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Artículo Especial

Horacio López Basave^a; Ángel Omar Castillo Vega^a; Francisco Pastor Sifuentes^a; Stefan Zilli Hernández^a; Itzel Vela Sarmiento^a; Vincenzo Aiello Crocifoglio^a; Juan Manuel Ruiz Molina^a; Juan Sebastián García Herrera^a; Alejandro Padilla Rosciano^a; Gerardo Miranda Dévora^a; Alberto Mitsuo León Takahashi^a; Karla Fabiola Hernández Castañeda^a.
^aDepartamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México, México.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: lobohnoe@gmail.com

Cita: López Basave H, Castillo Vega AO, Pastor Sifuentes F, Zilli Hernández S, Vela Sarmiento I, Aiello Crocifoglio V, et al. Oncoguía de cáncer de colon 2023.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2024 Aug;6:148-166.
Recibido: 05 de julio, 2023
Aceptado: 29 de julio, 2024
Publicado: 02 de agosto, 2024
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DOI
https://doi.org/10.34141/LJCS6421962

RESUMEN

El cáncer de colon es la tercera causa de cáncer en México y en el mundo. En México, comúnmente se diagnostica en etapas tempranas y localmente avanzadas. El principal factor de riesgo es el estilo de vida. Los especialistas del Instituto Nacional de Cancerología desarrollaron la Oncoguía de cáncer de colon 2023 mediante un trabajo de consenso, con base en su experiencia y en el análisis de la evidencia más reciente. Se presentan aquí los factores de riesgo, el tamizaje, los elementos diagnósticos (clínicos e histológicos), la estadificación y la cirugía como el tratamiento pilar en enfermedad temprana, localmente avanzada, escenarios oligometastásicos y posterior a terapia de conversión. Se enfatiza en la discusión y manejo multidisciplinario en la toma de decisiones para el tratamiento adyuvante.

Palabras clave: guía, neoplasia, cáncer de colon, diagnóstico, tamizaje, genética, mutación, síndrome genético, tratamiento, quimioterapia adyuvante

ABSTRACT

Colon cancer is the third leading cause of cancer in Mexico and in the world. In Mexico, it is commonly diagnosed in early and locally advanced stages. The main risk factor is lifestyle. Specialists from Instituto Nacional de Cancerología developed Oncoguía de cáncer de colon 2023 [Colon Cancer Guidelines 2023] through consensus work, based on their experience and analysis of the most recent evidence. Herein, risk factors, screening, diagnostic elements (clinical and histological), staging, and treatment (surgery as the cornerstone) are presented in early disease, locally advanced, oligometastatic scenarios, and after conversion therapy. Discussion and multidisciplinary management in decision-making for adjuvant treatment are emphasized.

Keywords: guidelines, neoplasm, colon cancer, diagnosis, screening, genetics, mutations, genetic diseases, treatment, adjuvant chemotherapy

INTRODUCCIÓN

El cáncer de colon y el de recto se consideran (tanto en el mundo como en México) patologías con crecimiento exponencial debido a los cambios en los hábitos dietéticos y a la adopción de estilos de vida desfavorables.

A pesar de estar presente en pacientes de edad avanzada (con una media de aparición de 50.8 años), el incremento en la incidencia en gente más joven se ha observado con frecuencia. Por lo tanto, los esfuerzos realizados en materia de prevención primaria y secundaria representan el mayor de los retos a nivel mundial y nacional.

Desde luego, es fundamental continuar generando conocimiento de la biología molecular, evidencias científicas de la relación genética entre el cáncer y los jóvenes para adecuar y actualizar el manejo del cáncer de colon y, con ello, mejorar nuestros resultados oncológicos.

Los especialistas del Instituto Nacional de Cancerología (INCan) desarrollaron la Oncoguía de cáncer de colon 2023 con la finalidad de realizar un consenso, basado en su experiencia y en el análisis de la evidencia más reciente. Sus principales objetivos son desarrollar una guía de atención y tratamiento para el manejo óptimo del cáncer de colon; motivar una mejor vigilancia epidemiológica del problema y ser generadores de información y sistemas de registro de morbilidad y mortalidad para cáncer en nuestro país.

Epidemiología

En el mundo, el cáncer de colon ocupa el tercer lugar en incidencia (10/100,000 habitantes) y segundo en mortalidad (9.4/100,000 habitantes). En México, es el tercer cáncer en incidencia (7.6/100,00 habitantes) y sexto en mortalidad (6.9/100,00 habitantes). El porcentaje de presentación de acuerdo con la etapa clínica es: localizada (38%), regional (35%), metastásica (22%) y desconocido (4%).¹

Factores de riesgo

Sexo masculino
Edad (90% de los casos ≥ 50 años)
Factores hereditarios (10-20% historia familiar y 5-7% síndromes hereditarios)
Tabaquismo: riesgo relativo (RR) 1.8 (95% IC 1.11-1.25)
Alcoholismo: RR colon 1.5 (95% IC 1.25-1.79)
Obesidad: RR hombres 1.43 (95% IC 1.19-1.71), RR mujeres 1.20 (95% IC 1.08-1.33)
Diabetes: RR 1.38 (95% 1.26-1.51)
Sedentarismo: RR 1.61 (95% 1.14-2.27)
Colitis ulcerosa crónica idiopática
Enfermedad de Crohn²

Factores protectores

Actividad física: RR hombres 0.79 (95% IC 0.68-0.91, RR mujeres 0.85 (P=0.376)
Fibra: RR 0.65 (95% IC 0.47-0.92)
Frutas y vegetales: RR colon distal 0.74 (95% 0.57-0.95)
Vitamina 25 (OH) D:RR adenoma 0.7 (0.95% IC 0.560.87)²

Patogénesis

Su mecanismo de presentación es esporádico (65-85%), familiar (10-20%) y hereditario (6-8).³

Los mecanismos moleculares reconocidos en cáncer de colon son los siguientes (Figura 1):

CIMP: (CpG island methylator phenotype) fenotipo metilador de islas CpG; MSI: (microsatellite instability) inestabilidad microsatelital; CMS1:(consensus molecular subtype) consenso molecular subtipo 1 APC: (adenomatous polyposis coli) poliposis adenomatosa coli. La figura es original de los autores

Inestabilidad cromosómica (75%): colon izquierdo de predominio masculino y desarrollo en etapas tardías de la vida. APC [adenomatous polyposis coli] (5q21), KRAS (12p), p53 (17p).
Inestabilidad de microsatélites (15%): receptor TFG-β-II, BAX, IGF2R.
Fenotipo hipermetilador (20%): colon derecho de predominio femenino; p16, MLH-1 (85% MSI-H).
Pérdida alélica de 18q (pérdida del gen DCC): más de 1/2 cáncer colorrectal (CCR). DCC (deleted in colorectalcancer) asociado a metástasis y pronóstico adverso, resistencia a la quimioterapia (QT).⁴

Síndromes hereditarios

Los síndromes hereditarios se clasifican principalmente con base en el fenotipo polipósico.

Síndrome de Lynch

Síndrome hereditario más común, con mutaciones en MLH1, MSH2 en 90%; y alta penetrancia que va del 30 al 70%. Generalmente, se presentan en estadios tempranos y cursan con mejor pronóstico que los que tienen estabilidad microsatelital; 20% con cáncer sincrónico al diagnóstico; 60-70% en el colon derecho.

Poliposis adenomatosa familiar (PAF)

Segundo síndrome más común; >850 diferentes mutaciones APC; 25% mutaciones de novo de APC. El 90% desarrollará pólipos en el tracto gastrointestinal superior. El 5% de los pólipos en el duodeno progresa a cáncer. El cáncer duodenal es la causa más frecuente de muerte.⁵

Histología

Carcinoma colorrectal
Adenocarcinoma: 90%
Adenocarcinoma mucinoso: 5-20%
Carcinoma en células en anillo de sello: <1%
Carcinoma de células pequeñas
Carcinoma adenoescamoso: <0.1%
Carcinoma escamoso
Carcinoma indiferenciado
Síndrome de Peutz-Jeghers
Juvenil⁶

Síntomas

Los síntomas más frecuentes son sangrado, dolor abdominal, anemia, diarrea y alteraciones en las pruebas de función hepática (véase los porcentajes en la Tabla 1). El cuadro clínico se muestra en la Tabla 2.

Tabla 1. Presentación de los síntomas más frecuentes
Síntomas	Porcentaje
Sangrado	36.5

Dolor abdominal	33.7

Anemia	22.8

Diarrea	1.3

Alteraciones en las PFH	1

PFH: prueba de función hepática. La tabla es original de los autores

Tabla 2. Presentación de los síntomas, por localización
Localización del tumor	Síntomas
Colon derecho	Anemia ferropénica (9 mL / día)

Colon izquierdo	Cambios en el hábito intestinal

Recto-sigmoides	Hematoquecia

Recto	Dolor rectal, tenesmo, disminución en el calibre de las heces

La tabla es original de los autores

La emergencia se presenta hasta en 15% de los casos por:

obstrucción, 15-29%
ángulo esplénico, 49%
colon derecho, 23%
colon izquierdo, 23%
recto, 7%
perforación, 2.6-12%

Hasta 20-25% se presentarán con enfermedad metastásica en:

hígado: 40-60%
superficie peritoneal: 30-40%
pulmón: 30%⁶

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de cáncer de colon se obtiene por colonoscopia y biopsia.⁷ La colonoscopia presenta:

Sensibilidad (S) CCR 95%, adenomas ≥ 10 mm: S de 89-98%
Adenomas 6 a 10 mm: 74.6-92.8% con falsos negativos: 2-6% y tasas de complicaciones muy raras
Perforación 4/10,000

La colonoscopia es capaz de detectar tumores sincrónicos 1-7%, con lo que se modifica la extensión de la cirugía, ya que hasta el 34% se localiza en otro segmento del colon.

Si la colonoscopia inicial es incompleta, debe complementarse con estudio de extensión para estatificación y/o búsqueda de lesiones colónicas sincrónicas.

Los marcadores tumorales tienen un efecto pronóstico:

Antígeno carcinoembrionario: S 46%, especificidad (E) 89%
CA 19-9: S 30%, E 90%⁸

La tomografía axial computarizada (TAC) es el estudio de elección para valorar la extensión de la enfermedad en búsqueda y detección de enfermedad metastásica. En T3-T4 muestra S 90%, E 69%.

En las metástasis hepáticas encontramos S 85%, valor predictivo positivo (VPP) 96%; en metástasis pulmonares S 85%, VPP 96%; involucro ganglionar S 71%, E 67%; implantes peritoneales: <0.5 mm S 11%, >0.5 mm S 94%.

La resonancia magnética se recomienda si la TAC se contraindica o para caracterización de lesiones hepáticas, ya que lesiones < 1 cm presentan S de 88.2% y E de 92.5%.

El estudio de PET-CT no presenta un papel en diagnóstico o etapificación, pero podría utilizarse como apoyo para búsqueda de metástasis.⁹

Las características del tamizaje se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Tamizaje
Estudio	Intervalo	CCR Sensibilidad	Adenoma Sensibilidad	Especificidad
Colonoscopia	Cada 10 años	95%	89-98% (≥10 mm) 75-93% (≥6 mm)	90%

Sigmoidoscopia flexible	Cada 5-10 años	58-75%	72-86%	92%

Colangioscopia por TAC	Cada 5 años	96%	67-94% (≥10 mm) 73%-98% (≥6 mm)	86-98% (≥1 cm) 80-93% (≥6 mm)

Sangre oculta en heces	Anual	62-79%	7%	87-96%

FIT	Anual	76-95%	27-47%	89-96%

Prueba de ADN en heces	Cada 3 años	92%	42%	87%

CCR: cáncer colorrectal; TAC: tomografía axial computarizada; FIT: (fecal immunochemical test) prueba inmunoquímica fecal; ADN: ácido desoxirribonucleico. La tabla es original de los autores

Estadificación (TNM)¹⁰

La estadificación que observamos en el INCan es la que se muestra en la Tabla 4. Los factores pronósticos se muestran en la Tabla 5.¹¹

Tabla 4. Estadificación TNM¹⁰
Categoría	Definición
Tx	El tumor primario no puede ser evaluable

T0	Sin evidencia de tumor primario

Tis	Carcinoma in situ, carcinoma intramucoso (involucro de la lámina propia sin extensión a través de muscular de la mucosa)

T1	El tumor invade la submucosa (a través de la muscular de la mucosa, pero no la muscular propia)

T2	El tumor invade la muscular propia

T3	El tumor invade a través de la muscular propia a los tejidos pericolorrectales

T4	El tumor invade peritoneo y / o invade directamente órganos o estructuras adyacentes

T4a	El tumor invade el peritoneo visceral

T4b	Invade o adhiere a órganos o estructuras adyacentes

Nx	No evaluable

N0	Ganglios regionales sin metástasis

N1	1-3 GL (tumor >0.2 mm)

N1a	1 ganglio regional positivo

N1b	2-3 ganglios regionales positivos

N1c	Ganglios regionales sin metástasis, pero con depósitos de tumor en subserosa, mesenterio, o tejidos perocólicos o perirrectales no peritonizados

N2	4 o más ganglios regionales positivos

N2a	4-6 ganglios regionales positivos

N2b	>7 ganglios regionales positivos

M0	Sin metástasis a distancia

M1	Metástasis a uno o más sitios u órganos o superficie peritoneal

M1a	Metástasis a un sitio u órganos sin metástasis peritoneales, o ganglios no regionales

M1b	Metástasis a dos o más sitios u órganos sin metástasis peritoneales

M1c	Metástasis a superficie peritoneal con o sin otros órganos o sitios con metástasis

EC 0	Tis

EC I	T1

T2	N0

EC IIA	T3

EC IIB	T4a

EC IIC	T4b

EC IIIA	T1-2

T1	N2a

EC IIIB	T3-4a

T2-3	N2b

T1-2	N2b

EC IVA	TX

EC IVB	TX

EC IVC	TX

Tabla 5. Factores pronósticos
Buen pronóstico	Mal pronóstico
Respuesta patológica completa	Depósitos tumorales

Enfermedad mínima residual	Metástasis ganglionares

Margen ≥ 1 cm	Margen circunferencial 0-1 mm mayor riesgo de recurrencia

Inestabilidad microsatelital / deficiencia de proteínas de reparación (dMMR)	Margen involucrado asociado a disminución de la supervivencia

	Invasión linfovascular

	Invasión perineural

	Mutación de KRAS, NRAS

Modificado de Colon Cancer Laparascopic or Open Resection Study Group, 2009.¹¹

TRATAMIENTO

Cirugía

El pilar terapéutico en estadio local y locorregional para el cáncer de colon es la cirugía (resección en bloque del tumor y su drenaje linfático), con márgenes adecuados con intento curativo en etapas I y II hasta en el 70%.

Los principios de una resección oncológica incluyen:

escisión mesocolónica completa (disección a través de planos embriológicos para obtener un espécimen intacto y lograr una máxima cosecha ganglionar),
ligadura en el origen de los vasos nutricios,
resección de ≥ 12 ganglios y
un margen quirúrgico de al menos 5 cm.

Esto último se relaciona con el incremento en la supervivencia global (SG) y disminución en la recurrencia locorregional.

La calidad del plano de resección se reporta en tres grados según la integridad y la cantidad de tejido resecado: plano de la muscular propia, plano intramesocólico y plano mesocólico.¹²

Las metástasis ganglionares son el principal factor pronóstico; cuando están presentes la supervivencia disminuye entre 30 y 60%.

A mayor profundidad de invasión, mayor probabilidad de presentar ganglios positivos y metástasis a los ganglios principales: 1-8% en T3 y T4.

La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la European Society for Medical Oncology (ESMO) establecen una resección de al menos 12 ganglios para determinar N. Además, se recomienda que los ganglios clínicamente positivos fuera del área de disección sean disecados.⁶

La Sociedad Japonesa de Cáncer de Colon y Recto establece una disección por estaciones, según el nivel de invasión: cTis - D0, D1; cT1 - D2; cT2 - D1, D2; cT3, cT4a y cT4b - D3. El número de ganglios cosechados debe ser considerado como un control de calidad del tratamiento quirúrgico.¹³

Colon derecho

Disección en plano embriológico, ligadura de los vasos ileocólicos en la raíz de la arteria y vena mesentérica. Si los vasos cólicos derechos están presentes, ligar en su origen.

Para los tumores del ciego y tumores proximales del colon ascendente, se realiza una hemicolectomía derecha; la rama derecha de la arteria y vena cólica media son ligadas.

Para los tumores del ángulo hepático y proximales del colon transverso se realiza una hemicolectomía extendida y se liga la raíz de los vasos cólicos medios.

Colon izquierdo

Disección en plano embriológico, identificación de la arteria mesentérica inferior, con ligadura en su origen o en la cólica izquierda; dependiendo del tipo de procedimiento que se vaya a realizar.

La vena mesentérica inferior se liga por debajo del borde inferior del páncreas.

Para los tumores proximales del colon descendente, la raíz de la arteria mesentérica inferior se preserva, ligando la colónica izquierda y la arteria rectal superior.

Para los tumores del tercio medio del colon descendente y colon sigmoides se liga la arteria mesentérica inferior en su origen (Figura 2).^14,15

SMV: vena mesentérica superior; SMA: arteria mesentérica superior; IMA: arteria mesentérica inferior; AS: arteria sigmoidea. Modificado de Shiozawa M, 2021.¹⁵

La cirugía de mínima invasión se prefiere cuando se trata de una cirugía electiva y se cuenta con el adecuado entrenamiento porque reduce la morbilidad y logra resultados oncológicos similares.

La escisión mesocolónica completa y la ligadura central pueden lograrse con la misma calidad por vía laparoscópica. Además, la resección de tumores T4 y la linfadenectomía D3 no es una contraindicación para la disección laparoscópica; puede emplearse en casos seleccionados (Figura 3).^15,16

Modificado de Shiozawa M, 2021.¹⁵

Aproximadamente, el 20% de los pacientes con cáncer de colon se presenta como una emergencia quirúrgica, sangrado, perforación u obstrucción. Los objetivos del tratamiento en situación de urgencia son disminuir las posibilidades de complicaciones y lograr el control del tumor; considerar cirugía en dos etapas, y asegurar una recuperación oportuna para permitir el inicio del tratamiento adyuvante.¹⁷

Adyuvancia

Los objetivos son erradicar micrometástasis, incrementar la SG y la supervivencia libre de recurrencia (Tabla 6).^18-20 El 5-fluorouracilo (5FU) es la piedra angular en la quimioterapia (QT) adyuvante. Al inicio se usan dos potentes inmunomoduladores: leucovirina y levamisol. La adición de leucovirina a 5FU, durante un año, disminuye el riesgo de recurrencia 30% y de muerte 20-32% en EC III.

Tabla 6. Adyuvancia en cáncer de colon
Ensayo	Población	Brazos	SLE	SG	Comentarios
IMPACT-1 1995¹⁸	N= 1493 Aleatorizado EC II y III	5 FU + leucovorina c / 28 d x 6c (N=736) vs. observación (N=757)	71 vs. 62% P=0.02	83 vs. 78% P=0.0001	Disminución de la mortalidad en 22%

Gill, et al. 2004¹⁹	N= 3302 Metanálisis 7 ensayos EC II y III	5 FU + leucovorina N=1681 (51%) vs. observación N=1621 (49%)	69 vs. 55% HR 0.7 (0.63-0.78)	71 vs. 64% HR 0.74 (0.66-0.83)	Pacientes con factores de alto riesgo se benefician de la adyuvancia

Sargent et al. ACCENT database 2009²⁰	N= 4922 Metanálisis EC II 66% EC III 33%	5FU + leucovorina vs. Observación	- BA= 10.3%	72.2% vs. 61.5 P=0.0001	EC II: 72.2 vs. 66.8% P= 0.026 EC III: 53 vs. 42.7% P=0.0001 EC II mejora SG 5% EC III mejora SG 10%

EC: etapa clínica; 5FU: 5-fluororacilo; HR: (hazard ratio) cociente de riesgo; BA: beneficio absoluto; RE: recurrencia de la enfermedad; SG: supervivencia global; c: ciclos

EC III

El 25% de los pacientes en etapa III se beneficiará de la QT adyuvante (QTA) (Tabla 7 y Gráfica 1).^21-25

Tabla 7. Esquemas de tratamiento en adyuvancia²³
Clínica Mayo	LV bolo 20 mg/m² 5FU bolo 375-400 mg/m² D1-5 c/28 días x 6 c

TDD (HD-FU) español	5FU IC 3500 mg/m² p/48 h semanalmente x 3 c

AIO (HD-FU + FA) alemán	AF IC 500 mg/m² p/2 h 5FU IC 2600 mg/m² p/24 h semanalmente x 3 c

De Gramont (francés)	LV IC 200 mg/m² p/2 h 5FU bolo 400 mg/m² IC 600 mg/m² p/22 h D1-2 c/14 días x 12 c

FOLFOX-4	LV 200 mg/m² → 5FU 400 mg/m² → 600 mg/m² infusión 22 h D1-2 c/14 días + oxaliplatino 85 mg/m² D1

mFOLFOX6	Oxaliplatino 85 mg/m² → ácido folínico 200 mg/m² → 5FU 400 mg/m² bolo D1 + 5FU 2400 mg/m² IC 46 h D1-2 bisemanal

LV: leucovirina; 5FU: 5-fluororacilo; IC: infusión continua; AF: ácido folínico; c: ciclos

EC: etapa clínica; QT: quimiototerapia; QTA: quimioterapia adyuvante; FULV: fluororacil-leucovirina.

De acuerdo con el estudio MOSAIC, un ensayo clínico fase III donde se valoró agregar tratamiento adyuvante con QT a base de oxaliplatino (FOLFOX-4) por 12 ciclos versus 5FU/LV. Se reportó beneficio absoluto en supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 10 años de 5.8%, así como disminución del riesgo de recaída del 20% y del 66.4% en EC III. De igual forma, se observó beneficio absoluto en SG de 4.6% a 10 años.

En conclusión:

El estándar de QTA en EC III es un régimen que incluye fluoropirimidinas y oxaliplatino (FOLFOX, CAPOX) entre 3-6 meses (Figura 4)⁷
Hay 20-23% riesgo recurrencia
Se ha registrado 12-17% riesgo de muerte
Beneficio del oxaliplatino 4.76%, persiste hasta diez años
Capecitabina o 5FU/LV en no candidatos a oxaliplatino
Otros fármacos no tienen papel en adyuvancia

MSI: (microsatellite instability) inestabilidad de microsatélites; MSS: (microsatellite stability) estabilidad de microsatélites; V: división en riesgo alto y bajo; MCBS: (magnitude of clinical benefit scale) escala de magnitud de beneficio clínico. Modificado de Argilés G, 2020.⁷

ECII

La adición de QTA ha demostrado mejoras en la supervivencia, por lo que deben valorarse los posibles efectos adversos del tratamiento, de acuerdo con los factores de riesgo clínico-patológicos que podrían asociarse con mayor presencia de recurrencia —principalmente en pacientes con tumor primario T4 y cosecha ganglionar inadecuada (<12)—, así como tumor pobremente diferenciado/indiferenciado, perforación, obstrucción, invasión linfovascular (ILV), invasión perineural (IPN), márgenes cercanos/indeterminados o positivos, niveles preoperatorios elevados de antígeno carcinoembrionario (ACE) >5 ng.

Se ha encontrado que la inestabilidad microsatelital confiere SG más prolongada, así como menor incidencia de diseminación ganglionar y metástasis, en comparación con los cánceres de colon con MMR competente, por lo que en las principales guías de manejo no se recomienda la quimioterapia adyuvante (QTA)²⁶(Gráfica 2, Figura 5 y Tabla 8).^7,27,28

EC: etapa clínica; QT: quimioterapia; QTA: quimioterapia adyuvante; 5FU: 5-fluorouracilo

MSI: (microsatellite instability) inestabilidad de microsatélites; MSS: (microsatellite stability) estabilidad de microsatélites; CEA: antígeno carcinoembrionario; V: división en riesgo bajo y alto. Modificado de Argilés G, 2020.⁷

Tabla 8. Factores de riesgo en SG a cinco años²⁸
Factor de riesgo	Sí	No	P	Referencia
Perforación intestinal	46.4% 46.8%	73.8% 76.6%	-0.023	Yorkshire 2007 Petersen 2002

Obstrucción intestinal	27.7% 19%	68.7% 38%	-<0.05	Serpell 1989 Shapovis 1985

Márgenes quirúrgicos	55.3%	78.7%	<0.007	Am J Surg 2005; 189: 707-13 Gut 2007; 56: 1419-25

Invasión perineural	22-27%	72-78%	<0.01	J Clin Oncol 2009; 27: 5131

Invasión vascular	73%	83.7%	<0.0001	Am J Surg 2005; 189: 707 Gut 2007; 56: 1419-25

Grado de diferenciación histológica	G3-4 55% 37% 26%	G1-2 75% 65% 46%	<0.05 <0.001 <0.0001	J Clin Oncol 2009; 27.5131 J Clin Oncol 2004; 22: 1796 J Natl Cancer Inst 2004; 96 Cancer 1994; 73: 2076-82

Ganglios explorados <12	80.8%	76.2%	<0.05	Eur J Cancer 2010; 46(6): 1049 Asco 2016 abst#3617 J Clin Oncol. 2011

La decisión multidisciplinaria del tratamiento adyuvante siempre debe llevarse a cabo de acuerdo con la edad y las comorbilidades del paciente. El tratamiento debe iniciarse idealmente en las primeras ocho semanas posteriores a la cirugía. No hay diferencias entre cuatro y ocho semanas. Sigue habiendo beneficio incluso después de 24 semanas. Se debe tener en cuenta que las recomendaciones se basan en información retrospectiva (Tabla 9).^29-35

Tabla 9. Tiempo al inicio del tratamiento adyuvante en cáncer de colon
Estudio	Diseño	Grupos	Resultados
Des Guetz et al. (2010)³²	Metanálisis	EC III	Inicio de QT >8 semanas RR 1.20 IC 1.15-1.26 p=0.001

Biagi et al. (2011)³³	Metanálisis	EC II y III	Cada cuatro semanas de retardo en QT resulta de 14% de → SG

Bos et al. (2015)³⁴	Retrospectivo	EC III	Inicio de QT >8 semanas → SG (9-10 s HR 1.4, 11-12s HR 1.3, 13-16s HR 1.7)

Keiln et al. (2015)³⁵	Retrospectivo	EC II y III	Inicio de 4-8 semanas mejora la SG comparado con >8 semanas (HR 1.7 IC 1.1-2.6 p=0.024)

QT: quimioterapia; HR: (hazard ratio) cociente de riesgo; RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza; SG: supervivencia global

En conclusión:

EC II con MSS o MMR + alto riesgo
T4 (EC IIB/IIC), pobremente diferenciado, ILV, IPN, obstrucción de colon; lesiones con perforación o sospecha de ésta, márgenes positivos, cosecha ganglionar < 12
Capecitabina o 5FU/LV, riesgo intermedio
FOLFOX 6 m / CAPOX 3-6 m, factores de alto riesgo
Pacientes con inestabilidad microsatélites no candidatos a fluoropirimidinas
Las pruebas multigenes no están recomendadas

Duración del tratamiento

En cuanto a la duración del tratamiento, con base en los resultados del ensayo IDEA en EC III que recibieron FOLFOX o CAPOX, no se confirmó la no inferioridad de tres meses de terapia, en comparación con seis meses, en población general. Sin embargo, en los pacientes tratados con CAPOX, tres meses fueron tan efectivos como seis meses, particularmente en el subgrupo de menor riesgo.^36,37 Entonces:

Categoría de bajo riesgo T1-3 y N1: 3 meses de CAPOX puede ser una opción (no inferior) y menos tóxica
En pacientes de alto riesgo T4 y/o N2: 6 meses de tratamiento sigue siendo el estándar
Si se utilizará FOLFOX, se deben dar 6 meses de tratamiento

Enfermedad metastásica

Alrededor del 20-25% de los pacientes se presentarán con metástasis a distancia al diagnóstico. Los sitios más frecuentes son hígado, pulmón y peritoneo.

La cirugía es una estrategia de tratamiento en este escenario porque logra incremento en la supervivencia entre 20-45% a 5 años, especialmente en los pacientes con metástasis hepáticas.

Dentro de los criterios de resecabilidad de metástasis hepáticas se encuentran:

hígado remanente sin ninguna lesión,
preservación de al menos una de las tres venas hepáticas, con la vena porta homolateral,
márgenes libres y
volumen hepático remanente ≥25% del parénquima funcional inicial.³⁸

Un equipo multidisciplinario debe tomar las decisiones terapéuticas iniciales y durante el tratamiento para cada caso de acuerdo con el estado funcional del paciente, localización tumoral y estatus mutacional.

Los principales tipos moleculares se presentan de la siguiente forma:

Mutaciones en RAS: 45-55%
- KRAS (39%), NRAS (4%), HRAS(1.7%)
  - Exón 2 (codones 12 [40%] y 13)
  - Exón 3 (codones 59 y 61)
  - Exón 4 (codones 117 y 146)
Mutaciones BRAF exón 15 (V600E) : 8.5%
dMMR / MSI
Amplificación HER2
Fusión NTRK

Los tipos moleculares se muestran en la Tabla 10. Los biomarcadores y los porcentajes de presentación se muestran en Tabla 11 y en la Gráfica 3.

Tabla 10. Clasificación molecular y sus principales características
	CMS1 MSI, inmune Colon derecho	CMS2 canónico Colon izquierdo / recto	CMS3 metabólico Colon / recto	CMS4 mesenquimal Colon izquierdo / recto
Prevalencia	15%	40%	10%	25%

Presentación genómica	Hipermutado # copias bajo MSI-H / dMMR	# copias ALTO Inestabilidad cromosómica	# copias bajo-moderado Inestabilidad cromosómica	# copias ALTO Inestabilidad cromosómica

Drivers genéticos	BRAF V600E	APC - TP53	KRAS - APC	Desconocido

Presentación clínica	Mujeres, edad avanzada, G3, EC II-III	Hombres, G2, EC II - III	Hombres, G2, EC II-III	Hombres, jóvenes, G2, EC III

Pronóstico	Intermedio	Bueno	Intermedio	Malo

CMS1:(consensus molecular subtype) consenso molecular subtipo 1; CMS2:(consensus molecular subtype) consenso molecular subtipo 2; CMS3:(consensus molecular subtype) consenso molecular subtipo 3; CMS4:(consensus molecular subtype) consenso molecular subtipo 4; MSI: (microsatellite instability) inestabilidad de microsatélites; MSI-H/dMMR: (microsatellite instability) inestabilidad de microsatélites alta/alteración del sistema de reparación; APC: (adenomatous polyposis coli) poliposis adenomatosa coli; EC: etapa clínica. Tomado de Guinney J, 2015 y Sardo E, 2022.^39,40

Tabla 11. Porcentaje de presentación de alteración genética
Gen	Alteración	Presentación
KRAS NRAS	Mutación	45-55% 4%

BRAF V600E	Mutación	8.5%

	MSI-H/dMMR	4-5%

NTRK1	Fusión	0.5%

ERBB2	Amplificación	2%

MSI-H / dMMR: (microsatellite instability) inestabilidad de microsatélites alta/alteración del sistema de reparación. Tomado de Dienstmann R, 2018.⁴¹

*Aprobado por la FDA (Food and Drug Administration). Modificado de Dienstmann R, 2018.⁴¹

Para la elección de tratamiento se muestran dos algoritmos en las Figuras 6 y 7.

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; KPS: Karnofsky Performance Scale; MSI-H/dMMR: (microsatellite instability) inestabilidad de microsatélites alta/ alteración del sistema de reparación. Modificado de Cervantes A, 2023.⁴²

mCRC: (metastatic colorrectal cancer) cáncer colorrectal metastásico; RAS-wt: (RAS-wild-type) gen RAS silvestre; BRAF-wt: (BRAF-wild-type) gen BRAF silvestre; RAS-mut: RAS mutado; BRAF-mut: BRAF mutado; dMMR/MSI-H: (mismatch repair deficient) deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento /(high microsatellite instability) inestabilidad microsatelital alta. Modificado de Cervantes A, 2023.⁴²

Primera línea

La terapia estándar de primera línea depende del perfil de seguridad del paciente, el objetivo del tratamiento, la biomarcación y la lateralidad del tumor. Incluye quimioterapia + un agente dirigido: bevacizumab (bev) o un anticuerpo anti-EGFR (Tabla 12).

Tabla 12. Terapia estándar de primera línea
Estudio	Características	OP	Experimental	Control	TRO (%)	SLP (m)	SG (m)
Anti EGFR
CRYSTAL^43,44 2009,2015	Fase 3 CCRm o recurrente >6 m 1L tratamiento ECOG ≤2 Análisis extendido RAS	SLP	FOLFIRI Cetuximab n=599	FOLFIRI n=599	RAS wt 66.3 vs. 38.6 (P = . 001) RAS m 34.4 vs. 35.5 (P = 0.97)	RAS wt 11.4 vs. 8.4 (P < . 001) RAS m 7.2 vs. 6.9 (P = 0.56)	RAS wt 28.4 vs. 20.2 (P = . 0024) RAS m 18.2 vs. 20.7 (P = 0.50)

OPUS^45,46 2011,2015	Fase 2 CCRm o recurrente >6m 1L tratamiento ECOG ≤2 Análisis extendido RAS	TRO	FOLFOX4 Cetuximab n=169	FOLFOX4 n=168	RAS wt 58 vs. 29 (P = . 0084) RAS m 46 vs. 36 (P = 0.64)	RAS wt 12 vs. 5.8 (P = . 06) RAS m 7.2 vs. 7.2 (P = 0.93)	RAS wt 19.8 vs. 17.8 (P = 0.8) RAS m 18.4 vs. 17.8 (P = 0.86)

PRIME^47,482010,2014	Fase 3 CCRm o recurrente > 6 m 1L tratamiento ECOG ≤2 Análisis extendido RAS	SLP	FOLFOX4 Panitumumab n=593	FOLFOX4 n=590	RAS wt 57 vs. 48 (P = 0.02) RAS m 41 vs. 40 (P = 0.98)	RAS wt 9.6 vs. 8.0 (P = 0.02) RAS m 7.3 vs. 8.8 (P = 0.02)	RAS wt 23.8 vs. 19.4 (P = 0.003) RAS m 15.9 vs. 19.2 (P = 0.068)
Bevacizumab
AVF 2107⁴⁹2004	Fase 3 CCRm o recurrente >12m 1L tratamiento ECOG ≤1	SG	IFL + BVZ n=402	IFL n=411	44.8 34.8 (p=0.04)	10.6 6.2 (p=0.01)	20.3 15.6 (p=0.01)

Saltz et al.⁵⁰ 2008	Fase 3 CCRm o recurrente >12 m 1L tratamiento ECOG ≤1	SLP	FOLFOX4/CAPOX + BVZ n=351 n=350	FOLFOX4 CAPOX n=317 n=317	47 49 (p=0.31)	9.4 8.0 (p=0.002)	21.3 19.9 (p=0.07)

AVEX⁵¹ 2013	Fase 3 CCRm 1L tratamiento >70 a no candidatos oxaliplatino o irinotecán	SLP	Capecitabina + BVZ n=140	Capecitabina n=140	19 10 (p=0.04)	9.1 5.1 (p=0.01)	20.7 16.9 (p=0.18)
Anti EGFR vs. bevacizumab
PEAK^52,53 2014,2017	Fase 2 CCRm KRAS wt 1L tratamiento ECOG ≤1 KRAS exón 2 y RAS extendido	SLP	mFOLFOX6 + Panitumumab n=141 n=88	mFOLFOX6 + BVZ n=137 n=82	65 60 (p=0.86)	12.8 10.1 (p=0.029)	36.9 28.9 (p=0.15)

FIRE-3^51,52 2014,2016	Fase 3 CCRm KRAS wt 1L tratamiento ECOG ≤1 KRAS exón 2 y RAS extendido	TRO	FOLFIRI + Cetuximab n=297	FOLFIRI + BVZ n=295	72 56 (p=0.02)	10.0 10.3 (p=0.55)	33.1 25 (p=0.001)

CALGB 8040⁵³ 2017	Fase 3 CCRm KRAS wt 1L tratamiento ECOG ≤1 KRAS exón 2 y RAS extendido	SG	mFOLFOX6/FOLFIRI + Cetuximab n=578	mFOLFOX6/FOLFIRI + BVZ n=559	69 54 (p=0.01)	11.4 11.3 (p=0.31)	32.0 31.2 (p=0.40)

PARADIGM⁵⁴ 2022	Fase 3 CCRm KRAS wt 1L tratamiento ECOG ≤1	SG Colon izq.	mFOLFOX6 + Panitumumab n=312	mFOLFOX6 + BVZ n=292	80.2 68.6 (p=0.01)	13.7 13.2 (p=0.31)	13.7 13.2 (p=0.31)

OP: objetivo del programa; CCRm: cáncer colorrectal metastásico; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; SLP: supervivencia libre de progresión; TRO: tasa de respuesta objetiva; SG: supervivencia global; wt: (wild type) silvestre; IFL: irinotecán, fluorouracilo y leucovirina; BVZ: bevacizumab

Triplete

FOLFOXIRI ± bevacizumab es un esquema que mejora la SLP y TR al compararlo con duplete ± bevacizumab (TRIBE1 y TRIBE2)^55,56
Existe incremento significativo en la toxicidad con triplete (diarrea y toxicidad hematológica)
El triplete puede considerarse en pacientes en los que se busca TRO, BRAFm
Mejor escenario: colon derecho y objetivo: citorredución
Triplete + anti EGFR «no» mostró beneficio (TRIPLETE Trial)^57,58

Inmunoterapia

Pembrolizumab en primera línea demostró aumento en la SLP 16.5 vs. 8.2 meses y SG NR (not reached) vs. 36.7 meses en pacientes con CCRm con MSI-H o dMMR (Keynote-177).⁵⁹

Las conclusiones del tratamiento de primera línea se resumen en la Tabla 13.

Tabla 13. Resumen de tratamiento de primera línea
Citorreducción
Localización	RAS/BRAF wt	RAS m	BRAF m
Colon izquierdo	Duplete + Anti-EGFR	Duplete + Bevacizumab	Duplete/Triplete + Bevacizumab

Colon derecho	Triplete + Bevacizumab Duplete + Anti-EGFR	Duplete + Bevacizumab	Duplete/Triplete + Bevacizumab

wt: (wild type) silvestre; MSI-H/dMMR: (microsatellite instability) inestabilidad de microsatélites alta/alteración del sistema de reparación. Tomado de Cervantes A, 2023.⁴²

Mantenimiento

La terapia de mantenimiento aumenta la supervivencia libre de progresión (SLP), pero no la SG; hay mejor perfil de toxicidad.
El tratamiento con fluoropirimidinas no compromete los resultados oncológicos.
La capecitabina se considera una droga eficaz y segura.
Los pacientes que reciben FOLFOX/CAPOX en contexto de QT inducción deberán cumplir 6-8 ciclos antes del inicio del mantenimiento.
5FU/panitumumab es otra estrategia para pacientes KRAS wt.
No se recomienda tratamiento en monoterapia con panitumumab / bevacizumab (casos seleccionados - toxicidad inaceptable).

En la Tabla 14 se resume el tratamiento de mantenimiento.^60-62

Tabla 14. Terapia de mantenimiento
Estudio	Población	Objetivo	Experimental	Control	TRO (%)	SLP (m)	SG (m)
CAPOX/5FU + panitumumab
SAPPHIRE⁶⁰ 2019	Fase 2 CCRm KRAS wt QT naive mFOLFOX6 + Panitumumab × 6 c	SLP no inferioridad	5FU / LV + Pan n = 57	mFOLFOX6 + Pan n = 56	87.7 vs. 80 (p = NS)	9.3 vs. 9.1 (HR 0.93)	NS

VALENTINO⁶¹ 2019	Fase 2 CCRm KRAS wt QT naive FOLFOX4 + Panitumumab × 8 c	SLP no inferioridad	Panitumumab n = 112	5FU/LV + Pan n = 117	67 vs. 66.7 (p = 0.082)	9.9 vs. 12 (p = 0.006)	62.4 vs. 66.4 (p = 0.32)

PANAMA⁶² AIO KRK 0212 2022	Fase 2 CCRm KRAS wt QT naive FOLFOX4 + Panitumumab × 6 c	SLP	5FU/LV + Pan n = 125	5FU/LV n = 123	40.8 vs. 26 (p = 0.02)	8.8 vs. 5.7 (p = 0.014)	28.7 vs. 25.7 (p = 0.32)

TRO: tasa de respuesta objetiva; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; CCRm: cáncer colorrectal metastásico; wt: (wild type) silvestre; QT naive: paciente que no ha recibido quimioterapia; Pan: panitumumab; HR: (hazard ratio) cociente de riesgo; NS: no significativo; LV: leucovirina; c: ciclos

Segunda línea

Anti-EGFR previo:

Los pacientes que no han recibido bevacizumab deberán recibir terapia antiangiogénica en segunda línea [I,A]
BVZ previo:
- Considerar continuar bevacizumab posterior a la progresión (ML18147, BEBYP) [I,A]
Anti-EGFR + FOLFIRI en enfermedad RAS wt (BRAF wt) (EPIC, STUDY 181, SPIRITT) [II,A]
Triplete previo: considerar reintroducir triplete + BVZ (TRIBE-2) [pacientes fit]
BRAF m: encorafenib + cetuximab +/- binimetinib
Inmunoterapia: pembrolizumab
HER2 / NTRK: trastuzumab deruxtecan (tasa de respuesta objetiva (TRO): 45.3 trastuzumab + tucatinib (TRO: 38), entrectinib (TRO: 57), larotrectinib (TRO: 43)
KRAS G12c: sotorasib (TRO: 9.7, adagrasib (TRO: 22)⁶³

Tercera línea

Regorafenib: SG: 6.4-8.8 m (CORRECT - CONCUR)
TAS-102: FP oral. SG: 7.8 m (RECOURSE - TERRA) - no disponible en México
Valorar uso de biopsia líquida en 3L. Valorar el nivel de RAS/BRAF/NRAS
Rechallenge/re-exposición EGFR: considerarse en pacientes CCRm - colon izquierdo y RAS wt, que se haya documentado respuesta en líneas previas
Cetuximab / panitumumab = no inferioridad⁶³

Véase la Figura 8 como un resumen de la terapia de mantenimiento y de tercera línea.

CCRm: cáncer colorrectal metastásico; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; MSI-H dMMR: MSI-H/dMMR: (microsatellite instability) inestabilidad de microsatélites alta / alteración del sistema de reparación; 1L: primera línea; 2L: segunda línea; IO: inmunoterapia; QT: quimioterapia; 3L: tercera línea; ctDNA: ADN tumoral circulante; PE: progresión de la enfermedad. Modificado de Bekaii-Saab T, 2019.⁶⁴

Enfermedad oligometastásica

Se define como presencia de cinco lesiones (en ocasiones más) en dos o tres sitios, predominantemente viscerales (menos frecuentemente, ganglionar). Se excluyen múltiples lesiones óseas y en sistema nervioso central (SNC). Metástasis sincrónicas: 20-30% (Figura 9).

QT: quimioterapia; TRO: tasa de respuesta objetiva; R0: resección completa; SLP: supervivencia libre de progresión, SG: supervivencia global. Modificado de Van Cutsem E, 2016.⁶⁵

Enfermedad potencialmente resecable

Pacientes con enfermedad irresecable, órgano-confinado (hígado y/o pulmón) deberán ser considerados candidatos a cirugía secundaria.

Terapia de conversión = tasa de respuesta objetiva (TRO) → resecabilidad → supervivencia.
Considerar perfil molecular (anti EGFR / anti VEGF)
Evaluación cada 2-4 meses (RECIST)

Terapia de conversión

En pacientes potencialmente resecables (objetivo - citorreducción): se recomienda un régimen basado en altas TRO (Tabla 15).

Tabla 15. Terapia de conversión de acuerdo con localización tumoral
Citorreducción
Localización	RAS/BRAF wt	RAS m	BRAF m
Colon izquierdo	Duplete + Anti-EGFR	Duplete + Bevacizumab	Duplete/Triplete + Bevacizumab

Colon derecho	Triplete + Bevacizumab Duplete + Anti-EGFR	Duplete + Bevacizumab	Duplete/Triplete + Bevacizumab

Tomado de Van Cutsem E, 2016.⁶⁵

KRAS wt, se recomienda duplete + anti EGFR
KRAS m, se recomienda duplete + BVZ o triplete + BVZ

Valorar perfil de toxicidad al uso de triplete y lateralidad.

Revalorar cada 12-16 semana
Enfermedad resecable. QT perioperatoria / adyuvancia
Enfermedad hepática resecable: factibilidad de resección macroscópica completa, mantener un remanente hepático ≥ 30% o una relación hígado remanente/peso corporal > 0.5

Enfermedad resecable

La indicación de QT perioperatoria obedece a criterios técnicos y pronósticos
Pacientes resecables con riesgo bajo, no es necesario otorgar QT perioperatoria, se prefiere resección de inicio [I,C]
QT perioperatoria: resecable + riesgo alto o desconocido
El uso de agentes biológicos en QT perioperatoria es deletéreo
Adyuvancia: en pacientes que no han recibido QT perioperatoria (resecable y riesgo bajo), no existe suficiente evidencia que sustente el uso de adyuvancia. Se observa beneficio en pacientes con riesgo alto
Régimen aceptado: FOLFOX/CAPOX sin anticuerpo⁶⁶

CONCLUSIONES

El cáncer de colon es la tercera neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada en México y el mundo. Se han implementado programas nacionales de detección en el INCan (prueba FIT). El plan de tratamiento debe ser valorado por un equipo multidisciplinario para determinar el tratamiento adyuvante posterior a la cirugía de intento curativa, dado que ya se puede lograr la QT adyuvante una reducción de hasta 40% en el riesgo de recaída.

REFERENCIAS

1.	Rawla P, Sunkara T, Barsouk A. Epidemiology of colorectal cancer: Incidence, mortality, survival, and risk factors. Prz Gastroenterol. 2019;14(2):89-103.
2.	Hohenberger W, Weber K, Matzel K, Papadopoulos T, Merkel S. Standardized surgery for colonic cancer: Complete mesocolic excision and central ligation--technical notes and outcome. Colorectal Dis. 2009;11(4):354-64; discussion 364-5.
3.	West NP, Morris EJA, Rotimi O, Cairns A, Finan PJ, Quirke P. Pathology grading of colon cancer surgical resection and its association with survival: A retrospective observational study. Lancet Oncol. 2008;9(9):857-65.
4.	Berger AC, Sigurdson ER, LeVoyer T, Hanlon A, Mayer RJ, Macdonald JS, C, et al. Colon cancer survival is associated with decreasing ratio of metastatic to examined lymph nodes. J Clin Oncol. 2005;23(34):8706-12.
5.	Paquette IM, Madoff RD, Sigurdson ER, Chang GJ. Impact of proximal vascular ligation on survival of patients with colon cancer. Ann Surg Oncol. 2018;25(1):38-45.
6.	Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Arain MA, Chen YJ, Ciombor KK, et al. Colon cancer, version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(3):329-59.
7.	Argilés G, Tabernero J, Labianca R, Hochhauser D, Salazar R, Iveson T, et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(10):1291-1305.
8.	Hashiguchi Y, Muro K, Saito Y, Ito Y, Ajioka Y, Hamaguchi T, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2019 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2020;25(1):1-42.
9.	Søndenaa K, Quirke P, Hohenberger W, Sugihara K, Kobayashi H, Kessler H, et al. The rationale behind complete mesocolic excision (CME) and a central vascular ligation for colon cancer in open and laparoscopic surgery: Proceedings of a consensus conference. Int J Colorectal Dis. 2014;29(4):419-28.
10.	Vogel JD, Eskicioglu C, Weiser MR, Feingold DL, Steele SR. The American Society of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Colon Cancer. Dis Colon Rectum. 2017;60(10):999-1017.
11.	Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group; Buunen M, Veldkamp R, Hop WC, Kuhry E, Jeekel J, et al. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: Long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009;10(1):44-52.
12.	Jayne DG, Guillou PJ, Thorpe H, Quirke P, Copeland J, Smith AMH, et al. Randomized trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma: 3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group. J Clin Oncol. 2007;25(21):3061-8.
13.	Gouvas N, Pechlivanides G, Zervakis N, Kafousi M, Xynos E. Complete mesocolic excision in colon cancer surgery: A comparison between open and laparoscopic approach. Colorectal Dis. 2012;14(11):1357-64.
14.	Kitano S, Inomata M, Mizusawa J, Katayama H, Watanabe M, Yamamoto S, et al. Survival outcomes following laparoscopic versus open D3 dissection for stage II or III colon cancer (JCOG0404): A phase 3, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(4):261-268.
15.	Shiozawa M, Ueno H, Shiomi A, Kim NK, Kim JC, Tsarkov P, et al. Study protocol for an International Prospective Observational Cohort Study for Optimal Bowel Resection Extent and Central Radicality for Colon Cancer (T-REX study). Jpn J Clin Oncol. 2021;51(1):145-155.
16.	Klaver CEL, Kappen TM, Borstlap WAA, Bemelman WA, Tanis PJ. Laparoscopic surgery for T4 colon cancer: A systematic review and meta-analysis. Surg Endosc. 2017;31(12):4902-4912.
17.	Kim NK, Kim YW, Han YD, Cho MS, Hur H, Min BS, et al. Complete mesocolic excision and central vascular ligation for colon cancer: Principle, anatomy, surgical technique, and outcomes. Surg Oncol. 2016;25(3):252-62.
18.	Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet. 1995;345(8955):939-944.
19.	Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, Thomé SD, Alberts SR, Haller DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: Who benefits and by how much? J Clin Oncol. 2004;22(10):1797-1806.
20.	Sargent D, Sobrero A, Grothey A, O'Connell MJ, Buyse M, Andre T, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: Observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27(6):872-77.
21.	André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2343-2351.
22.	André T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009;27(19):3109-3116.
23.	André T, de Gramont A, Vernerey D, Chibaudel B, Bonnetain F, Tijeras-Raballand A, et al. Adjuvant fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in stage II to III colon cancer: Updated 10-year survival and outcomes according to BRAF mutation and mismatch repair status of the MOSAIC study. J Clin Oncol. 2015;33(35):4176-4187.
24.	Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: Results from NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007;25(16):2198-2204.
25.	Yothers G, O'Connell MJ, Allegra CJ, Kuebler JP, Colangelo LH, Petrelli NJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: Updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol. 2011;29(28):3768-3774.
26.	Stewart CL, Warner S, Ito K, Raoof M, Wu GX, Kessler J, et al. Cytoreduction for colorectal metastases: Liver, lung, peritoneum, lymph nodes, bone, brain. When does it palliate, prolong survival, and potentially cure? Curr Probl Surg. 2018;55(9):330-379.
27.	O'Connor ES, Greenblatt DY, LoConte NK, Gangnon RE, Liou JI, Heise CP, et al. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer with poor prognostic features. J Clin Oncol. 2011;29(25):3381-3388.
28.	Figueredo A, Charette ML, Maroun J, Brouwers MC, Zuraw L. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: A systematic review from the Cancer Care Ontario Program in evidence-based care's gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol. 2004;22(16):3395-3407.
29.	You YN, Hardiman KM, Bafford A, Poylin V, Francone TD, Davis K, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the management of rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2020;63(9):1191-1222.
30.	Knol J, Keller DS. Total mesorectal excision technique-past, present, and future. Clin Colon Rectal Surg. 2020;33(3):134-143.
31.	Rullier E, Denost Q, Vendrely V, Rullier A, Laurent C. Low rectal cancer: Classification and standardization of surgery. Dis Colon Rectum. 2013;56(5):560-7.
32.	Des Guetz G, Nicolas P, Perret GY, Morere JF, Uzzan B. Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? A meta-analysis. Eur J Cancer. 2010;46(6):1049-1055.
33.	Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, Kong W, King WD, Booth CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;305(22):2335-42.
34.	Bos ACRK, van Erning FN, van Gestel YRBM, Creemers GJM, Punt CJA, van Oijen MGH, et al. Timing of adjuvant chemotherapy and its relation to survival among patients with stage III colon cancer. Eur J Cancer. 2015;51(17):2553-2561.
35.	Klein M, Azaquoun N, Jensen BV, Gögenur I. Improved survival with early adjuvant chemotherapy after colonic resection for stage III colonic cancer: A nationwide study. J Surg Oncol. 2015;112(5):538-543.
36.	Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, Yoshino T, Paul J, Taieb J, et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2018;378(13):1177-1188.
37.	André T, Meyerhardt J, Iveson T, Sobrero A, Yoshino T, Souglakos I, et al. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): Final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2020;21(12):1620-1629.
38.	Yamada K, Saiki Y, Takano S, Iwamoto K, Tanaka M, Fukunaga M, et al. Long-term results of intersphincteric resection for low rectal cancer in Japan. Surg Today. 2019;49(4):275-85.
39.	Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
40.	Sardo E, Napolitano S, Della Corte CM, Ciardiello D, Raucci A, Arrichiello G. Multi-omic approaches in colorectal cancer beyond genomic data. J Pers Med. 2022;12(2):128.
41.	Dienstmann R, Salazar R, Tabernero J. Molecular subtypes and the evolution of treatment decisions in metastatic colorectal cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:231-238.
42.	Cervantes A, Adam R, Roselló S, Arnold D, Normanno N, Taïeb J, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1):10-32.
43.	Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;360(14):1408-1417.
44.	Van Cutsem E, Lenz HJ, Köhne CH, Heinemann V, Tejpar S, Melezínek I, et al. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2015;33(7):692-700.
45.	Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, de Braud F, Schuch G, Zubel A, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: The OPUS study. Ann Oncol. 2011;22(7):1535-1546.
46.	Bokemeyer C, Köhne CH, Ciardiello F, Lenz HJ, Heinemann V, Klinkhardt U, et al. FOLFOX4 plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Eur J Cancer. 2015;51(10):1243-1252.
47.	Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010;28(31):4697-4705.
48.	Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Final results from PRIME: Randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014;25(7):1346-1355.
49.	Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342.
50.	Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol. 2023;41(21):3663-3669.
51.	Cunningham D, Lang I, Marcuello E, Lorusso V, Ocvirk J, Shin DB, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): An open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1077-1085.
52.	Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G, Canon JL, Hecht JR, et al. PEAK: A randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2014;32(21):2240-2247.
53.	Rivera F, Karthaus M, Hecht JR, Sevilla I, Forget F, Fasola G, et al. Final analysis of the randomised PEAK trial: Overall survival and tumour responses during first-line treatment with mFOLFOX6 plus either panitumumab or bevacizumab in patients with metastatic colorectal carcinoma. Int J Colorectal Dis. 2017;32(8):1179-1190.
54.	Yoshino T, Watanabe J, Shitara K, Uasui H, Ohori H, Shiozawa M, et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. J Clin Oncol. 2022 40:17_suppl, LBA1.
55.	Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lupi C, Sensi E, Lonardi S, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: Updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315.
56.	Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, Lonardi S, Loupakis F, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): A multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):497-507.
57.	Cremolini C, Rossini D, Lonardi S, Antoniotti C, Pietrantonio F, Marmorino F, et al. Modified FOLFOXIRI plus panitumumab (mFOLFOXIRI/PAN) versus mFOLFOX6/PAN as initial treatment of patients with unresectable RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): Results of the phase III randomized TRIPLETE study by GONO. J Clin Oncol. 2022 40:17_suppl, LBA3505.
58.	Rossini D, Antoniotti C, Lonardi S, Pietrantonio F, Moretto R, Antonuzzo L, et al. Upfront modified fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan plus panitumumab versus fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin plus panitumumab for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: The phase III TRIPLETE study by GONO. J Clin Oncol. 2022;40(25):2878-2888.
59.	Shiu KK, André T, Kim TW, Vittrup Jensen B, Jensen LH, Punt CJA, et al. KEYNOTE-177: Phase III randomized study of pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 3; abstr 6).
60.	Munemoto Y, Nakamura M, Takahashi M, Kotaka M, Kuroda H, Kato T, et al. SAPPHIRE: A randomised phase II study of planned discontinuation or continuous treatment of oxaliplatin after six cycles of modified FOLFOX6 plus panitumumab in patients with colorectal cancer. Eur J Cancer. 2019;119:158-167.
61.	Pietrantonio F, Morano F, Corallo S, Miceli R, Lonardi S, Raimondi A, et al. Maintenance therapy with panitumumab alone vs panitumumab plus fluorouracil-leucovorin in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: A phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2019;5(9):1268-1275.
62.	Modest DP, Karthaus M, Fruehauf S, Graeven U, Müller L, König AO, et al. Panitumumab plus fluorouracil and folinic acid versus fluorouracil and folinic acid alone as maintenance therapy in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: The randomized PANAMA trial (AIO KRK 0212). J Clin Oncol. 2022;40(1):72-82.
63.	Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Arain MA, Chen YJ, Ciombor KK, et al. NCCN guidelines insights: Rectal cancer, Version 6.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(7):806-815.
64.	Bekaii-Saab T, Kim R, Kim TW, O'Connor JM,Strickler JH, Malka D, et al. Third- or later-line therapy for metastatic colorectal cancer: Reviewing best practice. Clin Colorectal Cancer. 2019;18(1):e117-e129.
65.	Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016;27(8):1386-1422.
66.	Smith JJ, Strombom P, Chow OS, Roxburgh CS, Lynn P, Eaton A, et al. Assessment of a watch-and-wait strategy for rectal cancer in patients with a complete response after neoadjuvant therapy. JAMA Oncol. 2019;5(4):e185896.