Esta guía incluye sugerencias y recomendaciones elaboradas por un grupo de expertos para el manejo de pacientes con cáncer de vulva en condiciones ideales; no incluye razonamientos costo-eficientes ni determinantes para la compra de medicamentos. Su objetivo es proporcionar una pauta terapéutica basada tanto en la experiencia de diversas instituciones como en la evidencia de mayor peso publicada recientemente para que los profesionales de la salud dispongan de tal información en beneficio de los pacientes.

El cáncer de vulva es una neoplasia poco frecuente, que representa el 4% de los tumores ginecológicos y menos del 1% de todos los cánceres de la mujer. La edad mediana de diagnóstico es de 68 años; sin embargo, se ha observado que la incidencia ha aumentado en mujeres menores de 60 años, lo cual se asocia, principalmente, con infecciones por el virus del papiloma humano (VPH).^1,2

En un estudio epidemiológico que incluyó a 13 países de altos ingresos se notó un aumento general significativo del 14% en la incidencia de cáncer de vulva. En mujeres menores de 60 años, la incidencia global incrementó en 38%, pero no fue significativa en mujeres > 60 años.³

El subtipo histológico más común es el carcinoma de células escamosas (80%); en segundo lugar se encuentra el melanoma y los subtipos más raros tales como el carcinoma de células basales, el carcinoma verrucoso, el adenocarcinoma relacionado con la enfermedad de Paget extramamaria, el carcinoma de las glándulas de Bartolin y el sarcoma.⁴

La supervivencia a 5 años es de 86% para etapas clínicas (EC) tempranas I-II, de 53% para localmente avanzadas EC III-IVA y de 19% para enfermedad metastásica EC IVB.⁵

Factores de riesgo del cáncer de vulva

Los factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de vulva incluyen: edad avanzada, infección por el VPH que conlleve a lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL, high-squamous intraepithelial lesion), tabaquismo, condiciones inflamatorias que afectan la vulva, nmunodeficiencia como la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y la presencia de neoplasia intraepitelial vulvar bien diferenciada (dVIN, differentiated vulvar intraepithelialneoplasia) en edades de 65 a 70 años.⁶

Lesiones precursoras

Neoplasia intraepitelial vulvar

La definición de neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) se refiere a una proliferación de células basales atípicas en el epitelio vulvar, considerada como la lesión precursora del carcinoma escamoso de vulva (VSCC, vulvar squamous cell carcinoma).

La NIV comprende dos entidades etiopatogénicas diferentes; por un lado, la infección por VPH asociada causalmente con una proporción de carcinomas y, por el otro, el desarrollado a partir de dermopatías crónicas.⁷

Nomenclatura y clasificación

El término VIN (vulvar intraepithelial neoplasia) fue ampliamente aceptado por las principales sociedades y organismos internacionales en 1986, incluida la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecólogos (ISGYP, International Society of Gynecological Pathologists), la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras (FIGO, International Federation ofGynecology and Obstetric) y la International Society for the Study of the Vulvovaginal Disease (ISSVD).

Ellos establecieron tres criterios de severidad en función de la alteración de la maduración epitelial: VIN 1, VIN 2 y VIN 3. Además reconocieron una forma distinta denominada VIN diferenciado⁸; sin embargo, para 2004, la ISSVD evidenció la existencia de dos tipos de VIN con características etiopatogénicas y clínicopatológicas claramente diferenciadas:

• la VIN de tipo común, relacionada con el VPH, que presenta una morfología basaloide, condilomatosa o mixta basaloide/condilomatosa, y
• la VIN de tipo diferenciado, relacionada con dermatosis inflamatorias como el liquen escleroso y liquen simple crónico.

Posteriormente, se aceptó limitar la clasificación de VIN a la neoplasia intraepitelial escamosa y descartar las de melanoma in situ y la enfermedad de Paget vulvar. También se excluyó la categoría de VIN 1 como lesión premaligna porque no representa potencial oncogénico.⁹

Con base en las recomendaciones del Colegio Americano de Patólogos y la Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia y el Consenso Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST), la ISSVD determina (en 2015) que sólo la HSIL —es decir, la lesión intraepitelial escamosa de alto grado (VIN tipo común)— y la VIN tipo diferenciado o dVIN son las verdaderas lesiones precursoras.¹⁰

La VIN es una entidad claramente infradiagnosticada e infrareportada. Por un lado, los datos epidemiológicos son prácticamente inexistentes ya que la información registrada proviene de reporte de casos; además, su presentación puede ser asintomática, y con frecuencia pasa desapercibida si no se realiza una exploración sistemática minuciosa de la vulva. Sin embargo, se ha reportado una incidencia de VIN en los países nórdicos entre 2.5 y 3.1 casos por cada 100,000 mujeres-año, con un incremento a partir de los 40 años y edad media al momento del diagnóstico de 50 años.^11,12

Las lesiones de HSIL (VIN tipo común) tienen una incidencia de 2.5 a 8.8 por 100 000 mujeres/año y suelen afectar a mujeres entre los 40 y 45 años, con un segundo pico a partir de los 55. La dVIN representa menos del 5% de todas las lesiones intraepiteliales vulvares escamosas y su presentación es frecuente en mujeres por encima de los 60 años.¹³

Etiopatogenia de las lesiones precursoras

H-SIL (VIN común). Los agentes causales de esta entidad son los genotipos oncogénicos del VPH. El más común en la HSIL es el VPH 16 (77.3%), seguido por el VPH 33 (10.6%) y el VPH 18 (2.5%).¹⁴ Aunque en el 90% de los casos la infección es transitoria, la persistencia y la actividad oncogénica de las proteínas E6 y E7 son cruciales para su desarrollo.¹⁵

VIN de tipo diferenciado (dVIN). Se asocia con dermatosis inflamatorias crónicas como el liquen escleroso y el liquen simple crónico. Se desconoce el mecanismo patogénico exacto de su desarrollo, pero la sobrexpresión de p53 y la negatividad para p16 son característicos de su presentación.¹⁶

Historia natural de las lesiones precursoras

La historia natural de la VIN es, en gran parte, desconocida; el riesgo de progresión no es uniforme y está condicionado por el tipo de VIN. En general, oscila entre el 7 y 10% con un riesgo acumulado a 10 años de VSCC del 9.7% para HSIL y 50% para dVIN.

La inmunosupresión, la edad avanzada o las lesiones extensas (o ulceradas) se asocian con mayor riesgo de progresión por lo que se necesita una mejor identificación y un reconocimiento oportuno.^17,18 La regresión espontánea se ha descrito en alrededor del 1%, sobre todo en mujeres menores de 35 años y lesiones relacionadas con el embarazo¹⁹ (Tabla 1).

Tamizaje de las lesiones precursoras

En términos de eficiencia, la baja incidencia de cáncer de vulva no justifica establecer programas de cribado poblacional, pero la evaluación temprana en toda paciente con lesiones pigmentadas, ulceradas o con prurito vulvar crónico es candidata a biopsia además de la inspección vulvar en quienes tienen lesiones intraepiteliales escamosas del cuello uterino.²⁰

Clínica de las lesiones precursoras

La VIN puede ser asintomática o presentarse con una variedad mixta de síntomas como picazón, malestar, ardor, dolor durante las relaciones sexuales y manchas blanquecinas sobre la vulva. La intensidad de los síntomas se relaciona con la gravedad de la lesión.

El 30% de las pacientes con lesiones de bajo grado es asintomática. Los rasgos clínicos varían en su ubicación en cualquier parte de la vulva, cantidad, tamaño, forma, color y espesor de las lesiones. Por lo general son multifocales y se ubican alrededor del introito; a menudo involucran los labios menores y son elevadas¹³ (Tabla 2).

Diagnóstico de las lesiones precursoras

La vulvoscopia identifica las lesiones sospechosas con una sensibilidad de 97%, pero la especificidad es de 40%. Entonces, dado que no existen características macroscópicas patognomónicas de la VIN, la confirmación del diagnóstico requiere del estudio histológico mediante la toma de biopsia, en particular en lesiones pigmentadas, condilomas/lesiones verrucosas, lesiones con duda diagnóstica, sospecha de invasión y en pacientes con tratamientos ablativos previos.²¹

Tratamiento de las lesiones precursoras

No se cuenta con un tratamiento ideal para las pacientes con VIN, aunque sí existen recomendaciones específicas que orientan la conducta terapéutica más adecuada.

Los objetivos del tratamiento son la prevención de progresión a carcinoma de células escamosas de vulva, preservación de anatomía normal, alivio de los síntomas, mantenimiento de la calidad de vida y función sexual con tratamientos individualizados.

Cirugía

El tratamiento clásico de la VIN de grado alto es la escisión quirúrgica y, en el caso de lesiones multifocales, la vulvectomía.

Para dVIN siempre se debe adoptar un procedimiento de escisión o cuando la histología muestra los más mínimos signos de invasión.

El uso de colgajos puede ser necesario para ciertos defectos quirúrgicos. Pueden ser de piel (plastia en Z con colgajos de avance V-Y, colgajos de rotación, colgajos de transposición, colgajos rómbicos), perforantes (colgajos anterolaterales del muslo, colgajos perforantes de la arteria glútea superior o inferior) y, en el caso de escisión amplia, injertos de piel de espesor parcial.

El procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa se puede considerar para lesiones pequeñas, sin diferencias en la calidad de vida o efectos adversos y con tasas comparables de recurrencia. Todas las técnicas deben tomar en cuenta la óptima reconstrucción estética y funcional perineo-vulvar como parte del tratamiento integral de las lesiones.²²

Respecto a los bordes de la escisión, existe una falta de consenso unificado. Varios autores coinciden en que, en ausencia de enfermedad invasiva, la escisión superficial es suficiente si elimina la piel enferma y los primeros 5 mm de grasa subyacente. Los márgenes también deben extenderse hasta la base de cualquier folículo piloso, tomando en cuenta que la tasa de recurrencia de VIN es del 46% versus 17% en pacientes con márgenes negativos.²³

Para HSIL, el tratamiento puede incluir ablación con láser o imiquimod tópico cuando no hay signos de invasión oculta; sin embargo, la escisión quirúrgica como tratamiento de segunda línea para las pacientes que no responden al tratamiento médico es factible.²⁴

Manejo ablativo

El aumento de la incidencia de VIN en mujeres jóvenes (o multifocales) observada en los últimos años ha contribuido a la búsqueda de tratamientos más conservadores, por ejemplo los siguientes:

• Terapia con láser de CO2. Es una alternativa a la cirugía que ha demostrado no tener diferencia en la supervivencia ni en el período libre de recurrencia entre las pacientes tratados con láser de CO2, escisión e imiquimod. Sólo debe aplicarse en pieles sin vello (con una profundidad de penetración superficial de 2 mm).²⁵
• Aspiración quirúrgica ultrasónica Cavitron (CUSA). Consiste en una pieza de mano vibratoria con un irrigador y un aspirador separados para generar ondas ultrasónicas que descomponen el tejido enfermo en la dermis reticular que luego se succiona a través del aspirador. Esta orientación selectiva del tejido enfermo preserva el tejido circundante sano y proporciona una muestra que se puede enviar para un examen histológico. La CUSA ha mostrado resultados con tasas de recurrencia similares a la terapia láser entre el 22% y el 35%, con menos efectos adversos posteriores al procedimiento.⁴

Manejo médico

El imiquimod es un modificador de la respuesta inmune que estimula la secreción de células dendríticas de citoquinas proinflamatorias. Es un régimen de dosificación de tres veces por semana en las áreas afectadas durante 12 a 20 semanas, con evaluación vulvoscópica cada 4 a 6 semanas y seguido de escisión quirúrgica en pacientes que no responden o tienen enfermedad residual o progresiva. Ha demostrado tasas de regresión completa y parcial entre 26% a 100% y 0% a 60%, respectivamente.²⁶

Otra alternativa es cidofovir, que no ha demostrado diferencia en términos de respuesta completa comparado con imiquimod, y con una tasa de recurrencia a los 18 meses del 6% contra el 28.4%, respectivamente.²⁷

Factores clínicos de recurrencia y progresión de las lesiones precursoras

Los factores de riesgo asociados con recurrencia son la presencia de lesiones multifocales (OR = 3.33), enfermedad multicéntrica (OR = 1.76) e inmunosupresión (OR=2.51).

El parámetro más común para recurrencia es el estatus del margen donde los márgenes positivos presentan recurrencia del 31.5 al 57.9%, en comparación con márgenes negativos del 4.3% al 24.3%.

Los factores más significativos para recurrencia son la sobrexpresión de p53, 81.8% de tasa de recurrencia y liquen escleroso en conjunto OR 9.91.

La modalidad de tratamiento no afecta el riesgo de recurrencia para escisión, láser o tratamiento tópico con porcentajes entre el 11 y 83%.²⁸

Es importante remarcar que aunque las tasas de VIN están aumentando, queda mucho por hacer con respecto al diagnóstico y manejo de esta enfermedad. Se requieren mejores pautas para el manejo y vigilancia, además de mayores investigaciones para mejorar los resultados y permitir una detección más temprana.

Debido a que existe un porcentaje de cánceres de vulva relacionados con el VPH y a que las cepas de VPH-16, 18 y 33 se han asociado con el desarrollo a largo plazo de HSIL y carcinoma de células escamosas (SCC, squamous cell carcinoma), la vacunación actualmente disponible contra el VPH puede reducir la incidencia de lesiones preinvasoras y cáncer de vulva en el futuro.⁶

El Registro Noruego del Cáncer en sus análisis de tendencias a largo plazo muestra estimaciones prometedoras de reducción de los casos de cáncer de vulva asociados con el VPH en los próximos años entre las comunidades vacunadas.²⁹

Cuadro clínico

Si bien el cáncer de vulva puede ser asintomático, la mayoría de las mujeres presenta prurito o dolor en la vulva; también se autodetectan una lesión o una úlcera. Igualmente, pueden presentar sangrado o secreción anormales, y muchas tendrán antecedentes de síntomas vulvares debido a liquen escleroso subyacente o HSIL.

El cáncer de vulva avanzado puede presentarse con una lesión en la ingle debido a metástasis en los ganglios linfáticos, además de sangrado o secreción vulvar.³⁰ En pacientes con tumores VPH negativos, el cáncer de vulva a menudo se presenta como una lesión única o una úlcera en los labios mayores o menores. En tumores VPH positivos, lesiones multifocales y lesión cervical concurrente son más comunes.⁶

Examen físico

La mayoría de las lesiones se localiza en los labios mayores, seguido de los labios menores, el clítoris, el monte de Venus o el perineo.

El examen físico debe incluir localización de la lesión, determinar tamaño, distancia de la línea media y distancia del clítoris, descripción de otras lesiones acompañantes y adenopatías. También es importante asentar si hay afección clínica de vagina, ano, perine.³¹ Además del examen de la vulva, se deberá incluir evaluación de la vagina y el cuello uterino (incluidos los frotis citológicos).

Es importante determinar el estado funcional de la paciente y comorbilidades asociadas porque ello permitirá determinar posibilidades de tratamiento.

Exámenes de laboratorio

Hemograma completo, pruebas de función hepática y renal. Pruebas de VPH y VIH.⁶

Patología

La confirmación diagnóstica se realiza mediante una biopsia incisional, ya que permitirá el diagnóstico y planificar el tratamiento quirúrgico. Se debe tener presente:

1. Biopsia incisional de 3 a 4 mm o puede realizarse biopsia punch.
2. Bajo anestesia local o sedación de acuerdo con condiciones y tolerabilidad de la paciente.
3. Aunque la lesión sea pequeña, no deberá extirpar toda la lesión en la biopsia, ya que esto no permite la planificación de tratamiento quirúrgico definitivo.³⁰
4. Se debe tomar una biopsia de cualquier lesión vulvar sospechosa para determinar multifocalidad porque esto modifica el tratamiento quirúrgico.
5. En caso de encontrar ganglios inguinales palpables, tomar una BAAF (biopsia por aspiración con aguja fina) para confirmar afección ganglionar.
6. Realizar citología cervical y colposcopia de cuello uterino y vagina para determinar presencia de otras lesiones preinvasoras o invasoras en estos sitios.

Imágenes

Se pueden utilizar diversos estudios de imagen para determinar la extensión de la enfermedad, tales como ultrasonido (USG), tomografía computada con contraste (TC), tomografía con emisión de positrones (PET/CT) y resonancia magnética (MRI, magnetic resonace imaging).³²

1. USG que un radiólogo experto llevará a cabo en ambas ingles en pacientes sin aparente afección ganglionar por exploración clínica para determinar si no hay cambios en el ganglio que sugieran enfermedad metastásica a ese nivel y la posible necesidad de una BAAF guiada por USG.
2. Radiografía simple de tórax, seguida por una TC de tórax sin contraste, si se observa una anomalía.
3. MRI pélvica para determinar la afección de tejidos blandos en cáncer localmente avanzados (vagina, ano, uretra).³²
4. PET/TC o TC es útil en pacientes con aparente T3 o más grandes. Este estudio nos permite detectar afección ganglionar pélvica o a distancia. Si hay duda, se puede realizar biopsia de la enfermedad metastásica.³³
5. Según la sintomatología y la sospecha de enfermedad metastásica, podría hacerse uso de otros estudios como cistoscopia o proctoscopia.

La AJCC y FIGO clasifican el cáncer de vulva según la extensión de tamaño del tumor primario (T), estado de los ganglios linfáticos (N) y metástasis a distancia (M). La estadificación fue actualizada en 2021; se revisó, modificó la estadificación ganglionar (tamaño y número de ganglios) y se simplificó (Tabla 3). Además, se especificó cómo se debe realizar la medición de la profundidad de invasión de la lesión primaria.³⁴

Patrón de diseminación

Su patrón de diseminación ocurre por diferentes vías:

• directa o por contigüidad, con afección de órganos contiguos como vagina, uretra, clítoris y ano;
• linfática,Olawaiye AB, Cotler J, Cuello MA, Bhatla N, Okamoto A, Wilailak S, et al. FIGO staging for carcinoma of the vulva: 2021 revision. Int J Gynecol Obstet. 2021;155( 1 )43-47 que afecta ganglios linfáticos inguinofemorales y rara, pero de mal pronóstico;
• hematógena, que se clasifica en etapas clínicas avanzadas y se asocia con la linfática en 66%.³⁵

Depende de la etapa clínica (EC) que se sospeche, de acuerdo con la evaluación clínica y con estudios de imagen. Es predominantemente quirúrgico, en etapas tempranas. Antes de elegir el tratamiento se deben tomar en cuenta los siguientes aspectos:

1. Respecto al tumor: tamaño de la lesión, profundidad, multifocalidad, distancia de la línea media y afección linfática.
2. Respecto al paciente: edad, comorbilidades, estado funcional, deseo de la paciente.

La quimio-radiación concurrente es el tratamiento de elección eficaz en tumores avanzados.³⁶ El manejo debe ser individualizado y realizado por un equipo multidisciplinario en un centro oncológico con experiencia en el tratamiento de estos tumores.³⁷

Tratamiento quirúrgico

Cuando se considere el tratamiento quirúrgico se debe planificar de forma adecuada para maximizar la posibilidad de curación y minimizar la morbilidad. Deberán tratarse de modo independiente la lesión primaria y los ganglios linfáticos de la ingle. También se debe considerar lo siguiente:

1. El tumor de la vulva debe ser removido por medio de una escisión amplia.
2. Se deben obtener márgenes libres. Se ha abogado por márgenes patológicos de 8 mm, pero hay evidencia que muestra seguridad en menor distancia (3 mm patológico).³⁸
3. Tomar en consideración la cercanía del tumor al ano o la uretra, ya que esto puede comprometer los márgenes.

Tratamiento de cáncer vulvar microinvasivo FIGO IA

Lesión que mide menos 2 cm de diámetro y menos de 1.0 mm de profundidad de invasión. Estas lesiones deben tratarse con una escisión local radical amplia; no es necesaria la evaluación ganglionar, ya que el riesgo de afección linfática es <1%. ⁴

Tratamiento de cáncer vulvar en etapas tempranas T1, T2 (≤4cm >1 mm)

La escisión local radical amplia del tumor es el tratamiento de elección con márgenes libres. Este tratamiento bien indicado previene la recurrencia local y disminuye sustancialmente la morbilidad psicosexual del tratamiento.^38,39

En lo posible se recomienda el cierre primario, de no lograrse se debe considerar la cirugía reconstructiva para el cierre de defectos grandes y mantenimiento de la función vaginal.

El margen quirúrgico deberá tener como objetivo alcanzar márgenes libres. Como se comentó anteriormente, antes se recomendaba lograr márgenes patológicos de al menos 8 mm, pero hay evidencia que recomienda márgenes más pequeños.³⁸

El margen profundo es la fascia inferior del diafragma urogenital. En casos necesarios se debe considerar retirar 1 cm distal de la uretra para lograr un margen adecuado, sin comprometer la continencia urinaria.⁴⁰

La enfermedad preinvasiva asociada con cáncer de vulva también debe extirparse para excluir cualquier otra área de invasión y evitar que surjan nuevos tumores, ya que se reconoce que muchos cánceres de vulva recurrentes son probablemente primarios con origen en una lesión preinvasiva circundante.⁴¹

Abordaje ganglionar

El riesgo de afección linfática es de 8% ipsilateral; de ser negativo, la afección ganglionar contralateral es de 3%.⁴² Esta afección es el factor pronóstico más importante de supervivencia y recurrencia. El estándar es la realización del ganglio centinela, con azul patente con radiocoloide o verde de indocianina a través de incisiones separadas.⁴

Las pacientes que tienen tumores a <2 cm de la línea media y afectan los labios menores anteriores, >4 cm o que cruzan la línea media, deben tener evaluación ganglionar bilateral.⁴³

El estudio GROINSS-V (observacional y multicéntrico europeo) evaluó el ganglio centinela (GC) en el cáncer de vulva. Mostró disminución en la morbilidad asociada a GC. Las complicaciones de la herida fueron de 40% vs. 20% y 70% vs. 30% de linfedema en el grupo de linfadenectomía vs. GC.

El GC está indicado en tumores unifocales confinados a la vulva, <4cm de diámetro, invasión estromal mayor de 1 mm y ganglio linfáticos inguinales clínica y radiológicamente negativos.

La realización de GC es oncológicamente segura porque se han registrado tasas de recurrencias en la ingle en el 2.3% a 35 meses de seguimiento, supervivencia específica de 97% después de 3 años y reducción sustancial de la morbilidad quirúrgica. De no detectarse un GC ipsilateral, se debe realizar una linfadenectomía inguinofemoral ipsilateral completa.⁴⁴

Todas las pacientes que tienen un GC positivo deberían someterse a una linfadenectomía inguinofemoral completa y recibir radioterapia (RT) en las ingles y la pelvis. No obstante, el estudio GROINSS-V II concluyó que la RT adyuvante disminuye las recurrencias ipsilaterales a dos años en pacientes con GC positivo con micrometástasis (≤ 2mm), por lo que estas pacientes pueden dejarse sin disección inguinofemoral complementaria y sólo dar RT. Se debe realizar disección inguinofemoral, seguida de RT de haz externo (EBRT, external beam radiation therapy) a las pacientes con macrometástasis (> 2mm) en el GC o ruptura capsular.⁴⁵

Un análisis de 2015 de la Base Nacional de Datos del Cáncer (NCDB, National Cancer Database) sugirió que las mujeres con cáncer de vulva y ganglios positivos (macrometástasis) se beneficiaron más de la adición de quimioterapia (QT) a la radiación, pero esto se queda pendiente de resolver, ya que el estudio GROINSS-V III aún está en curso.

Radioterapia y quimioterapia adyuvante

En las etapas tempranas, la resección local amplia + GC es el tratamiento de elección; el tratamiento adyuvante dependerá de los factores de riesgo obtenidos con la pieza quirúrgica.

Actualmente sabemos que los márgenes cercanos o positivos (< a 8 mm ), la permeación linfovascular y/o invasión del estroma mayor a 5 mm confieren altas posibilidades de recurrencia locorregional. En consecuencia, la RT externa a vulva está indicada en este contexto como tratamiento adyuvante porque se ha reportado disminución significativa de la recurrencia local de 58% a 16%.^46-48

Otro grupo de alto riesgo incluye pacientes con la presencia de ganglios positivos, por lo que la terapia adyuvante para pacientes con afectación ganglionar incluye:

1. RT ± QT concomitante; o
2. Complementar linfadenectomía inguinofemoral, seguida por EBRT ± QT concomitante.

El tratamiento con RT dependerá de las características patológicas del GC. En pacientes que presentan micrometástasis menores de 2mm en el GC, la RT inguinofemoral es una alternativa segura, con toxicidad aceptable, sin necesidad de realizar linfadenectomía.⁴⁵

En el caso de las macrometástasis, la terapia adyuvante incluye EBRT ± QT concomitante. La quimiorradioterapia se recomienda ampliamente para pacientes con dos o más ganglios positivos o un solo ganglio con metástasis de más de 2 mm. En el tratamiento de RT se deben incluir en el volumen a tratar los ganglios inguinofemorales y pélvicos.^45,49

Los agentes recomendados para la QT concomitante incluyen cisplatino (preferido), fluorouracilo/cisplatino o fluorouracilo/mitomicina-C.⁵⁰ La dosis de RT recomendada es variable, en enfermedad microscópica se sugieren dosis de 45 a 50 Gy a las regiones ganglionares, y escalar la dosis a 55 Gy al lecho quirúrgico. En caso de extensión extracapsular se sugiere escalar a 60 Gy a las zonas ganglionares.^47,48

Tratamiento cáncer de vulva en etapas avanzadas FIGO III Y IV

Las etapas avanzadas incluyen tumores que se extienden más allá de la vulva y tienen ganglios inguinales positivos.⁵¹ Las pacientes con ganglios inguinales clínicamente sospechosos deben someterse a BAAF para confirmar malignidad. Los estudios de extensión permitirán determinar la extensión hacia ganglios pélvicos y la presencia de enfermedad metastásica a distancia.⁵²

Hay pocos estudios que comparen directamente enfoques de tratamiento para pacientes con cáncer de vulva localmente avanzado. El uso de la quimiorradioterapia preoperatoria o definitiva ha ido incrementando paulatinamente como una alternativa a tratamientos quirúrgicos más agresivos como la exenteración pélvica, y han mostrado mejoría en los desenlaces oncológicos.^53,54

Los datos de pequeñas cohortes en este grupo de pacientes han mostrado una tasa de respuesta generalmente alta a la quimiorradioterapia en las pacientes con enfermedad en estadio III/IVA. También han dejado en claro la viabilidad de resección de enfermedad residual después de la quimiorradioterapia, con respuestas tumorales parciales en una amplia mayoría de los pacientes en estas cohortes^55-59 y en otros con respuestas completas entre más del 60% de la cohorte.^60-64 Además, la quimiorradioterapia primaria puede conferir un beneficio de supervivencia sobre la RT primaria en cáncer de vulva.^36-65

Se recomienda que todas las pacientes con enfermedad localmente avanzada reciban EBRT con QT concomitante (Tabla 4). La selección de radiosensibilizadores de QT a menudo se basa en la extrapolación de los hallazgos de cáncer de cuello uterino, cáncer anal o de cabeza y cuello.

Los agentes recomendados para la QT concomitante incluyen cisplatino (preferido), fluorouracilo/cisplatino o fluorouracilo/mitomicina-C.⁵⁰

Técnica y dosis de la radioterapia durante la concomitancia

Los volúmenes a tratar en esta patología se dirigen a la vulva, los ganglios inguinofemorales y pélvicos. La dosis indicada es de 45 a 50 Gy en 25 fracciones a las cadenas ganglionares. Para escalar la dosis a 65 a 70 Gy a la vulva se debe tener en cuenta que la principal limitante es la toxicidad de los tejidos sanos.

Tradicionalmente, se han utilizado técnicas de RT en 2D, RT conformal en 3D, que combinan fotones y electrones. Los campos que se han utilizado para cubrir las áreas mencionadas son antero-posterior y postero-anterior. El límite superior es la unión sacro-ilíaca, el inferior debe cubrir la vulva y los laterales cubrirán los ganglios inguinales.^47,66,67

En las últimas décadas, con la introducción de la RT de intensidad modulada y técnicas volumétricas ha sido posible escalar la dosis, con menor toxicidad, lo que permite mejores resultados con respecto a las respuestas patológicas completas.^53,61,67

Si la respuesta es incompleta al tratamiento de QT y RT concomitante, la enfermedad residual puede extirparse.⁶⁸ La supervivencia se alarga si se reseca cualquier tumor residual postradiación.⁶⁹

Factores pronósticos

1. Presencia y número de ganglios linfáticos afectados, extensión extracapsular

2. Tamaño y profundidad del tumor primario

3. Tratamiento en cáncer de vulva

4. Permeación linfovascular^4,70

Tratamiento para cáncer de vulva en enfermedad recurrente

La recurrencia global en el cáncer de vulva es de 22.3% y depende de los factores pronósticos de cada paciente.⁶⁹

El manejo de la enfermedad recurrente es difícil y las opciones de tratamiento dependen del sitio o sitios de la recurrencia, el estado funcional de la paciente y el tratamiento previo. Las opciones incluyen cirugía, quimioradiación, QT neoadyuvante o paliativa, uso de agentes dirigidos o manejo paliativo.⁶⁹

La mediana de supervivencia global (SG) después de la recurrencia es de 57.8% a 2 años y de 37.4% a 4 años. Para las recurrencias locales es 17.2%, para las recurrencias a la ingle de 10.3% y 0% para las recurrencias a distancia.⁶⁹

El tratamiento quirúrgico de rescate será limitado y dependerá de la extensión de la recurrencia local y las posibilidades de realizar una cirugía con poca morbilidad.

Tratamiento sistémico para la enfermedad metastásica y recurrente

Las opciones de tratamiento primario para la enfermedad metastásica extrapélvica incluyen EBRT para el control de enfermedades locorregionales y paliación de síntomas, y/o terapia sistémica. (Tabla 5).

No existen regímenes estándar para el tratamiento de enfermedad recurrente/metastásica en cáncer de vulva. Los esquemas utilizados corresponden a varios estudios con reportes de caso para varios regímenes sistémicos, pero en su mayoría se extrapolan de regímenes conocidos de cánceres cervicales y anales avanzados y otros cánceres de tipo epidermoide. Los esquemas preferidos y más recomendados para el tratamiento de enfermedad recurrente/metastásica incluyen cisplatino y carboplatino como agente único, cisplatino/paclitaxel, carboplatino/paclitaxel y cisplatino/paclitaxel/bevacizumab.⁵⁰

El cisplatino se recomienda como agente único o Q combinada para el tratamiento de la enfermedad metastásica.⁷¹ También se prefieren cisplatino/paclitaxel y cisplatino/paclitaxel/bevacizumab, basados en la extrapolación de datos de ensayos aleatorizados de fase III en cáncer de cuello uterino avanzado o recurrente/metastásico.^72,73

El carboplatino es un agente platinado alternativo en cáncer cervicouterino (Cacu) metastásico. Una serie de seis casos con cáncer de vulva avanzado o recurrente/metastásica observó beneficio clínico limitado del régimen combinado en forma semanal.⁷⁴ Sin embargo, los datos obtenidos de pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico/recurrente sugieren no inferioridad al cisplatino, por lo que se considera una opción en este grupo de pacientes.^75,76

Otros esquemas recomendados incluyen paclitaxel o erlotinib como agente único, cisplatino/vinorelbina, cisplatino/gemcitabina o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab.⁵⁰

En un ensayo fase II de 31 mujeres con cáncer de vulva avanzado, metastásico/recurrente se valoró paclitaxel como agente único, y se encontró una tasa de respuesta de 14% y SLP de 2.6 meses.⁷⁷

La combinación de cisplatino/vinorelbina fue evaluada en una pequeña serie de casos de pacientes con enfermedad recurrente, y se encontró una tasa de respuesta del 40%, supervivencia libre de progresión (SLP) a los 10 meses y SG a los 19 meses.²³

Otra opción de combinación es cisplatino/gemcitabina que también se incluye como opción por la extrapolación de datos de Cacu; sin embargo, los hallazgos de los informes de casos han sido mixtos.^73,78,79

Los inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1, programmed death- 1) son terapias sistémicas dirigidas por biomarcadores que pueden ser útiles en pacientes con enfermedad avanzada o cáncer recurrente/metastásico. Un ejemplo de ello es pembrolizumab, que puede ser eficaz en pacientes con cáncer de vulva.

El estudio fase II KEYNOTE-158, de un solo grupo, midió la respuesta a la monoterapia con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados que progresaron después del tratamiento estándar terapia sistémica. En los resultados de las pacientes con cáncer de cuello uterino, aproximadamente 83% de ellas tenía tumores positivos para PD-L1. La tasa de respuesta global fue de 13.3%; las 13 respuestas tuvieron lugar en pacientes con tumores positivos para PD-L1.⁸⁰

Si bien aún no se han informado para pacientes con cáncer de vulva positivo para PD-L1, es probable que el fármaco sea eficaz en esta población de pacientes. Por lo tanto, pembrolizumab podría ser una opción recomendada de segunda línea en pacientes que expresan PDL1 positivo.

Los anticuerpos monoclonales dirigidos a la vía PD-1 también pueden ser efectivos en tumores que tienen TMB alto (TMB-H) o son deficientes en MMR (dMMR)/tienen altos niveles de MSI (MSI-H).

En el estudio de KEYNOTE-158, de las 71 pacientes con cáncer de vulva avanzado, 12 tenían tumores TMB-H. La tasa de respuesta objetiva (ORR, objective response rate) para el cáncer de vulva TMB-H fue de aproximadamente 17%, mientras que la ORR para la enfermedad no TMB-H fue del 3.4%.⁸¹ En el mismo estudio, uno de los pacientes con tumores MSI-H/dMMR no colorrectales tenía cáncer de vulva; la ORR general para toda la cohorte fue del 34.3%, la mediana de SLP fue 4.1 meses y la mediana de SG de 23.5 meses.⁸¹ Gracias a estos resultados, la Food and Drug Administration (FDA) amplió la aprobación de pembrolizumab para el tratamiento de tumores TMB-H y MSIH/dMMR que progresaron después de la terapia previa, independientemente del tumor tipo.^82,83

Otro inhibidor de PD-1 que ha demostrado cierta eficacia en ciertas pacientes con cáncer de vulva es nivolumab. En el CheckMate 358 fase I/II de un solo brazo se midió la respuesta a la monoterapia con nivolumab en una pequeña cohorte de 5 pacientes con cáncer vaginal o vulvar recurrente o metastásico. Las tasas de SG a 12 y 18 meses para la cohorte combinada fueron 40% y 20%, respectivamente; la SLP a los 6 meses fue de 40%.⁸⁴ Por lo tanto, nivolumab podría ser una opción de tratamiento en segunda línea.

Seguimiento

Deberá realizarse cada tres a seis meses durante los primeros dos años y luego cada 6 a 12 meses hasta que cumplen cinco años después del tratamiento.

Dado que las recurrencias locales se presentan con mayor frecuencia en los primeros dos años después del tratamiento, se debe incluir búsqueda de síntomas relacionados con la recurrencia o los efectos adversos del tratamiento y un examen clínico completo.⁷⁰

Las concentraciones séricas de antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC-Ag) pueden ser un factor pronóstico independiente para la supervivencia general y supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de vulva para vigilar un grupo selecto de pacientes.⁸⁵ La relación riesgo-beneficio y la morbilidad de estos enfoques deben ser considerados e individualizados en cada paciente.