Estas guías ofrecen sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales. No constituyen razonamientos costo-eficientes ni son determinantes para la compra de medicamentos. El objetivo principal de este documento es contribuir a la homogeneidad de criterios en el manejo del cáncer del timo en la práctica habitual de las instituciones de salud en México.

Los tumores tímicos (TT) comprenden un grupo heterogéneo que incluye desde neoplasias malignas de bajo grado (como los timomas) hasta los carcinomas tímicos. Aunque son poco frecuentes (1.5 casos /millón) son de gran importancia clínica debido a su alta capacidad de diseminación locorregional y, en el caso de los carcinomas tímicos, a su mayor capacidad de diseminación a distancia.¹

Los timomas afectan con mayor frecuencia a personas entre 40 y 70 años. El diagnóstico diferencial incluye otras neoplasias que se originan en el mediastino anterior. No obstante, hasta el 50% de los tumores primarios del mediastino son timomas.²

En nuestro país, a la fecha no existe un registro de cáncer. Sin embargo, de acuerdo con datos históricos del Registro de Cáncer de Base Poblacional en México (RCBPM), entre 2010 y 2016 se reportaron 757 casos de neoplasias del timo; de éstos, el 63.5% correspondió a timomas y el 36.5% a carcinomas tímicos.³

En la distribución por género, se observa que el timoma es más frecuente en mujeres, con una proporción de 1.6 mujeres por cada hombre afectado. Por otro lado, el carcinoma tímico tiene una distribución más equitativa en ambos sexos, con una ligera preponderancia en los hombres.^1-3

Los timomas, en general, presentan una alta tasa de supervivencia (SV) a 5 años (90%), mientras que para los carcinomas tímicos se aproxima al 55%. Es importante señalar que esta SV depende de un diagnóstico preciso y un tratamiento multidisciplinario adecuado.^1,2

Factores de riesgo

No se conocen con certeza los factores de riesgo para desarrollar neoplasias de timo. No obstante, se ha observado mayor incidencia de este tumor en ciertas poblaciones, como las personas de ascendencia asiática y afroamericana. Además, se han relacionado con ciertos trastornos autoinmunes, como la miastenia gravis (MG), el síndrome de Goodpasture y la anemia hemolítica autoinmune. Es importante recalcar que la mayoría de las personas con estos trastornos no desarrolla estos tumores.^4,5

En algunos estudios epidemiológicos se ha observado una posible asociación entre la exposición a ciertas sustancias químicas (sílice, níquel y otros metales) y el riesgo de desarrollar tumores de timo, pero ello no se ha demostrado de manera concluyente.^2,4

A pesar de todo lo anterior, es importante señalar que la mayoría de los casos de neoplasias de timo se presenta en personas sin factores de riesgo conocidos, por lo que a la fecha no es posible prevenir su desarrollo ni establecer un programa de detección temprana.

Los timomas comprenden un espectro de tumores únicos con diferente potencial maligno. La presentación por lo general se asocia con un curso clínico indolente; pero todos los timomas son neoplasias malignas y tienen la capacidad de recurrir y metastatizar. La clasificación patológica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ayuda a entender de mejor manera el comportamiento de estos tumores⁶:

• Tipo A y AB. Se consideran neoplasias de bajo potencial maligno y probabilidad de recurrencia.
• Tipo B1 y B2. Son de moderado potencial maligno y moderada probabilidad de recurrencia.
• Tipo B3. Son de alto potencial maligno y alta probabilidad de recurrencia.
• Tipo C. Son los carcinomas tímicos y son neoplasias con una alta proporción de diseminación metastásica.

Es importante señalar que los timomas pueden tener características histológicas mixtas y, si bien esta clasificación se utiliza para orientar el tratamiento y el pronóstico, cada caso de neoplasia tímica es único y debe evaluarse individualmente.

Los síntomas más comunes son aquellos por compresión de estructuras adyacentes (tos, dolor torácico y disnea). Se deben recalcar los síntomas paraneoplásicos asociados, el más frecuente de ellos es la MG, que se puede presentar en hasta el 50% de los casos.^5,7

La evaluación debe incluir la historia clínica y el examen físico. El estudio de imagen recomendado es la tomografía axial computada (TAC) simple y contrastada de tórax que permitirá evaluar la extensión local del tumor y su resecabilidad. La resonancia magnética (RMN) se reserva generalmente para casos en los que se duda entre invasión vascular y/o miocárdica. En casos de sospecha de enfermedad metastásica (o carcinomas tímicos), se recomienda realizar la tomografía por emisión de positrones (PET-CT).⁷

Siempre que sea posible, se recomienda obtener una biopsia porque proporciona proporciona datos para una mejor planificación del tratamiento. Es indispensable cuando existe duda diagnóstica o el tumor se considera irresecable; y se puede obviar cuando existe un tumor mediastinal sugestivo de timoma asociado a síntomas por MG (Figura 1).^5,7

El sistema de estadificación más comúnmente utilizado es el Masaoka-Koga, modificado por la International Thymic Malignancies Interest Group (ITMIG), que se basa en la extensión local del tumor y la presencia de invasión de estructuras adyacentes.^8,9 Este sistema se divide en cuatro etapas:

• Etapa I. El tumor se encuentra completamente encapsulado, no hay evidencia de invasión local o metástasis.
• Etapa II. El tumor invade a través de la cápsula hacia la grasa mediastina o la pleura mediastinal o al pericardio.
• Etapa III. El tumor invade estructuras adyacentes (pulmón, grandes vasos o miocardio).
• Etapa IV. El tumor presenta metástasis a distancia.

El tratamiento debe ser multidisciplinario y principalmente enfocado en determinar la resecabilidad del tumor.

La cirugía es el tratamiento principal para estas neoplasias y se considera fundamental para su tratamiento óptimo. Además, la cirugía permite la evaluación precisa de la etapa clínica y el tipo histológico, lo que es esencial para establecer un plan de tratamiento individualizado.

La extensión anatómica y la resección completa del tumor (R0) son los dos factores pronósticos más importantes para determinar la SV de los pacientes.^10-16 Un resumen con las recomendaciones de tratamiento se presentan en las Figuras 2 y 3.

Tratamiento con cirugía

1. El objetivo de toda cirugía para neoplasias tímicas debe ser la resección R0.
2. El procedimiento recomendado es la timectomía total que implica la remoción del tumor junto con el tejido tímico y la grasa mediastinal adyacente, así como de cualquier estructura que parezca estar invadida.
3. Se recomienda la linfadenectomía mediastinal en toda cirugía por neoplasia tímica.
4. Siempre deben revisarse las superficies pleurales en busca de metástasis. Dependiendo de la extensión y si es factible una cirugía R0, se debe considerar la citorreducción porque beneficia en el pronóstico.
5. El abordaje que se considera estándar es el trans-esternal. La cirugía torácica video-asistida (VATS, video-assisted thoracoscopic surgery) y la cirugía torácica asistida por robot (RATS, robot-assisted thoracic surgery) se consideran alternativas para casos muy selectos, siempre y cuando se cuente con la experiencia tratando timomas y se consiga una resección completa y en bloque.

Tratamiento con radioterapia

1. No se recomienda la radioterapia adyuvante en pacientes EC (etapa clínica) I y II con resección R0.
2. Se recomienda la radioterapia adyuvante para pacientes con resección R0 a partir de la EC III. La dosis recomendada es de 45-50 Gy.
3. Se recomienda radioterapia adyuvante en los pacientes con resecciones incompletas. La dosis sugerida para pacientes con márgenes microscópicos positivos (R1) es de 54 Gy. En el caso de enfermedad macroscópica residual (R2), la dosis recomendada es de 60-70 Gy en fracciones de 1.8-2.0 Gy.
4. Se prefiere la radioterapia con intensidad modulada (IMRT, intensity modulatedradiotherapy) porque aumenta las tasas de control local y disminuye la toxicidad asociada con el tratamiento.
5. Se recomienda radioterapia adyuvante para todos los casos de los carcinomas tímicos (independientemente del tipo de resección) por su mayor riesgo de recurrencia. Se prefiere la radioterapia secuencial (si se trata de resección R0 y R1), y se prefiere con quimioterapia concomitante en casos de resección R2.
6. La radioterapia definitiva debe ofrecerse en los pacientes con enfermedad irresecable.
7. No se recomienda la radiación electiva ganglionar (mediastino y región supraclavicular bilateral) debido a la baja probabilidad de metástasis en estos sitios.

Tratamiento sistémico de timomas

1. Se recomienda la quimioterapia de inducción en pacientes con enfermedad localmente avanzada potencialmente resecable.
2. En pacientes con enfermedad irresecable, se recomienda considerar tratamiento de quimio/radioterapia concomitante.
3. Por su eficacia, el esquema de primera elección es la combinación de cisplatino/doxorrubicina/ciclofosfamida.
4. Una alternativa para pacientes no elegibles para una antraciclina o un triplete es cisplatino/etopósido o carboplatino/paclitaxel en pacientes no elegibles a cisplatino.
5. El uso de octreotida se considera una opción para pacientes con un octreoscan positivo, o demostrar evidencia de la captación de receptores de somatostatina con un estudio alternativo. Igualmente, ha demostrado ser un medicamento útil, en pacientes con síntomas de síndrome carcinoide.
6. No se recomienda la inmunoterapia por la alta tasa de eventos adversos inmunomediados.
7. En uso de everolimus prolonga la SV, pero eleva significativamente las tasas de eventos fatales por neumonitis.

Tratamiento sistémico de los carcinomas tímicos

1. El esquema recomendado en primera línea es carboplatino/paclitaxel. Esquemas alternativos como CAP y ADOC son también efectivos, aunque se asocian con mayor toxicidad.
2. No existe un tratamiento estándar para segunda línea, en la sección de «Esquemas de tratamiento sistémico» de este documento se enumeran las opciones recomendadas en este contexto. Globalmente, las tasas de respuesta en una segunda línea oscilan entre un 4-21%.
3. Una alternativa en segunda línea es el uso de sunitinib (un inhibidor multicinasa), independientemente del estatus de c-Kit.
4. El lenvatinib también es una opción de tratamiento en segunda línea, aunque con mayor riesgo de eventos adversos que la mayoría de las ocasiones requiere reducción de dosis.
5. Pembrolizumab se considera otra opción en segunda línea porque se ha asociado con tasas de respuesta de 22.5%.

A. Timoma

Primera línea

CAP (preferido)

• Cisplatino 50 mg/m² IV día 1
• Doxorrubicina 50 mg/m² IV día 1
• Ciclofosfamida 500 mg/m² IV día 1
• Administración cada 3 semanas

CAP prednisona

• Ciclofosfamida 500 mg/m² IV día 1
• Doxorrubicina 20 mg/m²/día IV en infusión continua día 1-3
• Cisplatino 30 mg/m² IV día 1-3
• Prednisona 100 mg/día 1-5
• Administración cada 3 semanas

ADOC

• Doxorrubicina 40 mg/m² IV día 1
• Cisplatino 50 mg/m² IV día 1
• Vincristina 0.6 mg/m² IV día 3
• Ciclofosfamida 700 mg/m² IV día 4
• Administración cada 3 semanas

PE

• Cisplatino 50 mg/m² IV día 1
• Etopósido 120 mg/m²/día^IV día 1-3
• Administración cada 3 semanas

Etopósido/ifosfamida/cisplatino

• Etopósido 75 mg/m²/día IV día 1-4
• Ifosfamida 1.2 gr/m²/día IV día 1-4
• Cisplatino 20 mg/m² IV día 1-4
• Administración cada 3 semanas

Segunda línea

• Etopósido
• Everolimus
• 5FU / Leucovorin
• Gemcitabina Capecitabina
• Ifosfamida
• Octreotide (sandostatina LAR) ± prednisona
• Paclitaxel
• Pemetrexed

B. Carcinoma tímico

Primera línea

Carboplatino/paclitaxel (preferido)

• Carboplatino AUC 6 día 1
• Paclitaxel 200 mg/m² día1
• Administración cada 3 semanas

CAP prednisona

• Ciclofosfamida 500 mg/m² IV día 1
• Doxorrubicina 20 mg/m²/día IV en infusión continua día 1-3
• Cisplatino 30 mg/m² IV día 1-3
• Prednisona 100 mg/día 1-5
• Administración cada 3 semanas

ADOC

• Doxorrubicina 40 mg/m² IV día 1
• Cisplatino 50 mg/m² IV día 1
• Vincristina 0.6 mg/m² IV día 3
• Ciclofosfamida 700 mg/m² IV día 4
• Administración cada 3 semanas

Segunda línea

Quimioterapia

• 5FU / Leucovorin
• Gemcitabina Capecitabina
• Paclitaxel
• Pemetrexed
• Etopósido
• Ifosfamida

Inhibidores de mTOR

• Everolimus

Inhibidores de multicinasa (antiangiogénicos)

• Lenvatinib
• Sunitinib

Inmunoterapia

• Pembrolizumab 200 mg/m²
• Administración cada 3 semanas