El cáncer de endometrio es la primera causa de cáncer ginecológico en países desarrollados. A nivel global, ocupa el sexto lugar de incidencia.¹ A diferencia de lo que sucede con otros tipos de cáncer, según datos epidemiológicos de Estados Unidos, la incidencia y la mortalidad por esta enfermedad se encuentran en ascenso.²

En México, el cáncer de endometrio ocupa el quinto lugar en incidencia y es la segunda causa de cáncer ginecológico, después del cáncer cervicouterino.¹ Para el año 2020, la incidencia de esta enfermedad se estimó en una tasa estandarizada por edad (TEE) de 7.6 casos por cada 100,000 mujeres, equivalente a 5,508 casos al año. La mortalidad en nuestro país se estimó en una TEE de 1.6 casos por cada 100,000 mujeres o 1,164 muertes al año, por lo que se colocó en el lugar doce.

El principal factor de riesgo del cáncer de endometrio es la obesidad y otras condiciones relacionadas con síndrome metabólico. Esta patología tiene mayor asociación con obesidad que con otros tipos de neoplasia.³

Otras condiciones que causan exceso de estrógeno, como la terapia de reemplazo hormonal sin oposición estrogénica y los tumores secretores de estrógeno, se suman como factores de riesgo de esta enfermedad.⁴ El tamoxifeno, que tiene un efecto proestrogénico en el útero, también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio.⁵

El objetivo de esta guía es compartir con la comunidad oncológica las estrategias diagnósticas y de tratamiento que se utilizan en el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de endometrio. Estas recomendaciones no están basadas en razonamientos costo-efectivos, ni son determinantes para la compra de material ni medicamento. Comprendemos que las necesidades y el acceso a los diferentes tratamientos varían de acuerdo con cada institución; sin embargo, esta Oncoguía puede contribuir a homogeneizar el abordaje y tratamiento de estos pacientes.

Diagnóstico y abordaje inicial

El síntoma que nos indicará el inicio del abordaje estará dictado por el sangrado uterino anormal, sobre todo en pacientes postmenopáusicas. Adicionalmente, es indispensable la realización de una historia clínica y exploración física, incluida la ginecológica. Posteriormente, se precisa realizar un ultrasonido transvaginal, con la finalidad de evaluar el grosor endometrial.⁶

En mujeres postmenopáusicas, 5 mm en un ultrasonido transvaginal confiere sensibilidad de detección de hiperplasia endometrial o enfermedad maligna de 96.2% y especificidad de 51.5%.

Se asume que un gran grupo de mujeres requerirá estudios adicionales antes de descartar otras patologías endometriales, ya que el carcinoma representa 5-10% de las causas de sangrado postmenopáusico.⁷ Las indicaciones para realizar una biopsia de endometrio dependen de las características de las pacientes:

• postmenopáusicas con sangrado uterino anormal, se recomienda la toma de biopsia con un grosor endometrial en el ultrasonido transvaginal ≥ 5 mm.
• asintomáticas, se recomienda a partir de 12 mm.
• usuarias de tamoxifeno, el punto de corte es de 8 mm (Figura 1).^7,8

La biopsia de endometrio se realiza con un dispositivo de succión como cánula de Pippelle, de Novak o Randall porque son extremadamente efectivas para el diagnóstico, tienen sensibilidad y especificidad del 75-99% y 99%, respectivamente.⁸ La biopsia se puede tomar en el consultorio.

La histeroscopia permite la visión directa al momento de tomar una muestra de lesiones sospechosas.

Se recomienda cuando la biopsia por aspiración no proporciona el diagnóstico y la sospecha clínica es alta. Se identifica patología focal en el estudio ultrasonográfico y para mujeres con sintomatología recurrente.⁹

Los estudios de imagen no son parte del abordaje inicial de rutina, pero pueden ser de utilidad en situaciones específicas (Figura 2).

La resonancia magnética es útil para estimar el grado de invasión miometrial, afección ganglionar pélvica y puede evidenciar enfermedad extrauterina. Dichos factores son de suma importancia al considerar manejos preservadores de fertilidad.¹⁰

La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis, así como la tomografía por emisión de positrones tienen lugar en los carcinomas de alto grado y sospecha de enfermedad metastásica.

En cuanto a los marcadores tumorales, la medición del CA-125 se recomienda en pacientes con sospecha de enfermedad extrauterina o histologías de mal pronóstico, tales como carcinoma seroso papilar, carcinoma de células claras, carcinoma indiferenciado y carcinosarcoma debido a una mayor proporción de diseminación transcelómica.¹¹

Cirugía para pacientes con diagnóstico de cáncer de endometrio

El estándar de tratamiento inicial para el cáncer de endometrio aparentemente localizado es la histerectomía. Sin embargo, la extensión de la cirugía dependerá de la sospecha de la extensión de la enfermedad.

En la enfermedad confinada al útero, el objetivo también es realizar la estadificación (Tabla 1), que debe incluir histerectomía, salpingooforectomía bilateral, evaluación ganglionar pélvica y/o para-aórtica, la cual puede ser realizada mediante biopsia de ganglio centinela o linfadenectomía pélvica y para-aórtica.¹¹

En histologías de mal pronóstico, es recomendable también incluir lavado peritoneal (no modifica la estadificación, pero aporta información pronóstica), omentectomía y toma de biopsias de superficies peritoneales.¹² Es posible realizar la preservación de ovarios pacientes < 45 años, en etapa clínica IA1 de bajo grado, con histología endometrioide, siempre y cuando se realice salpingectomía.⁶

En cuanto a la vía de abordaje, se prefiere la mínima invasión debido a que en estudios prospectivos (entre los que destaca el estudio LACE) se demostró que un abordaje abierto y laparoscópico es equivalente en cuanto a resultados oncológicos. Además, existe superioridad en la calidad de vida y disminución de la morbilidad a favor de la mínima invasión; estos resultados también han sido replicados en histologías no endometrioides.^13,14

La presencia de afección al omento en el cáncer de endometrio en histologías endometrioides es cercana al 3%, por lo que realizar la omentectomía no aporta beneficio alguno.¹⁵ En histologías no endometrioides, las metástasis ocultas alcanzan hasta 6% debido a su vía de diseminación transcelómica. Entonces, la simple inspección visual durante la cirugía no es suficiente y la omentectomía debe ser parte de la estadificación.¹⁶

La evaluación ganglionar pélvica y/o para-aórtica aporta información relevante acerca del pronóstico y la necesidad de adyuvancia en pacientes con sospecha de etapas tempranas.

Se han realizado estudios para establecer el papel terapéutico de la linfadenectomía en cáncer de endometrio, de los cuales destaca el estudio ASTEC, que concluyó que la linfadenectomía pélvica de forma terapéutica no se asociaba con un beneficio en la sobrevida global (SG) ni en el período libre de recurrencias, pero sí en aumento de la presencia de linfedema hasta 20 veces.¹⁷ Por lo tanto, el papel de la evaluación ganglionar es únicamente pronóstico y no terapéutico.

En años recientes, se ha investigado ampliamente el uso de la biopsia de ganglio centinela. Ensayos prospectivos como SENTI-ENDO y FIRES han concluido que es una alternativa viable de la linfadenectomía en todas las histologías y en todos los grupos de riesgo porque tiene sensibilidad cercana al 98% y una tasa de falsos negativos del 3%.

La técnica ha sido realizada de forma satisfactoria con azul de metileno, radiotrazadores y con verde indocianina.^18,19 Es importante mencionar que la detección bilateral del ganglio centinela aumenta la identificación de la neoplasia entre 50 y 70%, por lo que, de no identificarse el ganglio centinela en una hemipelvis, es necesario realizar la linfadenectomía completa ipsilateral.²⁰ La evaluación ganglionar podría omitirse en carcinomas endometrioides de bajo grado y etapa clínica IA.¹¹

En pacientes con sospecha de afección cervical, diversos estudios han concluido que realizar una cirugía más radical no afecta la SG de las pacientes, pero se recomienda llevarla a cabo con la finalidad de obtener márgenes quirúrgicos negativos cuando hay sospecha de afección parametrial o en vagina.^21,22

En cáncer de endometrio en etapas III y IV, la función más importante de la cirugía es la citorreducción. Se han reportado tasas de citorreducción óptima inicial (principal variable asociada con desenlaces oncológicos favorables) cercanas al 70%.²³

De igual forma, la biopsia de ganglio centinela ha sido evaluada en estas etapas de la enfermedad, lo cual ha determinado que el procedimiento es factible. No obstante, debe evaluarse la utilidad de la misma, ya que la mayoría de las pacientes será enviada a tratamiento adyuvante aún sin contar con la información ganglionar.²⁴

La importancia de la cirugía en el manejo del cáncer de endometrio se ilustra en la Figura 3.

Características clínicas y patológicas que modifican el pronóstico del cáncer de endometrio

Los parámetros clínicos asociados con los desenlaces en la sobrevida en pacientes con cáncer de endometrio son la edad al momento del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC) y la presencia de comorbilidades. La edad mayor a 60 años representa un factor pronóstico adverso, se traduce en aumento del riesgo de recurrencia locorregional y muerte por cáncer de endometrio hasta tres veces.²⁵

La obesidad es el factor de riesgo más importante. Se le se asocia con mayor tasa de mortalidad por las comorbilidades que conlleva, particularmente las enfermedades cardiovasculares. Se estima que cada 5 kg/m2 de aumento en el IMC confiere 60% de aumento de riesgo para la enfermedad. Ello también incrementa la morbilidad perioperatoria y restricciones de dosis al momento de recibir un tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia debido a limitaciones físicas, técnicas y dosimétricas.²⁶

Entidades clínicas como el síndrome metabólico, diabetes y el síndrome de ovario poliquístico son factores de riesgo que se asocian con el desarrollo de cáncer de endometrio. Otras condiciones incluyen exceso de estrógenos como terapias de reemplazo sin oposición.²⁷

En pacientes con cáncer de endometrio ya estadificadas, los factores pronósticos de supervivencia más importantes son el estadio clínico, que incluye al estado metastásico de los ganglios pélvicos y para-aórticos. Sin embargo, el riesgo de presentar ganglios metastásicos guarda relación con otros factores, como el grado de diferenciación, histología, profundidad de invasión miometrial, extensión al cérvix y presencia de permeación linfovascular, que pueden predecir el riesgo de diseminación.²⁸

En cuanto al grado, la SG a 5 años en etapa I es 80% con grado 1, 73% con grado 2 y 58% con grado 3. En carcinomas menos diferenciados, la profundidad de invasión se relaciona con el grado, así como con la frecuencia de enfermedad ganglionar (Tabla 2).²⁹

La profundidad de invasión al miometrio también confiere riesgo de afección ganglionar, ya que un tercio del cáncer de endometrio, de tipo endometrioide que tenga invasión miometrial profunda (>50%), tendrá afección ganglionar pélvica o para-aórtica.

La profundidad de la afección miometrial es otro predictor de desenlace pronóstico, cuya tasa de SG a 5 años en pacientes con afección <50% es del 96% vs. 66% en las pacientes con >50%. Igualmente, se ha observado un efecto en el período libre de enfermedad a 5 años de 88% vs. 67%.³⁰

Por otro lado, el riesgo de invasión ganglionar pélvica y para-aórtica también se relaciona con la afección del istmo y cuello uterino. Existe un riesgo de 16% y 14% de ganglios pélvicos y para-aórticos afectados con invasión del cuello uterino. Cuando está presente el riesgo de recurrencia será 39% mayor en comparación con el 19% de las pacientes que no la presentan. Asimismo, el riesgo de afección ganglionar es mayor y habrá ganglios pélvicos con enfermedad en 43% y para-aórticos en 13.8%.

La permeación linfovascular se define como la presencia de células tumorales dentro de un espacio endotelial, sin paredes musculares subyacentes. Puede incluir invasión linfática, vascular y linfovascular, y estar presente hasta en el 26.5% de los casos.³¹

Se ha asociado estrechamente con desenlaces oncológicos adversos. Por ejemplo, se ha descrito que la afección ganglionar en ausencia, presencia focal y difusa de la misma es del 5%, 15% y 33%, respectivamente; para recurrencia a distancia es de 6.6%, 15.7% y 25%. También se ha demostrado que aumenta de 2-3 veces la probabilidad de infiltración miometrial profunda y afección cervical. Por último, el riesgo de afección ganglionar es mayor, presentan ganglios pélvicos con enfermedad en 43% y para-aórticos en 13.8%.³²

Los subtipos histológicos comprenden tumores endometrioides y no endometrioides o de alto grado (carcinoma seroso papilar, carcinoma de células claras, carcinosarcomas y mixtos).

El riesgo de enfermedad ganglionar metastásica también es mayor con tipos histológicos diferentes del adenocarcinoma endometrioide. Las histologías no endometrioides están caracterizadas por un comportamiento agresivo y mayor porcentaje de afección ganglionar (27.7%), en comparación con las histologías endometrioides (6.8%). Asimismo, las histologías no endometrioides tienen peor SG: 54.8% vs. 95%.³³

La etapa clínica asignada por estadificación quirúrgica basada en el sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) de 2009 proporciona información pronóstica importante en el manejo del cáncer endometrial. La SG a 5 años para en etapa IA es de 88.4%, en IB de 75%, en II de 68.9%, de IIIA de 58.1%, en IIIB de 49.9%, en IV A de 16.8, en IV B de 15.2%.²⁶

Por último, actualmente se ha propuesto la clasificación molecular de cáncer de endometrio del Atlas del Genoma del Cáncer como factores pronóstico para SG y supervivencia libre de enfermedad:

• POLE. Neoplasias con alta carga mutacional en POLE (polimerasa para la replicación de ADN). Son frecuentes las mutaciones en PTEN, PIK3R1, KRAS; suelen tener pronóstico favorable.
• Inestabilidad de microsatélites (IMS). Neoplasias con inestabilidad de microsatélites por metilación de MLH1 tienen altas tasas de mutación. Característicamente son neoplasias de tipo endometrioide.
• Tumores endometrioides de bajo número de copias. Neoplasias con estabilidad microsatelital y baja tasa mutacional. Incluye los tipos histológicos endometrioide grado 1 y 2.
• Tumores con alto número de copias (similares a serosos). Neoplasias con extenso número de copias, pero baja tasa de mutaciones; predominan mutaciones de P53 y KRAS. Son tumores de pobre pronóstico.

Importancia de la clasificación molecular

Una clasificación clásica del cáncer de endometrio lo divide en dos tipos con diferentes características clinicopatológicas y factores de riesgo: tumores tipo I y tipo II.³⁴

Los tumores tipo I (80% de los casos) incluyen las histologías endometrioides (grado 1 y grado 2). Son sensibles a estrógenos, se asocian con obesidad, típicamente están precedidos por hiperplasia endometrial, y se suelen presentar en etapas tempranas; tienen pronóstico favorable.³⁵

Los tumores tipo II incluyen los endometrioides grado 3 y a los no endometrioides (seroso, de células claras, mucinoso, escamoso, de células transicionales, mesonéfricos e indiferenciados). Tienen pronóstico malo, no tienen una asociación clara con la estimulación estrogénica y no suele identificarse una lesión precursora.

En 2013 se publicó otra clasificación del cáncer de endometrio, a partir de la caracterización de la genómica, transcriptómica y proteómica de 373 casos estudiados.³⁶ Dio lugar a la identificación de cuatro subtipos moleculares:

• POLE ultramutado,
• inestabilidad microsatelital hipermutada,
• número de copias bajo y
• número de copias alto.

Esta clasificación incide en el pronóstico de la enfermedad. Además, el subtipo molecular se ha asociado con la respuesta a algunos tratamientos, como en el caso de pembrolizumab, que ha demostrado tasas de respuesta elevadas con terapia inmunológica en tumores con inestabilidad microsatelital.

Grupos de riesgo del cáncer de endometrio

Para identificar a pacientes con riesgo de recurrencia y a las que se puedan beneficiar de un tratamiento adyuvante se han creado grupos de riesgos basados en características clinicopatológicas. Algunos factores pronósticos bien establecidos incluyen edad, etapa FIGO, profundidad de la invasión miometrial, grado de diferenciación tumoral, tipo de tumor (endometrioide vs. seroso y de células claras) e invasión linfovascular.

Las sociedades europeas ESGO (European Society of Gynaecological Oncology), ESTRO (European Society for Radiotherapy and Oncology) y ESP (European Society of Pathology) identifican seis grupos de riesgo: bajo, intermedio, intermedio-alto, alto, avanzado y metastásico (Tabla 3).³⁷

Recomendaciones de radioterapia adyuvante de acuerdo con el grupo de riesgo

Grupo de riesgo bajo

Las pacientes con etapa clínica I (ECI), con histología endometrioide, grado 1 ó 2, con menos del 50% de invasión miometrial tienen una tasa de SG a 5 años de alrededor del 95% y una tasa de recurrencia menor al 5%, por lo que no se recomienda la terapia adyuvante.^27,38

El resto de las pacientes puede ser categorizado como riesgo intermedio, riesgo intermedio alto y alto riesgo, de acuerdo con la edad, grado tumoral, características histológicas, extensión de la invasión miometrial y la presencia o ausencia de invasión linfovascular.

Grupo de riesgo intermedio e intermedio alto

Para categorizar a las pacientes se consideran como factores de riesgo la invasión linfovascular, grado 2 ó 3 e infiltración miometrial >50%; pacientes >70 años (un factor de riesgo), >50 años (dos factores de riesgo), cualquier edad (tres factores de riesgo).^38,39

Al ser la cúpula vaginal el principal sitio de recurrencia en pacientes en etapa clínica (EC) temprana, con factores de riesgo mencionados, se considera el tratamiento adyuvante con braquiterapia intracavitaria, vaginal en^38-40:

• Histologías endometrioides en EC IA, grado 1 y 2 que cuentan con invasión linfovascular y una edad igual o mayor a 60 años, o EC IA grado 3.
• Histologías endometrioides en EC IB, grado 1 y 2 (braquiterapia vaginal como primera opción).
• En pacientes de 60 años o más e invasión linfovascular se puede considerar radioterapia externa.

Para pacientes con diagnóstico de cáncer de endometrio, con histología endometrioide en EC II (involucro del estroma cervical) se prefiere el abordaje combinado de radioterapia externa + braquiterapia.

Grupo de riesgo alto

En pacientes con EC III-IVA sin enfermedad residual luego de cirugía, con histología endometrioide y EC I-IVA con histologías no endometrioides (seroso, células claras, carcinoma indiferenciado, carcinosarcoma), con invasión miometrial.

El abordaje terapéutico que ha mostrado mejores desenlaces, luego de cirugía, es el de quimioterapia en combinación con radioterapia.^41,42

Se recomienda la adición de braquiterapia intracavitaria vaginal, sobre todo en las pacientes que, sumado a los factores mencionados, cuentan con involucro del estroma cervical.

La secuencia de tratamiento adyuvante: quimioterapia-radioterapia-quimioterapia, quimiorradioterapia, seguido de quimioterapia (esquema PORTEC-3) (o viceversa) no se encuentra bien establecida para este grupo de riesgo en diversos estudios en la literatura, en los que estos abordajes ofrecen resultados similares en términos de toxicidad, supervivencia libre de progresión y SG para pacientes con histología endometrioide. Sin embargo, pareciera existir un beneficio mayor de iniciar con tratamiento sistémico, en pacientes que cuentan con histologías no endometrioides.^37,41-44

Manejo definitivo

Para pacientes que se presentan con enfermedad irresecable debido a su extensión o que son médicamente inoperables, sin evidencia de metástasis a distancia, las opciones de tratamiento incluyen quimiorradioterapia concomitante para mejorar el efecto de la radiación, seguida de braquiterapia guiada por imagen, para alcanzar un EQD2 de 75-80 Gy al tumor primario.^37,45

Enfermedad recurrente o metastásica

Para enfermedad vaginal recurrente luego de cirugía, en pacientes sin tratamiento adyuvante previo, la combinación de radioterapia a pelvis y braquiterapia es una adecuada opción. Se recomienda tratar a 45 Gy la cúpula vaginal y cadenas ganglionares regionales, y posteriormente evaluar el residual. Si corresponde a un tumor menor o igual a 0.5 cm, se recomiendan tres aplicaciones de hasta 7 Gy prescrito a 5 mm de profundidad de la mucosa vaginal.^37,42

Ante síntomas de enfermedad metastásica, la radioterapia ha sido un tratamiento eficaz paliativo para control del sangrado y dolor pélvico por enfermedad locorregional avanzada o metástasis a distancia (metástasis óseas, metástasis cerebrales). El uso de esquemas hipofraccionados (30 Gy / 10 fracciones, 20 Gy / 5 fracciones, 10 Gy en dosis única) está indicado para el tratamiento de dichos síntomas.

Consideraciones técnicas para el tratamiento con radioterapia en cáncer de endometrio

Las técnicas como IMRT / VMAT (radioterapia de intensidad modulada / radioterapia volumétrica modulada de arco), por la conformación en la distribución de la dosis, pueden conseguir mayor preservación del tejido sano. Sin embargo, en términos de control locorregional, no existen diferencias con un plan 3DCRT (radioterapia 3D conformal).

Para un tratamiento adyuvante con radioterapia externa a pelvis, el volumen objetivo clínico incluye ganglios pélvicos (ilíacos externos, ilíacos internos, obturadores e ilíacos comunes distales), parametrios y tercio superior de la vagina.

Se recomienda la inclusión de los ganglios ilíacos comunes y presacros ante involucro del estroma cervical. En caso de involucro de ganglios para-aórticos, se recomienda la inclusión de las cadenas paracavales, interaortocavos y para-aórticos, inferiores a los vasos renales.

La dosis de prescripción es comúnmente de 45-50.4 Gy en 25 a 28 fracciones por 5-6 semanas.

Se puede considerar un boost secuencial o integrado en pacientes con ganglios residuales, datos de extensión extraganglionar o márgenes de resección positivos, hasta una dosis de 55-60 Gy para enfermedad microscópica y 66 Gy para macroscópica.^37,42

De acuerdo con las guías de la ABS (American Brachytherapy Society), se recomienda que en las pacientes que ameriten braquiterapia (como monoterapia adyuvante, como boost luego de radioterapia externa o para enfermedad residual recurrente) el diámetro del aplicador mantenga un contacto estrecho con la mucosa vaginal (ovoides o cilindro vaginal).

En lesiones de más de 5 mm se recomiendan implantes intersticiales. Para adyuvancia como monoterapia se recomienda un esquema de 7 Gy x 3 fracciones, prescrito a 0.5 cm de superficie vaginal. Como boost, luego de radioterapia externa, se pueden considerar esquemas de 6 Gy x 3 fracciones o 6 Gy x 2 fracciones. Para el caso específico de histología de células claras, la recomendación es tratar la totalidad de la superficie vaginal.⁴⁵

Evidencia de la quimioterapia adyuvante

El estudio GOG-122 fue un ensayo clínico fase III que incluyó a pacientes con carcinoma de endometrio en etapas III o IV con enfermedad residual mayor a 2 cm. Comparó radioterapia externa dirigida al abdomen completo contra siete ciclos de quimioterapia con cisplatino y doxorrubicina.⁴⁶

Los resultados favorecieron al grupo con quimioterapia en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) (HR 0.71; IC 95%, 0.55 - 0.91; P <0.01) y de SG (HR 0.68; IC 95%, 0.52 - 0.89; P <0.01).

La supervivencia a 5 años fue de 50% y 38% para los grupos de quimioterapia y radioterapia, respectivamente. Este estudio sirvió como prueba de que la quimioterapia es relevante en la adyuvancia de pacientes con cáncer de endometrio con factores de riesgo de recurrencia. La técnica de radioterapia abdominal completa se abandonó para estas pacientes porque se comprobó que tratamientos menos agresivos (p. ej., radioterapia dirigida a la pelvis) dan buenos resultados.

Un ensayo japonés del JGOG y un estudio italiano estudiaron a pacientes con cáncer de endometrio con alto riesgo en etapas I a III. Compararon el tratamiento adyuvante con radioterapia a la pelvis vs. quimioterapia a base de ciclofosfamida, doxorrubicina y cisplatino (CAP); el primero con tres ciclos y el segundo con cinco ciclos.^47,48

En el estudio japonés, la SG a 5 años fue de 85% vs. 87% para los grupos de radioterapia y quimioterapia, respectivamente; en el estudio italiano fue de 69% vs. 66%. Ninguno de los dos encontró diferencias significativas en la SG o la supervivencia libre de enfermedad (SLE).

Un análisis de subgrupos del estudio japonés encontró que las pacientes en grupo de riesgo intermedio-alto (etapa IC mayores de 70 años o con histología endometrioide grado 3, o etapa II o con citología positiva con invasión miometrial mayor al 50%) sí tuvieron una mejoría de la SLE y la SG con quimioterapia, no así las pacientes con riesgo intermedio-bajo.

La siguiente estrategia consistió en evaluar el beneficio de combinar radioterapia y quimioterapia de forma secuencial. Se realizó un análisis combinado de dos estudios aleatorizados (EORTC 55991 y MaNGO-ILIADE III) de pacientes con etapas I a III con alto riesgo.⁴⁹ En ambos estudios, las pacientes del grupo control recibieron radioterapia a la pelvis, mientras que en el grupo experimental recibieron radioterapia, seguida de quimioterapia.

El esquema de quimioterapia del primer estudio consistió en cuatro ciclos y podía variar entre adriamicina y cisplatino, paclitaxel y cisplatino, carboplatino y adriamicina o carboplatino y paclitaxel. En el segundo estudio, las pacientes recibieron tres ciclos de adriamicina y cisplatino. Agregar quimioterapia después de la radioterapia se asoció con mejoría en la SLE a 5 años (78% vs. 69%), pero el objetivo de mejorar la SG no se alcanzó (82% vs. 75%, con una diferencia estadística no significativa). Con base en estos resultados se prefiere la combinación de radioterapia y quimioterapia más que cualquiera de éstas, sola.

El estudio PORTEC 3 fue un ensayo fase III, internacional llevado a cabo en 103 centros.⁵⁰ Fueron elegibles mujeres con cáncer de endometrio de alto riesgo con tipo endometrioide grado 3 con invasión miometrial profunda o invasión linfovascular, tipo endometrioide etapas II o III, o histologías serosas o de células claras con etapas I a III.

Las participantes fueron aleatorizadas a recibir radioterapia sola (48.6 Gy en fracciones de 1.8 Gy) o radioterapia y quimioterapia (dos ciclos de cisplatino 50 mg/m² durante la radioterapia, seguidos de cuatro ciclos de carboplatino AUC5 y paclitaxel 175 mg/m²). El segundo grupo se definió como grupo de quimiorradioterapia. Se estratificaron por centro, linfadenectomía, etapa y tipo histológico. Los objetivos co-primarios fueron SG y SLE.

En el PORTEC 3 se incluyeron 660 pacientes elegibles y evaluables. El seguimiento fue de 72.6 meses. En el análisis actualizado, la SG a 5 años fue de 81.4% con quimiorradioterapia vs. 76.1% con radioterapia (HR 0.70, p=0.034).⁴¹

La SLE a 5 años fue de 76.5% con quimiorradioterapia vs. 69.1% con radioterapia (HR 0.70, p=0.016). En el subgrupo de pacientes con etapa III, la SG a 5 años fue de 78.5% con quimiorradioterapia vs. 68.5% con radioterapia (HR 0.63, p=0.043) y la SLE a 5 años fue de 70.9% y 58.4% (HR 0.61, p=0.01).

Los eventos adversos grado 3-4 durante el tratamiento ocurrieron en 60% de quienes recibieron quimiorradioterapia vs. 12% de quienes recibieron radioterapia (p<0.0001). La toxicidad hematológica grado 3-4 fue de 45% y 5% en los grupos de quimiorradioterapia y radioterapia, respectivamente (p<0.0001).

Un estudio fase III (GOG-258) evaluó si el mismo esquema de quimiorradioterapia concomitante y secuencial que se usó en el PORTEC 3 se asocia con mejoría en SLE, en comparación con seis ciclos de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de endometrio etapas III o IVA.⁵¹

Se evaluaron 736 pacientes y el seguimiento fue de 47 meses. A 5 años, el porcentaje de pacientes sin recurrencia fue 59% en el grupo de quimiorradioterapia y 58% en el grupo de quimioterapia sola (HR 0.90, p=0.20).

La quimiorradioterapia se asoció con menor frecuencia de recurrencia vaginal, pélvica y para-aórtica, en comparación con quimioterapia sola, pero las recurrencias a distancia fueron más comunes.

Primera línea de tratamiento para enfermedad metastásica

En la actualidad, la posibilidad de curación en pacientes con cáncer de endometrio metastásico es muy baja. Algunas pacientes podrían responder a tratamiento hormonal; sin embargo, la quimioterapia suele tener mayor actividad, por lo que se considera la opción estándar para la mayoría de estas pacientes. Los agentes con mayor actividad en esta enfermedad son platinos, taxanos y antraciclinas.

El estudio GOG-177 fue diseñado para comparar una combinación de tres fármacos (cisplatino, doxorrubicina y paclitaxel [TAP]) con la de dos fármacos, cisplatino y doxorrubicina (AP) en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente que no hubieran recibido quimioterapia.⁵²

En este estudio fase III se reclutaron 273 pacientes. Las que recibieron TAP tuvieron una tasa de respuesta mayor que las que recibieron AP (TR, 57% vs. 34%, respectivamente; P < 0.001). El triplete también produjo mejoría en la SLP, con una mediana de 8.3 vs. 5.3 meses (HR 0.60; IC, 0.46 - 0.78; P < 0.01), y en la SG, con medianas de 15.3 y 12.3 meses (HR 0.75; IC 0.57 - 0.98; P = 0.037). El esquema TAP resultó más toxico y se asoció con una frecuencia de neuropatía considerablemente mayor.

Con el objetivo de investigar si es posible omitir la doxorrubicina e intercambiar cisplatino por carboplatino, el GOG-209 fue un estudio fase III de no inferioridad, que comparó la combinación de carboplatino y paclitaxel vs. el esquema TAP en el tratamiento de primera línea.

Con una mediana de seguimiento de 28 meses, el estudio demostró la no inferioridad de carboplatino y paclitaxel en SG (mediana de 37 vs. 41 meses, respectivamente; HR, 1.002; IC 90%, 0.9 - 1.12), y en SLP (mediana de 13 vs. 14 meses; HR 1.032; IC 90%, 0.93 - 1.15).⁵³

Como era de esperarse, la toxicidad fue mayor y más grave en el grupo de TAP, principalmente por síntomas auditivos, fatiga, náusea, vómito, diarrea, estomatitis, elevación de creatinina, anemia, trombocitopenia, infecciones sin neutropenia, eventos metabólicos y síntomas oculares (cisplatino y paclitaxel no requieren profilaxis con factor estimularte de colonias de granulocitos).

Con base en estos resultados, la combinación de carboplatino y paclitaxel debería considerarse el tratamiento de primera línea para cáncer de endometrio avanzado o recurrente.

Se estima que alrededor del 30% de los carcinomas endometriales serosos sobrexpresa HER2/Neu. En estas pacientes, el uso de trastuzumab agregado a carboplatino y paclitaxel es el esquema ideal, con base en los resultados de un estudio fase II con 61 participantes que lo comparó con quimioterapia sola.^54,55

En el análisis actualizado, la mediana de SLP favoreció al grupo con trastuzumab, con 12.9 vs. 8.0 meses (HR = 0.46; IC 90%, 0.28 - 0.76; P = 0.005). La SG también fue superior con trastuzumab, con una mediana de 29.6 vs. 24.4 meses (HR = 0.58; IC 90%, 0.34 - 0.99; P = 0.046). El beneficio fue más notable en el tratamiento de primera línea de pacientes con etapas III a IV que con el de pacientes con enfermedad recurrente.

El papel de la terapia hormonal para la enfermedad metastásica o recurrente ha sido estudiado en la histología endometrioide. Los factores que se han asociado con mayor respuesta son grado tumoral bajo, expresión de receptores de estrógeno o progesterona, crecimiento lento e indolente, carga tumoral baja, período libre de enfermedad bajo y metástasis pulmonares.

Los primeros fármacos que se utilizaron fueron agentes progestacionales como acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol, solos o en combinación con tamoxifeno.^56-58 Sin embargo, en la actualidad, el uso de estos fármacos es limitado en varios países como el nuestro debido a la falta de presentaciones disponibles o de existencia.

También se ha estudiado el tamoxifeno como monoterapia, principalmente en la enfermedad resistente a agentes progestacionales, pero su actividad es más moderada (tasa de respuesta alrededor del 20%).^59-62

La actividad de los inhibidores de aromatasa parece ser menor que la de otras formas de terapia hormonal. Letrozol y anastrozol han mostrado una tasa de respuesta menor del 10%, la cual no parece tener buena relación con el estado de receptores hormonales.^63,64

Evidencia del tratamiento en líneas subsecuentes

El tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada o recurrente que previamente han recibido quimioterapia depende del estado de los microsatélites o de los genes de reparación de errores de apareamiento.

La IMS es una condición que predispone a múltiples mutaciones en pequeños fragmentos de ADN con secuencias repetitivas de 1-5 nucleótidos, conocidos como microsatélites.⁶⁵ Resulta de un daño en el mecanismo de reparación de errores de apareamiento (MMR, mismatch repair), uno de los principales mecanismos de reparación del ADN.⁶⁶

Existen tres formas de evaluar estas alteraciones:

1. La inmunohistoquímica busca la ausencia de las proteínas de reparación, que se explicaría por una deficiencia en MMR (dMMR).
2. Se puede usar PCR para comparar la variación en la longitud de los microsatélites entre tejido normal y tumoral. Cuando hay una gran variación se reporta IMS alta (MSI-H) en el tumor, que es una manifestación de un sistema de reparación deficiente.
3. Los paneles de secuenciación de nueva generación pueden medir variaciones en miles de microsatélites mediante diferentes metodologías para calcular y comparar sus longitudes.

Se ha visto un nivel de concordancia alto entre la inmunohistoquímica para evaluar el MMR y los métodos para definir IMS.

Se estima que la frecuencia de dMMR o MIS-H en cáncer de endometrio se encuentra en aproximadamente 30%.

El estado de MMR/IMS es el principal biomarcador que predice la utilidad del tratamiento con inmunoterapia en pacientes previamente tratadas con quimioterapia basada en platino.

El KEYNOTE-158 fue un estudio multicohorte fase II que evaluó el beneficio de pembrolizumab en 79 pacientes con cáncer de endometrio con dMMR/MSI-H, previamente tratadas, en quienes se alcanzó una tasa de respuesta de 48.5% y una SLP de 13.1 meses.^67,68

El GARNET, un estudio multicohorte fase I-II, que incluyó 71 pacientes con cáncer de endometrio avanzado mostró una tasa de respuesta de 43.5% con el uso del anti PD-1 dostarlimab en su cohorte A1 (tumores con dMMR); los datos de SLP son inmaduros.^69,70

A diferencia del estado de MMR/IMS, la prueba de PD-L1 no parece ser un buen predictor de respuesta para inhibidores de puntos de control inmunológico en cáncer de endometrio, por lo que su uso no se recomienda en la práctica habitual.

En pacientes que no cuentan con dMMR/MSI-H y que tienen un período libre de platino prolongado (p. ej., ≥ 6 meses), una conducta frecuente consiste en retratar con carboplatino y paclitaxel. Esta alternativa se basa en datos extrapolados de pacientes con cáncer de ovario recurrente platino-sensible.

No obstante, existe poca información acerca de la sensibilidad a platinos del cáncer de ovario de endometrio recurrente, por lo que se sugiere tomar en cuenta otros factores para la toma de decisión (p. ej., preferencias de la paciente, toxicidad previa y período libre de platino). Otra opción es el tratamiento hormonal (con progestacionales, tamoxifeno o inhibidores de aromatasa), principalmente en pacientes con marcadores predictores de buena respuesta.

En pacientes que no cuentan con dMMR/MSI-H, el tratamiento de elección consiste en la combinación de inmunoterapia y antiangiogénico.

El estudio KEYNOTE-775 fue un ensayo fase III que aleatorizó a pacientes previamente tratadas con un esquema basado en platinos, a recibir la combinación de lenvatinib y pembrolizumab o quimioterapia a elección del investigador.⁷¹ El 84% de las pacientes tenía MMR proficiente y el resto tenía dMMR. La mayoría de las pacientes había recibido sólo neoadyuvancia/adyuvancia.

En la población con MMR proficiente, el tratamiento experimental logró mejoría en SLP (6.6 vs. 3.8 meses; HR 0.60; IC 95%, 0.50-0.72; P < 0.001), en SG (17.4 vs. 12.0 meses; HR 0.68; IC 95%, 0.56 - 0.84; P < 0.001) y en tasa de respuesta (30.3 vs. 15.1%).

Una de las principales preocupaciones con pembrolizumab y lenvatinib es su perfil de toxicidad. Los eventos adversos más frecuentes son hipertensión, hipotiroidismo, diarrea, náusea, hiporexia, vómito, pérdida de peso, fatiga y artralgia. Los eventos adversos de cualquier grado y de grado ≥ 3 ocurrieron en 99.8% y 88.9% en el grupo de pembrolizumab y lenvatinib, respectivamente, en comparación con 99.5% y 72.7% de pacientes con quimioterapia.

La tasa de reducción de dosis para lenvatinib (por eventos adversos) fue 66.5% y la tasa de descontinuación por eventos adversos fue 30.8% para lenvatinib, 18.7% para pembrolizumab y 14.0% para pembrolizumab y lenvatinib. En la actualidad no existe información de calidad que sugiera que iniciar lenvatinib con una dosis más baja sea no inferior que iniciar a la dosis recomendada (20 mg/d).

La evidencia acerca del uso de citotóxicos en monoterapia después de una segunda línea indica tasas de respuesta de entre 4 y 27%. Los fármacos que han demostrado actividad en este escenario son paclitaxel, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, ifosfamida, oxaliplatino, topotecán, ixabepilona bevacizumab y docetaxel.