Esta guía incluye sugerencias y recomendaciones elaboradas por un grupo de expertos para el manejo de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en condiciones ideales; no incluye razonamientos costo-eficientes, ni determinantes para la compra de medicamentos. Su objetivo es proporcionar una pauta terapéutica basada tanto en la experiencia de diversas instituciones como en la evidencia de mayor peso publicada recientemente para que los profesionales de la salud dispongan de tal información en beneficio de los pacientes con LLA, la cual representa el 20% de las leucemias en los adultos.

Epidemiología

La LLA es una proliferación maligna de células linfoides en estadios tempranos de diferenciación (linfoblastos) que invaden la médula ósea, sangre y sitios extramedulares. Puede ser de precursores de células B (80%) o T (20%).¹

Tiene una incidencia estimada de 1.57 casos por 100,000 habitantes por año.¹ Representa el 4% (35,470) de los casos de cáncer estimados en 2020 en hombres y el 3% (25,060) de los casos de cáncer en la mujer en Estados Unidos. Es ligeramente más común en hombres que en mujeres 1.2:1.

La edad de presentación más frecuente es de 1-4 años y en los adolescentes y adultos jóvenes (AYA, adolescent and young adult) de los 15 a los 39 años. Representa el 20% de las leucemias en los adultos. La leucemia linfoblástica se diagnostica antes de los 20 años de edad (alrededor del 60 %). Aunque existen pocos estudios en población mexicana, se reportan prevalencias similares en hombres y mujeres, y edad de presentación del 60% en menores de 30 años.^2,3

Factores predisponentes

La mayoría de los pacientes con leucemia está sana, pero existen factores predisponentes como la susceptibilidad genética (síndrome de Down, anemia de Fanconi, ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom, variaciones genéticas inherentes [ARID5B, IKZF1, CEBPE], polimorfismos de nucleótidos sencillos [rs12402181 en miR-3117)] y factores de riesgo ambientales (infecciones en la infancia, pesticidas y radiación ionizante).¹

El diagnóstico de la LLA requiere de la identificación de 20% o más de blastos leucémicos de origen linfoide (linfoblastos) en la médula ósea o sangre periférica. Si los linfoblastos se limitan a una masa en un ganglio linfático u otro tejido linfático y menos del 20% de las células de la médula ósea son linfoblastos, se denomina linfoma linfoblástico, aunque muchas veces la denominación leucemia/linfoma linfoblástico es correcta.⁴

La presentación clínica es de inicio agudo, caracterizado por síndromes anémico, hemorragíparo y febril. La hepato-esplenomegalia y el dolor óseo pueden estar presentes. La biometría hemática reporta generalmente leucocitosis con blastos, anemia y trombocitopenia.⁴

Para completar el diagnóstico se requiere de un panel completo de laboratorio, inmunofenotipo en sangre o médula ósea, además de cariotipo, reacción en cadena de polimerasa (RT PCR) para cromosoma Philadelphia (BCR-ABL) y punción lumbar si se sospecha de enfermedad en sistema nervioso central (SNC).⁵

Clasificación por inmunofenotipo^6,7

La clasificación inmunológica de las leucemias agudas debe hacerse idealmente por citometría de flujo multiparamétrica con diez colores, idealmente. Se emplean diversas clasificaciones inmunológicas mediante los siguientes marcadores:

• Marcadores de células B: Tdt, CD10, CD19, CD20, CD22, CD79a
• Marcadores de células T: CD1a, CD2, CD3, CD4 +/- CD8, CD5, CD7

Los subtipos de LLA, así como las clasificaciones por citogenética y por riesgo se muestran en las tablas 1 a 3.

Enfermedad mínima (medible) residual

La persistencia de enfermedad mínima (medible) residual, posterior al tratamiento de inducción de la LLA, se asocia con altas tasas de recaídas y disminución de la supervivencia global (SG), de acuerdo con múltiples estudios.

En México, la forma más común de medirla es mediante la citometría de flujo (CF), con capacidad de detectar células leucémicas residuales en 1 de cada 10,000 células (1x10^-4 ó 0.01%); sin embargo, con muestras con adecuada celularidad, la CF de ocho colores puede alcanzar una sensibilidad de 1x10^-5.

Los estudios cuantitativos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), para identificar reordenamientos clonales de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGH) o del receptor de células T (TCR), tienen su mayor uso en países europeos. La PCR puede alcanzar niveles más altos de sensibilidad que la CF convencional, lo cual se traduce en mejor predicción del pronóstico.⁹

El desarrollo de la secuenciación de nueva generación (NGS, new-generation sequencing) es altamente sensible y es capaz de detectar niveles de 1x10^-6, lo que favorece la toma de decisiones terapéuticas de forma más precisa.¹⁰

Independientemente de la técnica que se tenga disponible, la evaluación de la EMR es imprescindible para una adecuada estratificación del riesgo en la LLA. De acuerdo con múltiples estudios prospectivos realizados en niños y adultos, los pacientes con respuesta completa (RC) molecular tras la consolidación tienen una probabilidad significativamente mayor de remisión completa continua (RCC; 74% frente a 35%; P <0.0001) y de SG (80% vs. 42%; P 0.0001), en comparación con los pacientes con falla molecular. Éste es el factor pronóstico aislado más importante y debe utilizarse para tomar decisiones terapéuticas, incluida la elección de realizar trasplante de médula ósea en pacientes con EMR positiva (riesgo alto) o identificar pacientes de riesgo bajo en los que se puede disminuir la intensidad del tratamiento.⁹

En la última década, los desenlaces en adultos han mejorado de forma significativa, en parte debido a la utilización de esquemas de inspiración pediátrica al tratamiento de adultos jóvenes, TKI en leucemias Philadelphia+, uso de inmunoterapia y mejor estratificación de riesgo para seleccionar pacientes que se beneficien de trasplante.

A continuación se muestran los esquemas de inspiración pediátrica que más se utilizan en el país.

• Primera línea
  • BFM-like. Evaluó a 85 pacientes con LLA Ph- entre 12 y 40 años de 2006 a 2012, tratados con protocolo intensivo. La mediana de seguimiento fue de 40 meses. La tasa de RC fue de 94%. La leucocitosis inicial fue un factor predictivo independiente, relacionado con SG y supervivencia libre de progresión (SLP). El estado de EMR en D29 y D84 fue predictivo de resultados a largo plazo. La SG a 3 años fue de 74%.¹¹
  • CALGB 10403 modificado. Está basado en el estudio multicéntrico del grupo colaborativo en EUA, con algunas modificaciones, sobre todo, en disponibilidad local: cambio de pegaspargasa por l'asparaginasa de E. coli, incorporación de rituximab, cambio de tioguanina por 6-mercaptopurina. En el estudio original se incluyeron 318 pacientes y se demostró una SG¹⁰ a 3 años de 73%.¹²
  • Los resultados de un estudio local en el que se incluyeron 95 pacientes con LLA B y T entre 14-49 años. La mediana de edad fue de 23 años, la tasa de RC fue del 87.8%, con EMR <0.01% en 39.1%, la SG a 2 años fue del 72.1%. La EMR <0.1% post-inducción se asoció con SG más prolongada; la hiperleucocitosis y el sobrepeso con SG y SLP fueron más cortas.¹³

• Primera línea
  • Hyper-CVAD. Se incluyeron 288 pacientes con LLA, entre 1994 y 2000. La mediana de edad fue de 40 años. La tasa de RC fue de 92%; y la tasa de mortalidad fue del 5% en la inducción. La SG a 5 años fue de 38%. En el análisis multivariado, la hiperleucocitosis, edad >45 años y ECOG bajo fueron de mal pronóstico.¹⁴
  • Hyper-CVAD + blinatumomab. En un estudio fase II de 2016 al 2020 se evaluaron pacientes mayores de 14 años, con LLA B Ph-. Recibieron 4 ciclos de Hyper-CVAD, seguidos de 4 ciclos de blinatumomab como consolidación. Se incluyeron 38 pacientes, con una media de edad de 37 años, supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 73%, y sin recaídas a 2 años.¹⁵
  • Estudio ECOG-ACRIN E1910. Evaluó el esquema de quimioterapia BFM (Berlin-Frankfurt-Munich), asociada con blinatumomab como consolidación en pacientes con EMR negativa (<0.01%). Se incluyeron pacientes de 30-70 años, tasa de RC post inducción del 81%, EMR post intensificación 78%, la SG del Blina+QT del 83% y de QT 65%.¹⁶

• Blinatumomab. En 2018, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de blinatumomab para pacientes en CR1 o CR2 con EMR+, según los resultados del ensayo BLAST. Éste incluyó a 116 pacientes con LLA con EMR ≥0.01%. La tasa de EMR- fue de 85.2% y de 72% para los pacientes en CR1 y CR2, respectivamente. La mediana de SG a 5 años no se alcanzó para los pacientes en CR1 con EMR- y fue de 38.8 meses para los tratados en CR2.¹⁷

• Esquemas de moderada intensidad
  • PETHEMA. La media de edad fue de 66 años, la RC fue de 74% con SG de 30% a 2 años. Se observaron infecciones grado 3-4 en el 62% de los pacientes en la inducción; mientras que las consolidaciones fueron mejor toleradas, incluido el uso de asparaginasa.¹⁸
  • GMALL. Dosis reducidas de esquema basado en pediatría (BFM). Tasa de muerte temprana 14%, mortalidad en remisión 6%. Tasa de RC global 76% y por grupo de edad: RC en pacientes entre 55-65 años (84%), 66-75 años (74%), 75-85 años (52%). Tasa de SG a los 5 años de 23%. Es importante señalar que la tasa de RC incrementó a 86% y mortalidad temprana disminuyó a 0% con el uso de citarabina liposomal como profilaxis a SNC.¹⁹
• Esquemas de baja intensidad
  • POMP/blinatumomab. En el estudio SWOG 1318 se incluyeron pacientes de >65 años con LLA. Mediana de edad 75 años. Los pacientes recibieron dos ciclos de inducción de blinatumomab, posteriormente tres ciclos de consolidación y mantenimiento con POMP por 18 meses. El 66% de los pacientes obtuvo RC, la SLE estimada a los 3 años fue de 37% y la SG estimada a 3 años 37%.²⁰
  • PETHEMA. Pacientes adultos mayores y frágiles (ALL-07FRAIL). Pacientes con índice de comorbilidad de Charlson (ICC) ≥4. Inducción basada en vincristina y dexametasona + mantenimiento por 2 años con mercaptopurina y metotrexato (MTX). Se incluyeron 72 pacientes, con una mediana de edad de 67 años (57-89) y mediana de ICC 5 (4-12). Tasa RC 54%, muerte temprana 10%, resistencia 31%. Mediana de SLE fue de 6.9 meses (95% [IC], 0.3-13.5 meses), mediana de SG 7.6 meses (95% [IC], 6.3-8.9 meses). Los eventos adversos más frecuentes fueron hematológicos, grado 3-4 (neutropenia 77% y trombocitopenia 54%). La mitad de pacientes obtuvo RC, éstos podrían beneficiarse de inmunoterapia concomitante o subsecuente.²¹
  • Mini-HyperCVAD + inotuzumab ozogamicin. Realizado en el MD Anderson Cancer Center, en un estudio fase II. Se incluyeron 46 pacientes, mediana de edad de 68 años. Tasa de RC global 95% y 71% de estos pacientes obtuvieron EMR negativa. A los 3 años, la SLP fue de 76% y la SG de 52%. Nueve por ciento de los pacientes desarrolló enfermedad veno-oclusiva (EVO) y dos pacientes fallecieron por esta causa. Otras toxicidades grado 3-4 fueron trombocitopenia (74%), hemorragia (13%), infección durante la inducción (54%), infección durante consolidación (74%), hiperbilirrubinemia (17%), incremento ALT/AST (20%), hiperglucemia (52%) e hipocalcemia (35%). No está disponible en México.²²
  • Inotuzumab ozogamicin + mini-hyper-CVD + blinatumomab. Es un estudio realizado en MD Anderson Cancer Center. Se incluyeron 135 pacientes (>60 años), de los cuales 77 fueron tratados con HyperCVD estándar y 58 con inotuzumab ozogamicin + mini-hyperCVD con o sin blinatumomab. Recibieron 8 ciclos de mini-hyper-CVD y mantenimiento con POMP durante 3 años. Inotuzumab fue administrado a 1.8 mg/m² durante inducción y 1.3 mg/m² durante consolidación, pero debido a EVO, la dosis se redujo a 1.3 mg/m² y 1.0 mg/m², respectivamente. Después de 4 ciclos de mini-hyperCVAD, a los pacientes se les administraron 4 ciclos de blinatumomab de consolidación a dosis estándar. El mantenimiento fue alternando bloques de 3 meses con POMP y un ciclo de blinatumomab hasta un total de 16 ciclos. El tratamiento combinado logró una tasa de respuesta de 98% vs. 88% con hyperCVD estándar y baja tasa de mortalidad en RC (5% vs. 17%). La tasa de SLE a los 3 años con la combinación fue de 64% (mediana no alcanzada) vs. 34% (mediana 15 meses) con hyperCVD (p=0.003). La SG a los 3 años 63% (mediana no alcanzada) vs. 34% (mediana 17 meses), respectivamente (p=0.004). No está disponible en México.²³

• IDAFLAG. En un estudio en 2005 se incluyeron 23 pacientes con LLA en recaída/refractarios. Las RC fueron de 39.1%; 56.5% fue refractario; la mortalidad en la reinducción fue de <5%. La media de SG fue de 4.5 meses, para los respondedores las SLE y SG fueron de 6 y 9 meses, respectivamente.²⁴
• Hyper-CVAD aumentado se basa en adicionar a la estructura del esquema, una dosis intensificada de vincristina, dexametasona y asparaginasa (L-asparaginasa o pegasparaginasa). En el MD Anderson CC, Faderl y colaboradores estudiaron a 90 pacientes que recibieron el esquema HyperCVAD aumentado en su mayoría LLA-B. De los 88 pacientes evaluables, el 47% integró RC con una media de duración de 5 meses, lo cual permitió que 32% pudiera acceder a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.²⁵
• Blinatumomab es un anticuerpo biespecífico CD3/CD19 con una alta eficacia en contra de las células leucémicas B, en especial con una enfermedad limitada. El estudio multicéntrico TOWER demostró la superioridad sobre la quimioterapia estándar en pacientes que ya contaban con múltiples esquemas previos (RC 34% versus 16%, P<0.001), así como aumento en la supervivencia (7.7 meses versus 4 meses, P=0.001), en especial en los casos en primera recaída.^26,27 En un análisis de seguimiento a largo plazo de los estudios fase II que incluyeron el uso de blinatumomab, la media de SLE en los pacientes que integraron remisión en los primeros 2 ciclos fue de 7.7 meses (6.2-10 meses, 95% IC), con una SG a 3 años de 17.7%, pero en los que alcanzaron a ser trasplantados la supervivencia fue mayor (37.2% a 3 años).²⁸
• El inotuzumab ozogamicin (IO) es un anticuerpo monoclonal anti-CD22 unido a calicheamicina (un agente alquilante de ADN). En el estudio INNOVATE fase III, el tratamiento con IO logró una tasa de RC significativamente mayor (80.7% vs. 29.4%, p<0.001) que la quimioterapia intensiva estándar en adultos con LLA-B R/R y fue aprobada por la FDA para pacientes R/R.²⁹ No está disponible en México.
• La terapia con células CAR-T (chimeric antigen receptor) es una opción que ha mostrado respuestas en poblaciones refractarias. Las células CAR-T son células T del paciente, modificadas genéticamente para identificar y eliminar las células malignas mediante el reconocimiento de antígenos específicos del tumor. En LLA-B, las células CAR se dirigen contra CD19 y también se desarrollaron CAR-T contra CD22. Los reportes iniciales en pacientes refractarios muestran tasas de RC de 70-90%, tanto en niños como adultos, aunque con toxicidades significativas como el síndrome de liberación de citocinas (SLC). El tisagenlecleusel (CAR-T contra el antígeno CD19) fue aprobado recientemente por FDA para los pacientes R/R a varias líneas de tratamiento en pacientes de 1 a 25 años de edad.³⁰ No está disponible en México.

La introducción de los inhibidores de tirosina ha derivado en una mejora notable en el resultado del tratamiento de esta leucemia; la supervivencia ahora oscila entre 40% y el 50% con imatinib + quimioterapia (QT) combinada.³¹

El enfoque estándar actual es la combinación de un protocolo de QT que emplea de cuatro a cinco agentes citotóxicos que se usan típicamente para la LLA y se combinan con imatinib en una dosis diaria simultánea de 400 mg a 800 mg.³²

Las tasas de remisión completa en estos estudios superaron sistemáticamente el 90%. El perfil y la incidencia de toxicidad grave no fueron diferentes a los asociados con los regímenes históricos de quimioterapia sola. La SG estimada en los diferentes estudios osciló entre el 36% y el 76% a 1-3 años de seguimiento.³³ El estudio francés GRAAPH-2003 tuvo SG de 52% a 4 años versus 20% en la era pre imatinib.³⁴

Esquemas no intensivos

Evitar la toxicidad de la QT intensiva es muy importante en México debido al alto porcentaje de mortalidad asociado con dicho tratamiento. En otro estudio del grupo francés realizado por Rea et al., el uso inicial de QT no intensiva (vincristina + esteroide + imatinib a dosis de 800 mg al día) obtuvo tasas de RC de 90%, y la mortalidad se redujo durante la inducción. Once pacientes murieron; la media de SG fue de 404 días.³⁵

En pacientes ancianos con LLA Ph ⁺, el GIMEMA realizó un estudio en el que los pacientes mayores de 60 años recibieron un tratamiento de inducción de 45 días con imatinib (800 mg/día) en combinación con prednisona, seguido de mantenimiento con imatinib hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad excesiva. Todos los pacientes alcanzaron la remisión completa y no hubo muertes en RC. Sin embargo, la mediana de duración de la remisión fue de sólo ocho meses y la mediana de supervivencia desde el diagnóstico fue de 20 meses.³⁶

Otros TKI

Los inhibidores de tirosina cinasa (TKI, tyrosine kinase inhibitors) de segunda generación combinados con QT intensiva o de baja intensidad dieron como resultado tasas de RC más altas que con los regímenes basados ​​en imatinib.³⁶

La combinación de dasatinib con una variedad de regímenes de quimioterapia citotóxica tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada con LLA Ph⁺de novo (o mínimamente pretratada) se exploró en ensayos recientes de fase II.³⁷

Las tasas de RC superaron el 90%, independientemente del régimen utilizado; las tasas de remisión molecular oscilaron entre el 28% y el 72%.³²

Ponatinib es un TKI de tercera generación con amplio espectro de inhibición de cinasas. Es activo frente a la mayoría de las mutaciones BCR-ABL1 conocidas y es el único TKI con actividad frente a los subclones Ph⁺ LLA con la mutación T315I. Ha mostrado actividad clínica en la LLA Ph⁺ en recaída o refractaria y en el entorno de primera línea, en combinación con quimioterapia.³⁸

La combinación de Hyper-CVAD y ponatinib dio como resultado una tasa de RC general de 84%, una tasa de supervivencia a 5 años de 73% y 86% entre los pacientes que se sometieron y no se sometieron a SCT alogénico, respectivamente. Ello sugiere que es posible que el trasplante alogénico de células madre (SCT, stem-cell transplant) no sea necesario con este régimen. Sin embargo, la posibilidad de que exista un rearreglo tipo Ph-like con positividad para IKZF1, CDKN2A/B u otra mutación de mal pronóstico, además de la posible necesidad de usar TKI de forma indefinida, hacen que el trasplante siga siendo (hasta ahora) una opción útil y menos costosa en este contexto.³⁹

Esquemas sin QT

La reciente combinación sin QT de dasatinib y blinatumomab fue segura y eficaz en pacientes con LLA Ph+, recién diagnosticada y dio como resultado una tasa de SG estimada a 3 años del 80%; el 50% de los pacientes se sometió a SCT alogénico.

El régimen sin QT de ponatinib y blinatumomab resultó en una tasa de RC de 86% y una tasa de SG a los 2 años de 93%, sin recaídas ni muertes relacionadas con la leucemia, excepto un paciente que se sometió a SCT alogénico. Ello sugiere que el SCT alogénico pudiera no ser necesario con este régimen, particularmente cuando la ERM es negativa.⁴⁰ En todos los tratamientos anteriores debe incluirse la quimioterapia intratecal (QIT) para prevenir la recaída al SNC.

El sitio más común de infiltración es el SNC, lo cual se define como evidencia morfológica inequívoca de linfoblastos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), detectada por cytospin, CF, o parálisis de pares craneales, o falla neurológica.⁴¹ Tiene una prevalencia del 5-10% al momento del diagnóstico e incrementa hasta 40% en la recaída. Las recaídas aisladas oscilan entre 0% y 11%; mientras que asociado a compromiso sistémico se encuentra entre 1 y 4%.⁴²

Factores de riesgo

• Recuento elevado de leucocitos
• Inmunofenotipo de células T
• Translocaciones t (1;19) y t (9;22)
• Leucemia de linaje mixto
• Reordenamientos citogenéticos en MLL/KMT2A
• Hipodiploidías
• Fusión de TCF3-PBX1⁴³

La citomorfología por cytospin es el estándar de oro; sin embargo, tiene especificidad del 95% para el diagnóstico de infiltración a SNC y sensibilidad baja (50%).⁴⁴

La sensibilidad de los métodos de diagnóstico actuales se considera inadecuada para determinar el tratamiento dirigido al SNC estratificado por riesgo, por lo que se utiliza la clasificación de infiltración a SNC (Tabla 4, guía argentina hematología 2019). Ello hace necesaria la búsqueda de nuevos biomarcadores que nos permitan predecir infiltración a SNC y en un futuro modificar el tratamiento con terapias blanco.^45,46

El tratamiento actual dirigido al SNC comprende la terapia sistémica con buena penetración en el SNC, acompañada de QIT repetida que varía en número, según el esquema de 19 a 26 veces durante 2 a 3 años.⁴⁷

La recaída en el SNC es una de las principales causas de fracaso del tratamiento entre los pacientes con LLA; por lo que las terapias actuales dirigidas al SNC también están asociadas con morbilidades significativas que incluyen deficiencias neurocognitivas, endocrinopatías y neoplasias malignas secundarias.

En consecuencia, se necesitan nuevas terapias contra la leucemia dirigidas al SNC para mejorar los resultados a largo plazo en la LLA y, al mismo tiempo, disminuir la morbilidad relacionada con el tratamiento.⁴⁸

Profilaxis

Los pacientes de riesgo alto tienen mayor probabilidad de desarrollar una recaída extramedular; por tanto, la profilaxis adecuada para reducir este riesgo es crucial. En ausencia de ésta, se observa recurrencia en SNC en aproximadamente 30%.⁴⁹

La profilaxis estándar consiste en QT sistémica e IT con o sin radioterapia (RT). La triple terapia IT es la más utilizada y se basa en MTX, citarabina y corticosteroides.⁵⁰ Sin embargo, no mostró superioridad sobre la terapia de MTX como monoterapia.⁵¹ Se deben evitar las PL traumáticas, sobre todo en la inducción para evitar siembras directas.⁵²

A pesar de profilaxis adecuada, alrededor del 10% desarrollará compromiso del SNC. Evaluar la mejor estrategia de tratamiento para la recaída en el SNC es incluso más desafiante por la falta de nuevos medicamentos y secuelas de neurotoxicidad. La terapia sistémica, como la dirigida al SNC, es esencial para la curación, independientemente del sitio de recaída.⁴⁵

Si bien las opciones terapéuticas disponibles son las mismas que las utilizadas para la profilaxis, se adoptan estrategias como QIT más frecuentes (dos a tres veces por semana hasta su negativización o de acuerdo con el protocolo), así como la intensificación de la QT sistémica.⁵⁰

Algunos protocolos contemplan la RT como parte del tratamiento. El SCT favoreció la SG 56% sobre la quimio/Rt 20-30%.⁵²

• Pacientes con CD20+ >20%
  • Adición de rituximab/ofatumumab^5,8
• Trasplante de médula ósea

El SCT es una alternativa terapéutica eficaz para las personas con LLA. Las indicaciones se mencionan en la Tabla 5.

Los pacientes en recaída también deben recibir terapia celular, incluidos trasplante alogénico y terapia con células con receptores antigénicos quiméricos (CAR-T), ya que son las terapias que proporcionan las mayores probabilidades de curación y supervivencia a largo plazo.^53-56

El SCT autólogo no es una terapia estándar en LLA, se considera opcional para pacientes con LLA de riesgo alto que no son elegibles para alo-trasplante, particularmente los que tienen EMR negativa. El beneficio de rescate con células hematopoyéticas autólogas (posterior a QT intensiva), en comparación con la quimioterapia convencional carece de evidencia en estudios prospectivos.⁵⁷

El acondicionamiento en SCT alogénico puede incluir un esquema mieloablativo con irradiación corporal total (12-13 Gy) en combinación con ciclofosfamida o etopósido, o alternativamente busulfán y ciclofosfamida; se prefiere la administración intravenosa y con monitoreo de niveles de busulfán en plasma.^55,58

Existe un ensayo aleatorizado en pacientes pediátricos que ha demostrado mejores desenlaces con el uso de irradiación corporal total.⁵² Para personas mayores de 50 años o para quienes tienen comorbilidades o deterioro en su clase funcional, el uso de acondicionamientos de intensidad reducida debe ser considerado, con varias opciones disponibles para el acondicionamiento, incluidos irradiación corporal total (≤8 Gy) o un alquilante (melfalán, busulfán, treosulfán) con fludarabina y/o ciclofosfamida.

El donante de elección es un donante HLA-idéntico relacionado. Cuando no existe un donante HLA-idéntico en la familia, se puede considerar la posibilidad de un SCT no relacionado HLA-idéntico. Si esto no es factible por premura, acceso o dificultades regulatorias, el uso de un donante haploidéntico es aceptable. Por último, el uso de unidades de cordón umbilical y de trasplantes no relacionados no idénticos son la tercera opción.^53,59

La fuente celular, ya sea sangre periférica o médula ósea, no ha demostrado diferencias en SG. La sangre periférica se asocia con mayores tasas de enfermedad de injerto contra hospedero (EICH), recuperación temprana y menor tasa de falla primaria. Por otro lado, la médula ósea se asocia con menos tasa de EICH y recuperación más tardía.

La profilaxis para EICH estándar incluye inhibidores de calcineurina + metotrexato para receptores de un trasplante de donante idéntico, con globulina anti-timocito para los receptores de un trasplante no relacionado.^53,55

Para receptores de trasplante haploidéntico, la ciclofosfamida postrasplante (50 mg/kg día +3 y +4) en combinación con micofenolato ha logrado reducir las tasas de EICH agudo y crónico grave. Su uso en trasplantes de donantes idénticos ha demostrado superioridad en SLE de injerto contra hospedero y recaída en un estudio aleatorizado reciente, por lo que se considera una alternativa aceptable.⁶⁰

Para los pacientes con LLA Ph+, el mantenimiento postrasplante con inhibidores de tirosincinasa se considera el estándar.⁶¹ Para pacientes con LLA y EMR positiva postrasplante, el uso de terapias anticipadas con QT, infusión de linfocitos del donante han mostrado resultados prometedores. Para los pacientes en recaída postrasplante, una segunda terapia celular es el tratamiento que ofrece mayores probabilidades de supervivencia a largo plazo.

La terapia con CAR-T anti-CD19 es una alternativa para personas con LLA en recaída a dos o más líneas de tratamiento, incluido un SCT previo, basado en ensayos clínicos internacionales de fase II que han demostrado su eficacia y seguridad, inicialmente en pacientes pediátricos y posteriormente en adultos.^30,62 Esta herramienta logra obtener altas tasas de remisión completa con EMR negativa y está relacionada con SLC, neurotoxicidad a corto plazo, aplasia de células B y citopenias a largo plazo.⁶³

La secuenciación óptima de las terapias celulares aún es desconocida y todavía se debate la necesidad de un SCT alogénico posterior a la terapia con CAR-T.

Resumen y avances en el tratamiento

Los principales avances en la terapia para LLA son:

• Utilización de esquemas basados en Pediatría en pacientes AYA
• Combinación de quimio/inmunoterapia en primera línea
• Utilización de TKI de tercera generación con quimio/inmunoterapia en pacientes Ph+
• Uso de métodos más efectivos para medir EMR (como NGS
• CAR-T como consolidación

Sirva la Figura 1 como un resumen de tratamiento.