El cáncer de tiroides representa la novena causa de cáncer en el mundo y la quinta en mujeres.^1,2 En los Estados Unidos de América, la incidencia anual se triplicó desde 1975 hasta 2009. Afortunadamente, la mayor parte de estas neoplasias tiene un comportamiento indolente y la mortalidad secundaria es baja (tasa de mortalidad ajustada a la edad de 0.42 por cada 100,000 habitantes).³ En México, el cáncer de tiroides representa la tercera neoplasia más frecuente en incidencia en la población general y en las mujeres de edad adulta.⁴

El 95% de los carcinomas de la tiroides se clasifica como carcinoma diferenciado, que incluye al carcinoma papilar y al carcinoma folicular. La mayor parte de estas neoplasias es susceptible de tratamiento curativo con cirugía, radioterapia y yodo radioactivo.⁵ Sin embargo, 10% de éstas progresará a enfermedad refractaria al tratamiento con yodo; de modo que la única opción de tratamiento para la enfermedad rápidamente progresiva y sintomática e irresecable es la terapia dirigida.^6,7 Hasta 3% de los pacientes cursa con carcinoma medular de tiroides y al menos 25% de ellos tiene patrón hereditario asociado con mutaciones germinales en el gen RET; mientras que hasta 65% de los casos esporádicos estará asociado con mutaciones somáticas del mismo gen.

Como en el caso de los carcinomas diferenciados, la supervivencia a 10 años de estos pacientes es considerable (90%), pero quienes tienen enfermedad localmente avanzada o metastásica tienen una supervivencia de 40% a 10 años.^8,9 Hasta 15% de los pacientes desarrollará enfermedad metastásica. Las terapias dirigidas han demostrado prolongar la supervivencia libre de progresión (SLP) en esta etapa de la enfermedad.^8,9

Finalmente, los carcinomas anaplásicos de tiroides representan menos del 1% de los casos, pero se caracterizan por una enfermedad rápidamente progresiva y de pésimo pronóstico, con mortalidad alta a corto plazo. En consecuencia, las estrategias de tratamiento son limitadas; no obstante, en últimos años, los pacientes con mutación de BRAF son tratados con la combinación dabrafenib y trametinib porque dichos fármacos han mostrado resultados prometedores.¹⁰

A continuación se presentan las guías de tratamiento para cáncer bien diferenciado y para carcinoma medular de tiroides. Se trata de sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales; no constituyen razonamientos costo-eficientes, ni determinantes para compra de medicamentos. Su objetivo es proporcionar una guía básica, basada tanto en la experiencia de la institución como en la evidencia de mayor peso publicada recientemente para que los médicos tratantes dispongan de tal información en beneficio de los pacientes.

Cualquier paciente con un nódulo o tumor tiroideo requiere anamnesis y exploración física completas. A este respecto, es menester recordar que por cada lesión maligna hay 10 a 20 lesiones benignas, por lo que es fundamental hacer un cuidadoso diagnóstico diferencial. El estudio inicial de elección es la ultrasonografía (USG) del cuello y biopsias por aspiración con aguja fina (BAAF) de las lesiones sospechosas. La USG aislada tiene limitado valor predictivo, pero asociada con biopsias guiadas puede establecer un diagnóstico preciso en la mayor parte de las lesiones. A mayor número de signos ultrasonográficos sugestivos, mayor riesgo de malignidad (Tabla 1).¹¹

Como podemos observar, el sistema TI-RADS (American College of Radiologist) usa los siguientes parámetros: composición, ecogenicidad, forma, márgenes y focos ecogénicos.

A dichos signos se les asigna una puntuación: a mayor puntuación, mayor riesgo de malignidad, por lo que incrementa la fuerza de recomendación de practicar BAAF.¹²

La BAAF guiada por USG tiene sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo (VPP) que superan 90%, pero varían según la prevalencia de malignidad. Minimiza los errores de muestreo y sirve para documentar confiablemente el estado ganglionar. El estudio citológico de la BAAF se reporta con el Sistema Bethesda, que tiene gran valor predictivo, pero su precisión diagnóstica disminuye ante carcinoma medular de tiroides (CMT) (Tabla 2).^12,13

Un diagnóstico benigno (II) (p. ej. nódulo coloide o tiroiditis en general) indica observar al paciente; mientras que sospechoso (V) o carcinoma (VI) indica cirugía. Una muestra insatisfactoria (I) o atipia de significado incierto (III) indican repetir la BAAF guiada con USG. No es aceptable someter a cirugía sin BAAF, ya que dispara los costos e incrementa la morbilidad en forma injustificada.

En diagnóstico de neoplasia folicular (IV) (15 a 30% de los casos) se indica lobectomía, estudios moleculares u observación expectante. Si el estudio histopatológico definitivo demuestra malignidad, se completa la cirugía si está indicado, ya que el estudio transoperatorio (ETO) suele ser inútil; pero la decisión de practicar una tiroidectomía en un solo tiempo se puede guiar con indicadores clínicos; si el paciente es hombre, mayor de 40 años, el tumor mayor o igual a 4 cm o existe antecedente de radiación, el riesgo de malignidad alcanza 40%, por ello se considera tiroidectomía total inicial, lo que minimizaría las reintervenciones.¹⁴

La decisión de someter a cirugía a un paciente también debe considerar las características de la USG y las clínicas. Las pruebas moleculares son Afirma gene expression classifier, que tiene un valor predictivo negativo (VPN) de 95% y VPP de 40% y ThyroSeq v3, con VPN: 98% y VPP de 68%; debido al elevado VPN evitarían hasta 60% de lobectomías innecesarias. Desafortunadamente, no están disponibles y no han sido validadas en nuestro medio.

En concreto, no hay evidencia, hoy en día, de que la evaluación del panel de oncogenes pueda ser útil para cambiar los planes quirúrgicos en pacientes con nódulos tiroideos Bethesda III y IV.

La BAAF puede diagnosticar 60% de los carcinomas anaplásicos de tiroides (CAT), pero la biopsia con aguja gruesa (BAG) suele aportar material suficiente para estudios moleculares que pueden guiar el tratamiento.

Se practica laringoscopia a todos los pacientes con alta sospecha de malignidad, en especial si existe disfonía o la USG sugiere extensión extratiroidea (EET), ya que la disfonía puede estar ausente, aún con parálisis cordal. Esta información facilita la toma de decisiones respecto a conservar o no un nervio laríngeo recurrente comprometido durante la cirugía. Las decisiones se toman luego de observar ambos nervios recurrentes y conocer su estado funcional.

Las pruebas de función tiroidea (PFT) y calcitonina sérica se indican en nódulos sospechosos, especialmente si existe antecedente familiar de CMT. La calcitonina elevada (>100 pg/mL) es sensible y específica de CMT, incluso más que la BAAF. Su uso sistemático se asocia con diagnóstico temprano, cirugías completas y mayor supervivencia (SV).¹⁵

Una radiografía de tórax tiene sensibilidad limitada para M+, pero alto VPP, además complementa la evaluación cardiovascular.

La tomografía computarizada (TC) del cuello y tórax se indican ante lesiones grandes (> 3 cm), que se introducen al estrecho superior del tórax, con cN+ voluminosas (> 3 cm), o cuando se sospecha invasión local por manifestaciones clínicas o USG. Si estos estudios sugieren invasión traqueal o esofágica, se requiere endoscopia.

El PET-CT (positron emission tomography/computarized tomography, tomografía por emisión de positrones /tomografía computarizada) es útil en carcinomas poco diferenciados y anaplásicos, y también descarta M+. Ello es importante porque las M+ pueden cambiar radicalmente el plan de tratamiento. Asimismo, se usa para ganar información pronóstica en carcinomas diferenciados que se han tornado refractarios al tratamiento con yodo radiactivo.

Si se ha diagnosticado CMT por citología o calcitonina elevada y la TC tiene valor superior a 500 pg/mL, el riesgo de metástasis distantes crece y por ello se indica TAC de cuello y tórax, TAC trifásica o resonancia magnética (RM) de hígado y gammagrafía ósea; sin embargo, no se recomienda PET-TC con 18 fluorodesoxiglucosa (18 FDG) debido a su bajo rendimiento por sensibilidad limitada.¹⁶

El carcinoma bien diferenciado de tiroides tiene buen pronóstico y supervivencia a 10 años arriba del 90%. Los pacientes con enfermedad localizada, mujeres y menores de 55 años tienen mejor pronóstico.¹⁷

Un equipo multidisciplinario, conformado por endocrinólogos, medicina nuclear, cirujanos oncólogos, radioncólogos, oncólogos médicos, patólogos, etc. debe determinar el tratamiento, cuyos pilares, independientemente del estadio al diagnóstico, son la cirugía, el yodo radioactivo y la radioterapia.¹⁸ La Figura 1 muestra el algoritmo de tratamiento del cáncer bien diferenciado de tiroides.

En todos los estadios de la enfermedad deberá evaluarse la posibilidad de tiroidectomía porque, además de ser la mejor opción con objetivo curativo en enfermedad localizada en pacientes con enfermedad metastásica, brinda control local para evitar complicaciones como obstrucción de la vía aérea.¹⁹ Podrá considerarse hacer hemitiroidectomía o lobectomía tiroidea en pacientes muy seleccionados, principalmente los de bajo riesgo de recurrencia.

En caso de que el manejo inicial fuera una lobectomía tiroidea, se debe completar la tiroidectomía total en casos de invasión linfovascular, metástasis ganglionares, tumores mayores de 4 cm, márgenes positivos o infiltración extratiroidea, enfermedad multifocal mayor a 1cm o si tiene una histología agresiva (p. ej., carcinoma de células altas, insular, de células columnares, carcinoma de células de Hurthle, cáncer de tiroides folicular).²⁰

Después del manejo quirúrgico deberá valorarse el uso de yodo radioactivo acorde con el riesgo de recurrencia establecido por la Asociación Americana de Tiroides (ATA, American Thyroid Association).²¹

El manejo con yodo radioactivo post-tiroidectomía se resume en la Figura 2. También es importante mantener la supresión de hormona estimulante de tiroides con tratamiento sustitutivo.²²

En la enfermedad recurrente o metastásica siempre debe valorarse la posibilidad de manejo quirúrgico de rescate o radioterapia antes de usar yodo radioactivo en la enfermedad sensible. El comité multidisciplinario deberá determinar la secuencia de tratamiento de cirugía, yodo radioactivo, radioterapia e individualizarlos en cada caso.

Mientras la enfermedad se mantenga sensible a yodo radioactivo, ése será el pilar del tratamiento. De modo que será necesario atender a la definición de enfermedad yodo refractaria. En otras palabras, a pacientes cuya enfermedad ya no responde a la aplicación de yodo radioactivo, ya sea por la presencia de lesiones que no captan en el rastreo, progresión en menos de 16 meses de la última aplicación, dosis acumulada de 600 mci de yodo radiactivo o la captación a 18 flurodesoxiglucosa en estudio de PET-CT. El equipo multidisciplinario será el encargado de determinar yodo-refractariedad.^23,24

Afortunadamente, sólo alrededor de 10% de los pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides desarrolla enfermedad yodo refractaria y requiere tratamiento sistémico²⁵, que se basa en inhibidores de tirosina cinasa. La decisión de inicio de dicho tratamiento dependerá de la presencia de enfermedad sintomática, carga tumoral, metástasis pulmonares mayores a 1 cm y velocidad de avance de la enfermedad.²⁶

Los inhibidores de tirosina cinasa aprobados, con base en ensayos clínicos fase III, para el tratamiento de primera línea del carcinoma bien diferenciado de tiroides son sorafenib y lenvatinib. En el estudio DECISION, sorafenib demostró beneficio en SLP, comparado contra placebo. Mientras tanto, el estudio SELECT demostró el beneficio de lenvatinib vs. placebo en la SLP. La principal diferencia entre estas dos opciones de tratamiento son las tasas de respuesta objetiva que fueron de 65% con lenvatinib y 12.2% con sorafenib. En consecuencia, se prefiere lenvatinib, en casos que requieran disminución del volumen tumoral.^27,28

En segunda línea de tratamiento contamos con resultados del estudio COSMIC 311 (fase III), que demostró el beneficio de cabozantinib vs. placebo en la SLP.²⁹ También es válido el uso de sorafenib o lenvatinib ante progresión a primera línea con la respectiva contraparte de tratamiento con inhibidor de tirosina cinasa en primera línea.

Dado que no contamos con evidencia para la mejor secuenciación de tratamiento en pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides, la decisión dependerá de las características clínico-patológicas de cada caso. Es importante recordar que en los estudios pivotales de los diferentes inhibidores de tirosina cinasa no hay beneficio en la supervivencia global (SG) de los pacientes; de ahí la importancia de individualizar cada caso.

Adicionalmente, el equipo multidisciplinario siempre debe revalorar de forma regular cada caso, ya que la cirugía, la radioterapia y otras opciones terapéuticas (o de apoyo terapéutico) pueden ser útiles en el tratamiento paliativo de los pacientes, incluso en la enfermedad metastásica yodo refractaria.

El CMT es menos frecuente y se asocia con síndromes hereditarios como las neoplasias endocrinas múltiples (NEM).³⁰ Dentro del manejo multidisciplinario, el asesoramiento genético es fundamental para identificar los casos familiares y hereditarios.

Al igual que en otros tipos de cáncer de tiroides, independientemente del estadio al diagnóstico, deberá valorarse la resección del tumor primario. La cirugía en etapas localizadas es la única opción de tratamiento con potencial curativo. La radioterapia es de utilidad en la adyuvancia o en tumores irresecables. A la recurrencia es fundamental valorar la posibilidad de cirugía o radioterapia de rescate en la enfermedad localizada u oligometastásica.³¹ En la Figura 3 se muestra el algoritmo de tratamiento del carcinoma medular de tiroides.

Estatus guías NICE
*Recomendado; **no recomendado
EC: etapa clínica; RT: radioterapia; pts: pacientes
La figura es original de los autores.

Aproximadamente 20% de los pacientes desarrollará enfermedad metastásica y requerirá tratamiento sistémico.³² La base de dicha terapia son los inhibidores de tirosina cinasa vandetanib y cabozantinib, que cuentan con evidencia de beneficio en SLP en ensayos clínicos.^8,9

Vandetanib mostró incrementar la SLP vs. placebo en un estudio fase III en primera línea.⁸ En el estudio EXAM, fase III, cabozantinib mostró beneficio en SLP, comparado con placebo en pacientes con CMT en progresión. No hay estudios para dar recomendación de la mejor secuencia de tratamiento; sin embargo, ya que en el estudio EXAM los pacientes ya habían recibido tratamiento previo con inhibidores de tirosina cinasa, se puede justificar el uso de cabozantinib en segunda línea, mas no así de vandetanib.⁹

La decisión de inicio de tratamiento sistémico en pacientes con CMT dependerá de la presencia de síntomas, progresión menor a 2 años de tratamiento locorregional, duplicación de calcitonina o antígeno carcinoembrionario menor a 2 años.³³

Nuevamente, es importante recordar que no se ha mostrado beneficio en SG, por lo que la decisión de tratamiento sistémico debe ser individualizada a cada caso; el principal objetivo es mantener la calidad de vida.

En pacientes con mal estado funcional (ECOG mayor a 2) no se recomienda el uso de inhibidores de tirosina cinasa, salvo que el estado funcional dependa de enfermedad neoplásica y al tratarla se espere que mejore.

Finalmente, se recomienda mantener la comunicación entre el equipo multidisciplinario para evaluar periódicamente la necesidad de cirugía y radioterapia, incluso en el escenario metastásico, ya que puede tener beneficio en el tratamiento paliativo del paciente. Asimismo, los demás integrantes del equipo multidisciplinario pueden apoyar durante las diferentes etapas de la enfermedad.¹⁸