El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células B de la sangre, caracterizada por la expansión clonal aberrante de las células plasmáticas, que habitan comúnmente en la médula ósea, pero también pueden presentarse en sitios extramedulares, las cuales sintetizan cantidades anormales de inmunoglobulinas o de fragmentos de inmunoglobulinas llamadas también proteínas M o proteínas monoclonales.^1-3

En el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) se recibía un promedio de 60 casos nuevos con MM al año; hoy con la gratuidad en salud, esta cifra parece duplicarse. El 90% de los pacientes es diagnosticado por primera vez y el 10% restante es paciente refractario o progresivo.

La primera entrevista para la evaluación se realiza en la consulta externa en el 86% y sólo el 13% recibe su primera evaluación hospitalizada. Lamentablemente, el 1% no logra llegar a la primera entrevista para su evaluación en este centro.

El objetivo principal de este documento es contribuir a la homogeneidad de criterios en el manejo de MM en la práctica habitual de las instituciones de salud en México. Estas guías son sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales. No constituyen razonamientos costo-eficientes, ni determinantes para la compra de medicamentos.

Epidemiología

El MM constituye el 1% de todas las neoplasias humanas y aproximadamente el 10% de todas las hematológicas; es la segunda en orden de frecuencia después de los linfomas.

Según datos del Surveillance Epidemiological and End Results³, la incidencia anual ajustada por edad en los Estados Unidos actualmente se sitúa en 6.6 casos nuevos por cada 100,000 habitantes por año.

El MM es ligeramente más común en hombres que en mujeres, y dos veces más habitual en afroamericanos que en caucásicos. La mediana de edad de los pacientes en el momento del diagnóstico es de 69 años.⁴

De acuerdo con información de GLOBOCAN, en México se diagnosticaron 1,642 nuevos casos de MM durante 2018⁵ y 2,390 durante el 2020.⁶ Se estima que durante ese año murieron 1,538 pacientes con MM, con una prevalencia de 5,914 a 5 años para todas las edades.

El MM representa la decimonovena neoplasia más frecuente en adultos y está considerada dentro de las 20 principales causas de muerte por cáncer en nuestro país.

Entre enero de 2009 y diciembre de 2018 se revisó un total de 459 pacientes con MM en el INCan. De ellos, 55% es hombre y 45% mujer. La mediana de edad de presentación fue de 58 años, tanto en hombres como en mujeres.⁷

Durante el año 2017, aproximadamente 600 pacientes mexicanos con MM de diferentes centros fueron analizados y presentados en diferentes publicaciones nacionales.

Desde 2003 a la fecha se han estudiado a poco más de 2,000 pacientes por MM en México y sus datos se han compartido en diferentes foros y publicaciones.⁷

Asimismo, desde 2015 trabajamos en un proyecto de prevalencia e incidencia estimada de pacientes mexicanos con MM en la población, al que denominamos «Modelo Epidemiológico Mexicano o Epimodel»⁷ que utilizó una estimación con base en la población mexicana en 2015 y las diferentes proporciones de poblaciones descritas en la literatura mundial.

Dicho cálculo arrojó una prevalencia de 2,569 del total de pacientes con MM. De ellos, el 93.97% es mayor de 40 años y el 48.41% mayor de 60 años.⁷ La edad promedio es de 59 años (16-92 años). Existen dos picos de edad predominantes en pacientes con MM: el primero de ellos con 45.56% (entre 40 a 59 años) y el segundo, los mayores de 60 años (48.41%).⁷

En abril de 2019, el INCan registró que el paciente más joven con MM en México y de América Latina tenía tan sólo 17 años de edad al diagnóstico⁸ (hasta 2015, el Grupo del Hospital General de Morelia “Dr. Miguel Silva”, Morelia, Michoacán, tenía reportado al más joven, con 18 años de edad).⁹

Nuestro paciente adolescente además tiene otra particularidad: un componente hereditario (reportado únicamente en menos del 3% como causa etiológica^10-12) y que su abuelo paterno también fue tratado en el INCan por MM. Ha habido muchos informes de la ocurrencia familiar de MM en la literatura, lo que implica un elemento hereditario o un factor ambiental común.^10-12

Protocolo inicial para la confirmación diagnóstica y estadificación de riesgo

Este protocolo es una serie de estudios de laboratorio, gabinete, biopsia, aspirado de médula ósea, citogenética y citometría de flujo (Tablas 1,2, 3 y 4). Se indica por primera vez a todos los pacientes y es de utilidad para todo el equipo multidisciplinario que evaluará al paciente con MM de primera vez (ver Oncoguía de apoyo integral en mieloma múltiple 2023 publicada en Latin American Journal of Clinical Sciences and Medical Technology).).

La actualización reciente en los criterios de diagnóstico de 2014 limita el tratamiento en etapa más dependiente del microambiente.

Existe evidencia de que la intervención temprana en pacientes asintomáticos de alto riesgo puede extender la supervivencia.

El diagnóstico de MM no requiere la presencia de síntomas. El daño atribuible a los órganos finales o la presencia de otros eventos que definen el MM (MDE) es suficiente.

La incorporación de eventos definitorios de MM como los biomarcadores, CRAB (acrónimo en inglés de: calcio, falla renal, anemia y lesiones óseas, calcium elevation, renal insufficiency, anemia, bone abnormalities), y los métodos para detectar enfermedades óseas y extramedulares (IRM, PET-CT) permite una mejor estimación del daño renal mediante el uso de aclaramiento de creatinina, además de las mediciones de creatinina sérica y las células plasmáticas de médula ósea necesarias. Estos pacientes progresaron a MM dentro de los dos años del diagnóstico.¹³

Criterios revisados del IMWG (International Myeloma Working Group) para el diagnóstico de MM

Células plasmáticas de médula ósea de 60% o más

Se realizó un estudio con 651 pacientes con MM y smoldering diagnosticado en la Clínica Mayo, entre enero de 1996 y junio de 2010. Sólo 21 (3%) pacientes tuvieron una cuenta de BMPC (blood marrow plasma cells) de 60% o más, y 95% de estos pacientes progresó a MM dentro de los dos años del diagnóstico (tiempo medio hasta progresión 7 meses [IC 95% 1 · 0-12 · 9]).

Estos estudios mostraron que la plasmacitosis extrema no era común en el MM latente porque a ese nivel de plasmacitosis, las características de CRAB (especialmente la anemia) casi siempre ocurren, lo que da como resultado un diagnóstico de MM.

Los investigadores recomendaron que, en vista del curso clínico observado, los pacientes con 60% o más de afectación de células plasmáticas en el examen de médula ósea deberían considerarse con MM que requieren terapia, independientemente de la presencia o ausencia de las características de CRAB.^14,15

Relación de cadena ligera libre de suero de 100 o mayor

El ensayo de cadena ligera libre (FLC) es un ensayo nefelométrico automatizado, que identifica y mide las cadenas ligeras de inmunoglobulina κ y λ, que circulan sin unir a cadenas pesadas en el suero.

La relación normal para FLC-κ / λ es 0.26 - 1.65. En los trastornos de células plasmáticas clonales, el exceso de producción de un tipo de FLC (el componente clonal denominado cadena ligera implicada) a menudo da como resultado una proporción de FLC anormal.

Larsen y colaboradores estudiaron a 586 pacientes con MM smoldering para determinar el umbral en el que ratio de FLC se asocia con 80% de probabilidad de progresión a MM o enfermedad maligna relacionada, dentro de los dos años. Por lo tanto, un ratio de FLC de al menos 100 es un predictor de la inminente progresión en MM smoldering y que se debe considerar que esos pacientes tienen MM que requiere terapia.^14,15

Resonancia magnética con más de una lesión focal

La resonancia magnética (RM) es útil para evaluar a los pacientes con MM latente y se recomienda como parte de la evaluación inicial.

Las características de imágenes de RM anormales en el MM smoldering incluyen tanto lesiones focales (que involucran hueso o médula ósea) como anomalías de la médula ósea. Ello se ha asociado con mayor riesgo de progresión en el MM smoldering. Sin embargo, sólo en los últimos cinco años, los investigadores determinaron con precisión el nivel de anormalidad que se relaciona con una alta probabilidad de progresión en dos años.

La presencia de más de una lesión focal se asoció con aumento sustancial en el riesgo de progresión (HR 4.05, p <0 · 001; análisis univariado).

La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 13 meses, y el 70% de los pacientes había progresado a los dos años.

En el análisis multivariado, la presencia de más de una lesión focal siguió siendo un predictor significativo de progresión.⁷

Un análisis de 2014 muestra que el aumento en el número o tamaño de lesiones focales en la RM de seguimiento de pacientes con MM smoldering tiene un valor predictivo adicional, incluida la información acerca de la dinámica de crecimiento de los tumores de células plasmáticas en la médula ósea. Por lo tanto, en pacientes con infiltración difusa, lesión focal solitaria o en presencia de hallazgos equívocos, se recomiendan enfáticamente exámenes de seguimiento cada 3-6 meses.^14,15

Definición de enfermedad ósea en MM

Los criterios de IMWG de 2003 para el diagnóstico de MM concluyeron que la RM y la tomografía computarizada podrían usarse para aclarar la presencia de enfermedad ósea. Aunque no establecieron explícitamente que estas modalidades puedan utilizarse de forma aislada para cumplir los criterios CRAB en ausencia de enfermedad ósea en la radiografía esquelética, la intención de los investigadores fue que una lesión osteolítica definida detectada en la TC se debe considerar como el cumplimiento de los criterios CRAB, incluso si no era visible en la radiografía esquelética convencional.

Las técnicas de imagen más recientes tuvieron mayor sensibilidad que el estudio radiográfico de los huesos para la detección de lesiones óseas de MM, con hasta el 80% o más de las lesiones detectadas por las técnicas de imagen más recientes.

La TC y la RM fueron igualmente sensibles; por lo tanto, se puede usar cualquiera de las pruebas, según la disponibilidad y el acceso.

En los criterios actualizados de IMWG señalamos que la evidencia clara de uno o más sitios de destrucción ósea osteolítica (≥5 mm de tamaño) observada en la TC o PET-TC cumple los criterios para enfermedad ósea en el MM. Entonces, se debe considerar que cumple con los requisitos de CRAB, independientemente de si se pueden visualizar con radiografía esquelética o no.

El aumento en la captación de PET-CT solo no es adecuado para el diagnóstico de MM; se necesita evidencia de destrucción ósea osteolítica subyacente en la porción del examen CT.

Cuando únicamente se observa una lesión ósea osteolítica en presencia de 10% o más de células plasmáticas clonales, no hay una indicación clara para el tratamiento sistémico, si no se cumplen otros criterios para el MM activo, y se necesita más reflexión. Esta circunstancia es rara, por lo que recomendamos que los pacientes puedan recibir radioterapia y ser observados. Se están planificando ensayos clínicos para determinar el valor de la terapia sistémica adyuvante para estos pacientes.^14,15

Insuficiencia renal

En los criterios del IMWG de 2003 se define la insuficiencia renal como una concentración sérica de creatinina de más de 173 μmol / l (aproximadamente > 2 mg / dl) atribuible al MM. Este valor corresponde a un aumento de 40% por encima del límite superior normal de la creatinina sérica.

Sin embargo, el uso de una concentración fija de creatinina sérica para definir la insuficiencia renal da como resultado pacientes que necesitan niveles ampliamente diferentes de disfunción renal, basados en edad, sexo y raza para cumplir los criterios de diagnóstico para el MM.

Por ejemplo, una concentración de creatinina sérica de 173 μmol / L en un individuo que pesa 70 kg corresponde a las tasas de filtración glomerular de 38 ml / min en un hombre de 40 años, 28 ml / min en una mujer de 40 años, 35 ml / min en un hombre de 65 años y 26 ml / min en una mujer de 65 años.

Este inconveniente es bien conocido y ya se ha abordado en la mayoría de los ensayos clínicos modernos, en los que se utiliza el aclaramiento de creatinina (tasas de filtración glomerular estimadas) para los criterios de elegibilidad.

Por lo tanto, el IMWG recomienda tomar en cuenta las tasas de filtración glomerular medidas o estimadas (según la modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD] o la colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI]), menores de 40 ml / min (que corresponde a aproximadamente una disminución del 40% del límite inferior de las tasas de filtración glomerular normales) en lugar de una concentración de creatinina sérica fija para cumplir con los criterios CRAB. Ello asegura que se utiliza un nivel similar de disfunción renal atribuible al trastorno subyacente de células plasmáticas para definir la enfermedad.^14,15

Los criterios también se han actualizado para aclarar que sólo la insuficiencia renal causada por nefropatía de cadenas ligeras, basada en cambios histológicos típicos o diagnóstico presuntivo por presencia de niveles altos de FLC implicados (típicamente > 1500 mg / l) se considera evento que define el MM.

Recomendamos una biopsia renal para aclarar la causa subyacente de la insuficiencia renal en pacientes con sospecha de nefropatía por cadenas ligeras, especialmente si los niveles de FLC en el suero son menores de 500 mg / l, lo cual también coincide con las recomendaciones de la gammapatía internacional renal y monoclonal.^14,15

Requisitos de proteína monoclonal

Los criterios de IMWG 2003 reconocieron que la proteína monoclonal sérica o urinaria no está presente en todos los pacientes con el MM, y que existe un subconjunto distinto de pacientes con MM no secretor (que representa alrededor del 3% de MM), que no tienen anormalidades detectables en la inmunofisiología del suero o la orina.

Aproximadamente el 30% de estos pacientes también tiene suero normal en el ensayo de FLC. Debido a que estos pacientes claramente tienen MM en virtud de cumplir otros criterios requeridos, y dado que la naturaleza clonal de la proliferación de células plasmáticas se establece en histopatología, el requisito de la presencia de proteína monoclonal como parte de los criterios de diagnóstico no es obligatorio. En cambio, la presencia o ausencia de una proteína monoclonal se utiliza para subdividir el MM en tipos secretorios y no secretores.^14,15

Requisitos de células plasmáticas de médula ósea

Un examen de médula ósea que muestre la presencia de células plasmáticas clonales o evidencia histopatológica de un plasmacitoma es requisito definitivo para el diagnóstico de MM.

En los criterios de IMWG de 2003 no se indicó el porcentaje mínimo de BMPC necesario para el diagnóstico de MM. Sólo 3-5% de MM está asociado con BMPC de menos de 10%.

Los criterios de diagnóstico revisados aclaran que, en estos pacientes, el diagnóstico de MM necesita una biopsia de médula ósea repetida que muestre 10% o más de células plasmáticas clonales, o una biopsia guiada por imágenes (CT o RM) de una lesión ósea o extramedular (plasmacitoma).

En algunos de estos pacientes, este rasgo es causado por un error de muestreo o una afectación de la médula ósea irregular, mientras que en los otros hay múltiples plasmacitomas o lesiones líticas sin afectación generalizada de la médula (MM macrofocal).

Las características de CRAB no pueden considerarse atribuibles a la proliferación de células plasmáticas clonales si el BMPC es inferior al 10% y no hay plasmacitoma comprobado por biopsia.

Los pacientes con trastornos proliferativos de las células plasmáticas como la amiloidosis AL, el síndrome POEMS o la glomerulonefritis proliferativa asociada a la gammapatía monoclonal parecen tener características similares a las de la CRAB, a pesar de los bajos niveles de plasmacitosis de la médula ósea. En estos casos, no se debe definir que el paciente tiene un MM concomitante a menos que cumpla con los criterios. Con base en estas consideraciones, y para evitar que los pacientes con gammapatía monoclinal de significancia indeterminada (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance) se clasifiquen erróneamente como MM por características no relacionadas de anemia, hipercalcemia o disfunción renal, los criterios se han actualizado para aclarar que BMPC clonal de 10% o más (o un plasmacitoma probado por biopsia) es necesario para el diagnóstico de MM.

Algunos pacientes en quienes se sospecha MM con BMPC clonal de menos de 10% pueden tener lesiones líticas o plasmacitomas que son inaccesibles para la biopsia. Entonces, se debe usar el juicio en el cuidado de estos pacientes, y se pueden necesitar exámenes adicionales de médula ósea o pruebas de seguimiento para aclarar el diagnóstico.

Finalmente, los pacientes con plasmacitoma solitario que cumplen los criterios descritos no deben considerarse como MM. La estimación de la plasmacitosis de médula ósea debe determinarse mediante aspirado de médula ósea convencional o examen de biopsia. Si existe discrepancia, se debe utilizar el valor más alto de ambos.

La clonalidad de las células plasmáticas de la médula ósea debe establecerse mediante la demostración de la restricción de la cadena ligera κ / λ por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia, mediante la demostración de la clonalidad fenotípica por citometría de flujo o por estudios de reordenamiento del gen de inmunoglobulina.^14,15

Daño a órganos o tejidos relacionados

Aunque los criterios de IMWG de 2003 incluyeron daño de órganos no pertenecientes a CRAB, hiperviscosidad específica, amiloidosis AL e infecciones bacterianas recurrentes como criterios de cumplimiento para el MM, a lo largo de los años sólo se han considerado las características de CRAB como eventos que definen MM.

La hiperviscosidad se observa principalmente con niveles altos de inmunoglobulina A (IgA) (generalmente> 30 g / l, pero varía entre pacientes). Dichos niveles casi nunca se ven sin otras características de CRAB, especialmente anemia, ya que se necesita una carga tumoral sustancial para producir este evento.

La amiloidosis AL sistémica es una discrasia de células plasmáticas distinta, y su presencia en un paciente con una gammapatía monoclonal no sugiere automáticamente MM.

Hay estudios que intentan definir el evento específico que defina el MM necesario para el diagnóstico de MM simultáneo en pacientes con amiloidosis AL. La infección recurrente es un criterio no específico, y en vista de la prevalencia de MGUS en la población general de edad avanzada, no se considera un evento validado o confiable de definición del MM en ausencia de otras características de CRAB.

Finalmente, todos estos también se han vuelto menos importantes con la inclusión de nuevos biomarcadores que no son CRAB para definir la enfermedad. Por lo tanto, no recomendamos su uso para el inicio del tratamiento.

La neuropatía periférica a menudo se observa en asociación con gammapatías monoclonales y, en algunos casos, está causalmente relacionada con la inmunoglobulina monoclonal subyacente. Se cree que la patogénesis está asociada con el efecto de la proteína monoclonal o mecanismos biológicos secundarios en los nervios periféricos, y puede ocurrir en pacientes con MGUS sin necesidad de transformación maligna.

Por lo tanto, la neuropatía periférica sola no es un evento que defina el MM ni a ​​los pacientes en quienes se sospecha que el papel causal de la proteína monoclonal tiene una neuropatía asociada a una gammapatía monoclonal.

Todas las características CRAB utilizadas para el diagnóstico deben ser atribuibles al trastorno subyacente de las células plasmáticas. En particular, la hipercalcemia en ausencia de una clara enfermedad ósea del MM debe investigarse cuidadosamente para descartar otras causas, como el hiperparatiroidismo. Del mismo modo, se debe tener cuidado en la atribución de anemia clínicamente significativa como un criterio CRAB para el MM si el grado de afectación de BMPC parece insignificante en relación con el grado de reducción de la hemoglobina o el hematocrito.^14,15

La introducción de nuevas terapias contra el MM a lo largo de la última década, tales como los inhibidores de proteosomas¹⁶ ha mejorado de forma significativa los resultados del tratamiento en pacientes con diagnóstico reciente. Sin embargo, no todos los pacientes consiguen la deseada MBRP (muy buena respuesta parcial) o mejor después de recibir la terapia inicial. Ello es relevante porque la investigación ha demostrado el hecho de que alcanzar al menos una MBRP, después de la terapia inicial, se asocia con un mejor resultado, incluidas la sobrevida libre de progresión (SLP) y la sobrevida global (SG) más prolongadas.¹⁶

En el anexo (Tratamiento para candidatos y no candidatos para A-TPH) establecemos el algoritmo y los esquemas propuestos de manejo propuestos con base en el reporte del MXVSMM (Comité Científico Asesor de México contra el MM), que conforma un registro de 18 instituciones nacionales. Se considera si se requiere una primera o segunda línea de manejo y si es candidato o no al autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas (autoTCPH).

Indicaciones de trasplante autólogo

A pesar de la aparición de nuevos agentes para el tratamiento de MM, el trasplante autólogo sigue siendo el estándar en pacientes recién diagnosticados porque ha mostrado SLP de 50-56 meses, SG entre 8 a 10 años y una baja mortalidad asociada al trasplante (1-2%).^17,18

Criterios para trasplante

1. Paciente menor de 65 años, sin comorbilidades graves o mayores de 70 años con buen estado funcional.
2. Paciente en muy buena respuesta parcial, respuesta completa o respuesta completa estricta.
3. ECOG entre 0-2.
4. Ausencia de proceso infecciosos graves (la tuberculosis latente no es una contraindicación para el trasplante).

Trasplante en tándem en MM

Se define como un doble trasplante autólogo que se realiza en menos de seis meses, estrategia que ha demostrado ser superior a un solo trasplante autólogo en pacientes con MM de alto riesgo o en aquéllos que no lograron una respuesta completa o una muy buena respuesta parcial.^19-21 En el INCan, nos reservamos esta indicación para los pacientes con alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, especialmente en los casos del 17p13.

Trasplante alogénico en MM

Es un tratamiento con potencial curativo, pero que se asocia con alta mortalidad relacionada con el trasplante (11-50%); además de la presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) que puede variar entre 27-74%.²²

Pese a que se ha logrado reducir la mortalidad de este tipo de trasplante con los esquemas de intensidad reducida y la profilaxis para EICH aún no ha demostrado una superioridad sobre el trasplante autólogo, por lo cual no es una opción de tratamiento en nuestra institución (Figura 1 y Tabla 5).

Terapias triples son opción de manejo para pacientes con MM candidatos al trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas.

Potencial emetogénico: bajo.

Una vez que hayan logrado respuesta adecuada al tratamiento de primera línea deberá consolidarse con un autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas, siempre y cuando:

• Haya logrado una cosecha de células progenitoras adecuada
• Tenga ECOG 0-2
• No tenga insuficiencia renal en tratamiento sustitutivo
• No tenga cardiopatías
• No tenga incapacidad mental o intolerancia al encierro

En México, aproximadamente se realizan 500 trasplantes por año, de los cuales el 60% es autólogo y de éstos, el 60% fue realizado en pacientes con MM: N= 180 pacientes (21%).

El esquema de acondicionamiento para casos especiales se resume en las tablas 6 y 7

Primera línea para pacientes con MM no candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH)

Para mayores de 65 años (48%).³ Para las aplicaciones intravenosas o subcutáneas se realizó el cálculo de las dosis, con una superficie corporal de 1.7 m² o 70 kg (Tabla 8).

Las terapias triples son opción de manejo para pacientes con MM no candidatos al trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas. Para pacientes ancianos o frágiles se pueden manejar con esquemas que contengan dos fármacos.⁶

Las múltiples combinaciones en las diferentes guías internacionales y nacionales son muy similares unas de otras. Al estar disponibles en el catálogo, se pueden hacer las combinaciones necesarias, ya que la terapia en este padecimiento puede llegar a ser individualizada.

Mantenimiento para pacientes con MM, en remisión de la enfermedad con o sin TAPH hasta la progresión de la enfermedad: mayores de 65 años (48%) (Tabla 9).

Tratamiento para pacientes en segunda línea con o sin A-TPH hasta la progresión

Segunda línea para pacientes con MM recurrente/refractario: 30% del total tratados. Si la recaída ocurre seis meses después de la terminación de la terapia inicial, los pacientes pueden ser tratados con el mismo esquema primario (Tabla 10).

Tratamiento para pacientes en tercera línea con o sin A-TPH hasta la progresión

Tercera línea para pacientes con MM recurrente/refractario: 48% de los tratados en segunda línea (Tabla 11). El esquema de soporte en pacientes con o sin A-TPH hasta la progresión se muestra en la Tabla 12.