Dosis de tromboprofilaxis	2.5 mg bid	10 mg qd	30 mg qd	40 mg qd	5,000 UI qd	4,500 UI qd	0.3 ml qd	Dosis ajustada INR 2-3	Dosis ajustada INR 2-3	5,000 UI q / 8-12 h

Vida media (t1 / 2)	8-15 h	9-13 h	9-14 h	4.5-7 h	3-5 h	90 min - 3.7 h	3.7-11.2 h	20-60 h	8-11 h	1 h

Metabolismo hepático (%)	<32	57	<5	Sí	Sí	Sí	Sí	>90	>90	Sí

Eliminación renal (%)	25	33	50	40	Variable	Variable	Variable	<5	<5	Variable

Ajuste a tasa de filtración renal	TFG 2.5 mg bid (<50 ml / min); Detener TFG <15 ml / min	15 mg qd; Detener TFG <30 ml / min	30 mg qd; Detener TFG <30 ml / min	TFG 15- 30 ml / min: 1 mg / kg qd; TFG <15 ml / min: evitar su uso#	TFG < 30 ml / min: evitar su uso#	-	TFG 30-50 ml / min: reducir dosis 25-33%; TFG < 30 ml / min: evitar su uso#	Dosis ajustada INR 2-3	Dosis ajustada INR 2-3	Guiado por TTPa

Agente reversión	Andexanet alfa	Andexanet alfa	Andexanet alfa	Protamina	Protamina	Protamina	Protamina	Vit K, CCP	Vit K, CCP	Protamina

¢ No requiere uso de dieta libre de alimentos que contiene vitamina K; $ reducir 50% de la dosis en pacientes con inhibidores potentes de CYP3A4 o P-gp; ∞ requiere consumo de alimentos para su absorción; ≠ reducir 50% de la dosis en pacientes con inhibidores potentes de P-gp o pacientes < 60kg de peso; # puede realizarse tratamiento guiado por niveles de unidades inhibitorias de factor Xa. ACOD: anticoagulante oral directo; HBPM: heparina de bajo peso molecular; AVK: antagonistas de la vitamina K; HNF: heparina no fraccionada; PO: por vía oral, per os; SC: subcutáneo; IV: intravenoso; bid: (bis in die, twice a day) dos veces al día; TFG: tasa de filtrado glomerular; qd: (quanque die) una vez al día; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activada; INR: tasa normalizada internacional; CCP: concentrado de complejo protrombínico; UI: unidades internacionales. La tabla es original de los autores

Recomendación

Anticoagulación profiláctica (a dosis profilácticas) para pacientes ambulatorios con diagnóstico de cáncer sin historia de trombosis (profilaxis primaria), que no tienen factores de riesgo significativos para hemorragia mayor ni hemorragia activa.

La tromboprofilaxis no debe ofrecerse de manera rutinaria a todos los pacientes ambulatorios. Se puede utilizar profilaxis con apixabán, rivaroxabán o HBPM en pacientes con riesgo alto o intermedio, determinado por alguna escala de riesgo validada después de discutir pros y contras.

En personas con mieloma múltiple, utilizar una escala validada (SAVED o IMPEDE-VTE) y para riesgo bajo se sugiere iniciar profilaxis con aspirina o posiblemente apixabán o rivaroxabán; en personas con riesgo intermedio o alto ofrecer apixabán, rivaroxabán o HBPM (ver Tabla 5).^59,60

Tabla 5. Resumen de las recomendaciones en TVAC de diferentes sociedades^18-22
	ASH 2021	ASCO 2019	ITAC 2022	NCCN 2021	SEOM 2019
Tromboprofilaxis en pacientes ambulatorios
Mieloma múltiple Riesgo bajo Riesgo intermedio-alto	Aspirina, HBPM o AVK	Aspirina o HBPM HBPM	Considerar HBPM, aspirina, apixabán o AVK	Aspirina o sin profilaxis (IMPEDE-VTE ≤3 o SAVED <2) HBPM o AVK (IMPEDE- VTE >3 o SAVED ≥2)	-

Neoplasias sólidas Todos los pacientes Riesgo alto por MERT	No realizar Considerar HBPM, apixabán o rivaroxabán	No rutinariamente Considerar HBPM, apixabán o rivaroxabán (KS≥2)	No rutinariamente Considerar HBPM, apixabán o rivaroxabán (KS≥2)	No rutinariamente Considerar profilaxis oral (KS≥2)	No rutinariamente Considerar en riesgo alto (cáncer pancreático avanzado, CPCNP c/ROS- 1 o ALK, KS ≥2 o MERT validado)

Duración	No especificada	No especificada	No especificada	Hasta seis meses, posterior revalorar	Al menos doce semanas
Tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados no quirúrgicos
Enfermedad médica aguda, movilidad reducida	Farmacológica, preferir HBPM	Farmacológica	Farmacológica con HBPM o fondaparinux	Farmacológica con HBPM, fondaparinux o HNF	Considerar HBPM

Con actividad tumoral, sin comorbilidades	Farmacológica	Farmacológica	Farmacológica con HBPM o fondaparinux	-	-

Duración	Suspender al egreso	Suspender al egreso	-	Hasta seis meses, individualizar	-

Únicamente administración de quimioterapia	-	No ofertar	-	-	-

Trasplante de progenitores hematopoyéticos	-	No ofertar	-	-	-
Tromboprofilaxis en procedimientos quirúrgicos
Cirugía mayor	Farmacológica (HBPM, fondaparinux) +/- mecánica en riesgo hemorrágico bajo, mecánica en riesgo alto	Farmacológica con HBPM o HNF*	Farmacológica con HBPM o HNF	Farmacológica con HBPM o HNF +/- mecánica	Farmacológica con HBPM (+ mecánico en riesgo alto)

Inicio de profilaxis	Postoperatoria	Preoperatoria	Preoperatoria	Preoperatoria en riesgo alto#	Preoperatoria

Duración	Continuar posterior al egreso en cirugía abdominal o pélvica	5-7 días para riesgo bajo, 4 semanas riesgo alto#	7-10 días post-quirúrgico, 4 semanas en cirugía abdominal o pélvica	4 semanas en cirugía abdominal o pélvica	7-10 días, 4 semanas en cirugía abdominal o pélvica

Mínima invasión	No ofertar	No ofertar	-	-	-

Catéter venoso central	No ofertar	No ofertar	No ofertar	No ofertar	No ofertar
Tratamiento de TEV
Anticoagulación inicial	HBPM, apixabán, rivaroxabán	HBPM, HNF, fondaparinux, rivaroxabán, preferir HBPM	HBPM, fondaparinux, ACOD, preferir HBPM	Preferir HBPM sobre ACOD, si hay lesiones gástricas / gastroesofágicas	HBPM, HNF, rivaroxabán o fondaparinux, preferir HBPM

Continuación de la anticoagulación	HBPM, apixabán, edoxabán o rivaroxabán por 3-6 meses	HBPM, edoxabán o rivaroxabán por mínimo seis meses	HBPM o ACOD por mínimo 6 meses	Mínimo tres meses, re-valorar continuar con terapia	HBPM o ACOD por seis meses

Anticoagulación prolongada (>6 meses)	ACOD o HBPM en pacientes con cáncer activo	Ofrecer HBPM, ACOD o AVK en pacientes con cáncer activo y enfermedad metastásica o quimioterapia	Individualizar terapia	Continuar con cáncer activo o terapia antineoplásica, individualizar	Considerar en riesgo alto (cáncer activo + terapia sistémica)

TVP y TEP incidental	Anticoagulación por período corto	Ofrecer tratamiento similar a TVAC sintomática	Tratamiento similar a TVAC sintomática	Anticoagulación terapéutica	Ofrecer tratamiento similar a TVAC sintomática

TEP subsegmental aislada, esplácnica o visceral incidental	Anticoagulación por período corto	Individualizar terapia	Tratamiento similar a TVAC sintomática	Anticoagulación + considerar trombectomía farmacomecánica +/- TIPS en esplácnica / hepática / mesentérica	Considerar anticoagulación, pero individualizar terapia

Filtros de vena cava	No ofertar	Considerar con contraindicación absoluta en TVAC aguda, no emplear en trombosis establecida o crónica (>4 semanas)	Considerar con contraindicación a anticoagulación o recurrencia en TEP a pesar de anticoagulación óptima	Considerar únicamente con contraindicación absoluta de anticoagulación y trombosis de las venas pélvica, ilíaca, cava inferior, femoral o poplítea; preferir filtros removibles	Considerar con contraindicación a anticoagulación o trombosis recurrente
Otros apartados
Educación sobre trombosis / tromboprofilaxis	-	Educar a los pacientes acerca de TVAC, especialmente en situaciones de riesgo alto	-	Educación sobre riesgos y beneficios de terapia antocoagulante y tromboprofilaxis	Educación temprana acerca de TVAC, incluidos síntomas y riesgos

TVAC: trombosis venosa asociada a cáncer; HBPM: heparina de bajo peso molecular; AVK: antagonista de vitamina K; MERT: modelos de evaluación de riesgo trombótico; CPCNP: cáncer pulmonar de células no pequeñas; HNF: heparina no fraccionada; TEV: tromboembolismo venoso; ACOD: anticoagulante oral directo; TVP: trombosis venosa profunda; TEP: tromboembolismo pulmonar; TVAC: trombosis venosa asociada a cáncer; KS: puntuación de Khorana; TIPS: shunt portosistémico intrahepático transyugular (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) *Puede ser combinado con profilaxis mecánica. Nota. Considerar riesgo de hemorragia, contraindicaciones e interacciones farmacológicas en todos los casos. # Riesgo alto se define como cirugía abdominal o pélvica en pacientes con obesidad, movilidad limitada o historia de TVP La tabla es original de los autores

Recomendación

Anticoagulación profiláctica para pacientes con cáncer, hospitalizados por una enfermedad aguda concomitante sin historia de trombosis (profilaxis primaria), que no tienen factores de riesgo significativos para hemorragia mayor ni hemorragia activa.

Se sugiere dar tromboprofilaxis a los pacientes hospitalizados por enfermedades agudas concomitantes.

Se puede ofrecer profilaxis a pacientes hospitalizados con actividad tumoral y sin comorbilidades.

No requieren profilaxis los pacientes que ingresan únicamente para infusión de quimioterapia o para trasplante de médula ósea (MO) o de células troncales hematopoyéticas.

Recomendación

Emplear tromboprofilaxis farmacológica en pacientes hospitalizados para procedimientos mínimos o para recibir quimioterapia (sin otros factores de riesgo trombótico) o para trasplante de células troncales hematopoyéticas o de MO.

No se requiere tromboprofilaxis de rutina.

Recomendación

Emplear tromboprofilaxis farmacológica en pacientes con cáncer, hospitalizados para cirugía mayor que no tienen factores de riesgo significativos para hemorragia mayor ni hemorragia activa.

Se debe ofrecer tromboprofilaxis farmacológica a todos los pacientes en los que se va a realizar cirugía mayor, ya sea con HNF (heparina no fraccionada) o HBPM.

Se recomienda iniciar profilaxis primaria de manera preoperatoria.

Los métodos mecánicos pueden utilizarse como medida única antitrombótica, solamente cuando está contraindicada la anticoagulación farmacológica.

En pacientes con cirugía abdominal o pélvica mayor (ya sea por laparotomía o por laparoscopía) se sugiere continuar la profilaxis por cuatro semanas. También en pacientes que presentan factores de riesgo trombótico alto, tales como obesidad, movilidad restringida, historia de TEV o factores adicionales. En estos pacientes, el uso combinado de profilaxis mecánica con farmacológica puede disminuir el riesgo de trombosis.

En situaciones quirúrgicas de menor riesgo el manejo debe ser personalizado.

Catéteres venosos centrales

Todas las guías sugieren no utilizar tromboprofilaxis.

Filtros de vena cava inferior

No se debe colocar filtro de vena cava para prevenir tromboembolia pulmonar en pacientes sin trombosis de miembros inferiores. Las guías no recomiendan la colocación de filtros de vena cava utilizados con el fin de prevenir tromboembolia pulmonar en pacientes que pueden recibir anticoagulación. La única indicación para la colocación de filtros es la contraindicación absoluta al uso de anticoagulantes en un paciente con trombosis aguda. Tampoco se recomienda la colocación de filtros en pacientes durante cirugías para prevenir tromboembolia pulmonar (ver Tabla 5).

TRATAMIENTO DE TROMBOSIS VENOSA

Tratamiento de TEV en personas con cáncer

El TEV puede tratarse inicialmente por vía parenteral con HBPM, HNF o fondaparinux por los primeros 5 a 10 días, o bien con rivaroxabán, apixabán sin el uso de heparina inicial. Si la depuración de creatinina es menor a 30, se prefiere HNF sobre HBPM.

Para anticoagulación —por lo menos por los primeros seis meses (largo plazo)— se puede utilizar HBPM, apixabán, edoxabán o rivaroxabán a dosis terapéuticas.

El uso de antagonistas de la vitamina K (AVK) puede ser útil en ciertos casos como acceso a medicamentos, costos o requerimiento absoluto de AVK (ejemplo: síndrome antifosfolípido o válvulas mecánicas de alto riesgo trombótico).

El riesgo de sangrado de tubo digestivo o genitourinario por actividad tumoral local o lesiones benignas de mucosa es mayor con rivaroxabán y edoxabán que con apixabán o con HBPM. Basado en resultados del estudio CARAVAGGIO, la SEOM (2020) apoya el uso de apixabán porque tiene la misma seguridad y eficacia que las heparinas de bajo peso molecular.²¹

Tratamiento más allá de los seis meses

No tenemos estudios que definan la duración óptima del tratamiento anticoagulante en pacientes con TEV; sin embargo, la mayoría de las guías recientes sugiere mantener a los pacientes con anticoagulación más allá de los seis meses con HBPM, ACOD (anticoagulante oral directo) o AVK en pacientes con mayor riesgo de trombosis, tales como aquéllos con persistencia de la actividad tumoral y/o del tratamiento oncológico, en personas con más de una trombosis y/o con otros factores de riesgo de trombosis. Actualmente, se están llevando a cabo estudios para definir la eficacia y seguridad de dosis terapéuticas versus profilácticas después de los seis meses de tratamiento. Es importante la valoración de riesgo hemorrágico o hemorragia activa.²¹

Filtros de vena cava inferior

Con base en la opinión de expertos, no deben utilizarse en trombosis crónicas (> 4 semanas) o en pacientes con contraindicación temporal a anticoagulación como cirugías. Tampoco deben colocarse como medida de profilaxis para prevenir embolia pulmonar.

La única indicación para filtros es la contraindicación absoluta para anticoagular a un paciente con trombosis aguda profunda proximal, si se considera que el volumen del trombo puede poner en riesgo la vida.

TEV incidental

La TEV incidental debe tratarse como trombosis sintomática.

En el caso de trombosis incidental subsegmentaria aislada, trombosis viscerales o esplácnicos, el manejo es personalizado (sin guías).

Trombosis tumoral

Se sugiere dar tratamiento anticoagulante farmacológico. Esta sugerencia se basa en opinión de expertos sin estudios prospectivos de alto grado de evidencia.

CONSIDERACIONES ESPECIALES

Cáncer y trombocitopenia

Los pacientes con trombosis venosa asociada a cáncer (TVAC) pueden presentar trombocitopenia de forma concurrente, ya sea asociada con el tratamiento con quimio-radioterapia, secundaria a mieloptisis, microangiopatías trombóticas, infecciones o trombocitopenia inducida por heparina, entre otras.^61-63

La TVAC + trombocitopenia ocurre en aproximadamente el 10-20% de pacientes con tumores sólidos, y es más frecuente y grave en los pacientes con neoplasias gastrointestinales y malignidades hematológicas.^64-67

En el contexto de trombocitopenia y TVAC, los pacientes con >50x10⁹/L plaquetas no parecen diferir en tasas de re-trombosis ni hemorragia, en comparación con pacientes sin trombocitopenia, por lo que es seguro el uso tanto de anticoagulación profiláctica como terapéutica, de forma convencional.^67-70 En cambio, el uso de anticoagulación plena en pacientes con recuentos plaquetarios ≤50x10⁹/L se ha asociado con incremento en riesgo hemorrágico, que se presenta en alrededor del 33%.^65,67,71

Diversas estrategias han buscado continuar con la anticoagulación en pacientes con ≤50x10⁹/L plaquetas, e incluyen el uso de dosis terapéuticas plenas con transfusión plaquetaria concomitante, así como la modificación de dosis de HBPM.^67-70,72-77

Debido a que existe mortalidad mayor relacionada con el evento trombótico que con eventos hemorrágicos en el período agudo (así como el elevado riesgo de re-trombosis), se recomienda un abordaje guiado por tipo de trombosis y recuento plaquetario^{67-69,75,77-79} de la siguiente manera:

Riesgo alto. En pacientes con TEP segmentaria, incidental o proximal, TVP (trombosis venosa profunda) proximal o trombosis recurrente/progresiva, se recomienda el uso de transfusión plaquetaria con metas 40-50x10⁹/L y anticoagulación plena con HBPM.
Riesgo bajo. En pacientes con TVP asociada a CVC (catéter venoso central), TVP >90 días, subaguda (30-90 días) o fibrilación auricular de riesgo intermedio-bajo (CHA2DS2-VASc < 4 puntos), se recomienda reducción al 50% de HBPM con 25-50x10⁹/L plaquetas y suspensión de anticoagulantes con recuentos <25x109/L.

No obstante, las transfusiones plaquetarias se asocian con múltiples eventos adversos^80-85, y ya que el riesgo de hemorragia es mayor en pacientes con recuentos plaquetarios ≤10x109/L, es posible que en un futuro éste sea el nuevo límite para suspensión de anticoagulantes.^85-87

Finalmente, es importante evitar el uso de antinflamatorios no esteroideos (AINE), aspirina y cualquier otro medicamento con actividad antiplaquetaria en el contexto de TVAC + trombocitopenia⁶⁹, así como considerar el uso de inhibidores de bomba de protones. Hasta el momento, no hay evidencia suficiente para el uso rutinario de análogos de trombopoyetina.^86,87

Anticoagulación basada en depuración de creatinina

Aproximadamente el 25% de los pacientes con cáncer desarrolla lesión renal aguda, con frecuencia en el primer año del diagnóstico, así como en pacientes con cáncer renal, hepático y mieloma múltiple.⁸⁸ La disfunción renal puede derivar en la acumulación de anticoagulantes e incrementar el riesgo de hemorragia, en especial con tasas de filtración <30ml/min. Asimismo, diversos ensayos clínicos han demostrado mayor tasa de retrombosis en esta población.^10,19,89-92

Si bien existe poca información acerca de la selección de anticoagulante en pacientes con tasas de filtración 30-59 ml/min, un subanálisis del estudio CARAVAGGIO demostró reducción en TVP recurrente en el grupo tratado con apixabán, sin diferencias en el perfil de seguridad. Esto sugiere la efectividad de los ACOD en pacientes con cáncer y lesión renal CrCl ≥30ml/min.⁹¹ Es importante considerar dosis modificadas para los diferentes anticoagulantes en pacientes con lesión renal (ver Tabla 2).

En pacientes con tasas <30ml/min, el uso de rivaroxabán está contraindicado, se prefiere el uso de tinzaparina sin ajuste de dosis o heparina no fraccionada con monitorización midiendo TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activada). Con otras HBPM se debe realizar monitorización de niveles pico de unidades anti-Xa, ajustar dosis y dividir la administración (ver Tabla 4).^92-96

Interacciones de ACOD con medicamentos oncológicos

Los niveles plasmáticos de ACOD incrementan con el uso concomitante de inhibidores fuertes del CYP3A4 y de la P-gp, pero disminuyen con inductores. Las clases de fármacos con posibles interacciones incluyen los dirigidos a microtúbulos, inhibidores de topoisomerasa, antraciclinas, agentes alquilantes y hormonales, inhibidores de la tirosina cinasa y los inmunomoduladores (incluidos glucocorticoides y ciclosporina).

A pesar de que las interacciones son claras, se desconoce si la mayoría o cuáles de ellas son clínicamente significativas. La medición de niveles plasmáticos de ACOD no es útil, ya que no se conoce el rango adecuado y seguro de estos anticoagulantes. No se ha reportado interacción importante con platinos o anticuerpos monoclonales.^97,98

Manejo antitrombótico en contexto perioperatorio y peri-procedimientos

En pacientes con manejo antitrombótico (anticoagulantes o antiagregantes) por distintas indicaciones que incluyen TEV previa, fibrilación auricular, válvulas mecánicas, la decisión de retirar o mantener estos medicamentos estará determinada por el riesgo trombótico y el riesgo hemorrágico. Para fines de este consenso, basamos las recomendaciones en las guías del Subcomité de Malignidad y Hemostasia de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) (ver Tabla 6).^99,100

Tabla 6. Orientación acerca del manejo antitrombótico antes de los procedimientos comunes en cáncer⁹⁹
Procedimiento	Categoría de riesgo hemorrágico	Recomendación	Meta INR	Agente antiplaquetario
Biopsias de órganos y escisiones	Bajo	No interrupción	INR <3	No interrupción

	Riesgo moderado a alto	Mantenga los anticoagulantes con los intervalos respectivos	INR <1.5	Considere la posibilidad de mantener AAS o los inhibidores de P2Y12

BAAF	Bajo	No interrupción	INR <3	No interrupción

BAMO/AMO	Bajo	No interrupción	INR <3	No interrupción

CVC	Bajo	No interrupción	INR <3	Continuar AAS

	Riesgo moderado a alto	Mantenga los anticoagulantes con los intervalos respectivos	INR <1.5	Mantener inhibidores de P2Y12 Considere la posibilidad de mantener AAS o los inhibidores de P2Y12

Paracentesis	Bajo	No interrupción	INR <3	No interrupción

Toracocentesis	Moderado a alto	Mantenga los anticoagulantes con los intervalos respectivos	INR <1.5	Continuar AAS Mantener inhibidores de P2Y12

Neuroaxial	Alto	Mantener anticoagulantes con intervalos respectivos	INR <1.5	Mantener AAS e inhibidores de P2Y12

INR: tasa normalizada internacional; AAS: ácido acetilsalicílico; BAAF: biopsia por aspiración con aguja fina; AMO: aspirado de médula ósea; CVC: catéter venoso central. Recomendamos que los médicos sean conscientes de la presencia de anticoagulantes y/o agentes antiplaquetarios antes de cualquier procedimiento y obtengan resultados de análisis de sangre apropiados si es necesario (como un INR para pacientes con warfarina). Se recomienda una evaluación de la relación riesgo-beneficio antes de cada procedimiento. Cuando se suspenden los agentes anticoagulantes o antiplaquetarios, se sugiere la siguiente duración de la interrupción: warfarina: 5 días; HBPM: 24 h en pacientes con función renal normal; DOAC: 2 días antes de un procedimiento de riesgo de sangrado alto y 1 día antes de un riesgo de sangrado bajo/moderado (4 días si toma dabigatrán y CrCl <50 ml/min). En pacientes con CrCl <30 ml/min será necesario un tiempo de interrupción más largo para HBPM y ACOD AAS y clopidogrel: 5-7 días; prasugrel: 7-10 días; ticagrelor 8 días. (inhibidor reversible de P2Y12): 3-5 días. Para las terapias antiplaquetarias y anticoagulantes combinadas, sugerimos limitar la exposición a un solo agente antitrombótico, siempre que sea posible en el período perioperatorio, ya que las terapias combinadas exacerban los riesgos de hemorragia con los procedimientos. La tabla es original de los autores

Perioperatorio

Para el manejo perioperatorio de pacientes que toman anticoagulantes, se inicia por determinar si el tipo de procedimiento requiere interrupción de anticoagulación.

Si se tiene que interrumpir y el paciente está recibiendo antagonistas de la vitamina K, se sugiere suspender cinco días antes del procedimiento; si el riesgo trombótico por el que se indicó el AVK es elevado se puede utilizar puente con HBPM a dosis profilácticas; se inicia tres días antes del procedimiento.

En el caso de ACOD que tienen una vida media similar a la de la heparina, se suspenden 24 a 48 horas antes del procedimiento y no se requiere puente con heparina. El tiempo de suspensión previa a la cirugía, 24 versus 48 horas depende del riesgo de hemorragia quirúrgica.

Para reanudar anticoagulación después de la cirugía, se inicia con dosis profilácticas en coordinación con los cirujanos y, posteriormente, se reinician dosis terapéuticas (ver Tabla 7).

Tabla 7. Interrupción de anticoagulación con ACOD en el perioperatorio^99,100
Situación clínica	Apixabán	Rivaroxabán
Pre-operatorio
Procedimiento de riesgo bajo	1 día	1 día

Procedimiento de riesgo alto	2 días	2 días
Post-operatorio
Procedimiento de riesgo bajo	1 día	1 día

Procedimiento de riesgo alto	2-3 días	2-3 días

RECOMENDACIONES EN CÁNCER Y TROMBOSIS

Todos los anticoagulantes orales, incluido el ACOD, pueden presentar interacción con medicamentos utilizados en cáncer
La mayor parte de los pacientes en remisión que desarrolla TEV tiene recurrencia tumoral, por lo que debe buscarse intencionadamente
La tromboprofilaxis primaria generalmente se utiliza a dosis menores que la anticoagulación terapéutica; sin embargo, existen excepciones importantes para las que se sugiere la utilización de dosis terapéuticas (ejemplos: COVID en pacientes hospitalizados no críticos, válvulas mecánicas de alto riesgo trombótico, síndrome antifosfolípido, entre otras)
La mayor parte de pacientes hospitalizados por enfermedades agudas no quirúrgicas requiere profilaxis farmacológica con HBPM, pero si el paciente ya se encuentra tomando anticoagulantes orales para otras indicaciones, no es necesario cambiar a heparina. Se puede dejar el anticoagulante oral a las dosis que requiera la patología por la que se indicaron. Idealmente, los pacientes deben continuar con la dosis de anticoagulación que requiere su padecimiento de base
Las medias elásticas no son de utilidad para disminuir el riesgo de trombosis
La compresión neumática intermitente sí puede utilizarse como método de profilaxis como medida aislada; también es útil en pacientes que no pueden recibir profilaxis farmacológica por hemorragia activa o alto riesgo de hemorragia
Con base en estudios prospectivos fase III de ACOD vs. HBPM, se recomienda el uso de apixabán, edoxabán o rivaroxabán para el tratamiento de TEV asociada a cáncer
Edoxabán y rivaroxabán tienen más riesgo de sangrado que HMPM; el apixabán presenta el mismo riesgo que HBPM
En pacientes con tumores gastrointestinales no resecados se sugiere HBPM o, alternativamente por costo, apixabán con personalización de dosis y seguimiento cercano
En insuficiencia hepática Child C no utilizar ACOD
Pacientes con neoplasias primarias o metastásicas a sistema nervioso central (SNC) sin evidencia de hemorragia pueden recibir anticoagulantes para manejo de TEV
Los pacientes requieren de valoraciones continuas para determinar nuevos riesgos trombóticos y hemorrágicos e interacciones con drogas
Para definir el tratamiento anticoagulante en pacientes en tratamiento oncológico sugerimos valorar cuenta plaquetaria, estabilidad en hemoglobina, depuración de creatinina y función hepática
Los pacientes con cáncer deben recibir información de sus oncólogos acerca de la posibilidad de desarrollar trombosis, factores de riesgo y los síntomas y signos de TEV, de preferencia antes de que la desarrollen

CONCLUSIONES

La TEV en personas con cáncer es secundaria a múltiples factores de riesgo del individuo, de la neoplasia y del manejo oncológico. Conocer estos factores ayuda a definir quiénes están en mayor riesgo de desarrollar trombosis. La mayor parte de las trombosis venosas en estos pacientes es prevenible con tromboprofilaxis aplicada en los escenarios correctos. En cuanto al tratamiento de trombosis ya establecidas, el tipo de anticoagulante, las dosis y la duración de anticoagulación depende de los factores que provocaron la trombosis y la persistencia de estos factores. El riesgo de retrombosis a pesar de la anticoagulación terapéutica aún es elevado. Los pacientes que tienen información acerca de los signos y síntomas de trombosis inician en menos tiempo el tratamiento adecuado. Tener trombosis afecta sustancialmente la calidad de vida y bienestar emocional de los pacientes con cáncer.

CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores no tienen conflictos de intereses por declarar.

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