Un medicamento biocomparable, como se le denomina en México (o biosimilar, en otros países) es un fármaco biotecnológico no innovador, altamente similar a un medicamento innovador en calidad, eficacia y seguridad.^1-3

Los biocomparables representan una alternativa terapéutica para la reducción entre el 15 y 35% de los precios de comercialización respecto a su medicamento innovador.⁴ Un caso especial son los biocomparables de medicamentos huérfanos que están destinados a la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras, las cuales tienen una prevalencia de no más de 5 personas por cada 10,000 habitantes.⁵

Las enfermedades raras son condiciones médicas con un patrón específico de signos, síntomas y hallazgos clínicos que se caracterizan por ser potencialmente mortales, crónicamente debilitantes y de baja prevalencia.

La cifra exacta de pacientes que viven con una enfermedad rara se desconoce en México porque, al igual que en otros países, no existe un registro nacional oficial. Sin embargo, se estima que es de 10 millones en México y de alrededor de 300 a 350 millones de personas en el mundo.⁶

Actualmente, la mayoría de los países de América Latina cuenta con un marco regulatorio adecuado que ha permitido la comercialización de un número creciente de biocomparables.² No obstante, aún hay casos de comercialización de medicamentos biotecnológicos no comparables; es decir, medicamentos que no cumplen con la totalidad de los criterios de biocomparabilidad, por lo que representan un riesgo para los pacientes.^1,2

Por otro lado, las regulaciones vigentes no incluyen el caso de biocomparables de medicamentos huérfanos.^1,3 Este vacío regulatorio deja la puerta abierta para que los pacientes con enfermedades raras puedan ser tratados con productos que no han demostrado su calidad, eficacia y seguridad.

Por lo tanto, es necesario que todos los involucrados en el tema del tratamiento de enfermedades raras con medicamentos biotecnológicos participen activamente para garantizar la eficacia y seguridad de biocomparables de medicamentos huérfanos. El objetivo del presente artículo es aportar elementos para enriquecer la discusión en este sentido.

Se realizó una búsqueda bibliográfica para conocer la información publicada en la literatura científica de la regulación de biocomparables de medicamentos huérfanos. La estrategia de búsqueda se muestra en la Tabla 1.

La estrategia de búsqueda avanzada en PubMed fue la siguiente:

((Biosimilar Pharmaceuticals[MeSH Terms]) OR (Biosimilars[Title]) OR (Follow-on biologics[Title]) OR (Subsequent entry biologics[Title]) OR (Biocomparable[Title])) AND ((Rare Diseases/drug therapy[MeSH Terms]) OR (Rare Diseases/therapy[MeSH Terms]) OR (Rare diseases[Title]) OR (Orphan diseases[Title]))

Esta búsqueda bibliográfica demostró que la información sobre regulación de biocomparables de medicamentos huérfanos es muy escasa. Sólo se encontraron cinco artículos, que se enumeran a continuación.

1. Drelichman G, Castañeda-Hernández G, Cem Ar M, Dragosky M, Garcia R, Lee H, et al. The road to biosimilars in rare diseases - ongoing lessons from Gaucher disease. Am J Hematol. 2020;95(3):233-7.
2. Esquivel-Aguilar A, Hernández-Guadarrama CM, Terreros-Muñoz E, Castañeda-Hernández G, García Ortiz JE, Navarrete Martínez JI, et al. Are there biosimilar orphan drugs for Gaucher disease? An overview in Mexico. GaBi J. 2019;8(2):71-5.
3. Kulasekararaj A, Brodsky R, Kulagin A, Jang JH. Biosimilars in rare diseases: A focus on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2023;108(5):1232-1243.
4. Socal MP, Parasrampuria S, Anderson GF. Modifying the criteria for granting orphan drug market exclusivity. Value Health. 2020;23(11):1470-1476.
5. Huml RA, Dawson J, Lipworth K, Rojas L, Warren EJ, Manaktala C, et al. Use of big data to aid patient recruitment for clinical trials involving biosimilars and rare diseases. Ther Innov Regul Sci. 2020;54(4):870-877.

Para complementar la información, también se realizó una búsqueda de los documentos regulatorios que contienen información sobre biocomparables de medicamentos huérfanos publicados por la Food and Drug Administration (FDA)⁷, la European Medicines Agency (EMA)⁸ y la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS).⁹

Debido a lo escaso de la información, actualmente no es posible realizar una revisión sistemática del tema. Por lo tanto, nos concentramos en generar elementos de discusión para señalar las lagunas que existen en este campo y la necesidad de paliarlas.

Los medicamentos huérfanos no requieren registro sanitario, sólo se les otorga un oficio de reconocimiento que es suficiente para su importación y comercialización en el país.³ Para estimular su desarrollo, las autoridades regulatorias autorizan su comercialización con un número muy limitado de resultados clínicos debido a la baja prevalencia de las enfermedades raras.¹

En el caso de los medicamentos huérfanos de molécula pequeña (producidos por técnicas de síntesis química), al expirar la patente de un innovador puede surgir un genérico. Dado que el proceso de manufactura del genérico se realiza bajo condiciones controladas, la molécula activa es idéntica a la del innovador.

Por lo tanto, la bioequivalencia de un medicamento huérfano genérico puede demostrarse siguiendo el mismo camino regulatorio que para un medicamento no huérfano. Es decir, mediante la realización de las pruebas de calidad establecidas en la farmacopea y un estudio de biodisponibilidad comparativa que puede llevarse a cabo en voluntarios sanos en la mayoría de los casos.

En México, la realización de estos estudios está regulada por la NOM-177-SSA1-2013 y su modificación.^10,11 Sin embargo, éste no es el caso para los medicamentos huérfanos biocomparables. Los medicamentos biotecnológicos presentan variaciones inherentes a su proceso de manufactura con células vivas, lo que impide que un biocomparable sea idéntico a un innovador. En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido que la demostración de biocomparabilidad requiere estudios de calidad, no clínicos, de farmacocinética y ensayos clínicos comparativos en los que se documente eficacia y seguridad equivalentes con respecto al innovador.¹² No obstante, la realización de estos últimos es prácticamente imposible para los medicamentos huérfanos debido al muy bajo número de pacientes que presentan una enfermedad rara.¹

¿Cuáles deben ser las consideraciones regulatorias para los medicamentos biocomparables en el tratamiento de las enfermedades raras? Para contestar esta pregunta, podemos clasificar a los medicamentos biotecnológicos en dos categorías.¹³ La primera agrupa a los medicamentos biotecnológicos que tienen varias indicaciones, incluidas las enfermedades raras y no raras. La segunda reúne a los medicamentos que únicamente tienen indicaciones para enfermedades raras.

Dentro de la primera categoría podemos citar como ejemplo a adalimumab, un anticuerpo monoclonal anti-TNFα, cuyas indicaciones principales son las enfermedades inflamatorias crónicas en reumatología, dermatología y gastroenterología. Sin embargo, la FDA también le ha otorgado la designación de huérfano para la hidradenitis supurativa. Dicha designación fue otorgada al innovador Humira^® y a diversos biosimilares como son Simlandi^® (adalimumab-ryvk), Yuflyma^® (adalimumab-aaty), Idacio^® (adalimumab-aacf) y Yusimry^® (adalimumab-aqvh).¹⁴

Otorgar designaciones huérfanas para este grupo de biocomparables es posible gracias a la política de extrapolación de indicaciones. En otras palabras, si el biocomparable cuenta con evidencia sólida de biocomparabilidad —incluida la equivalencia en estudios de calidad, ensayos no clínicos, estudios farmacocinéticos y al menos un ensayo clínico de eficacia y seguridad en una indicación autorizada para el innovador— puede ser aprobado para otras indicaciones, incluso para las enfermedades raras, por extrapolación.¹⁵ No es necesario realizar ensayos clínicos para todas las indicaciones.

La segunda categoría de medicamentos biocomparables autorizados como huérfanos son los que no pueden ser autorizados por extrapolación de indicaciones, ya que los innovadores correspondientes carecen de designaciones no huérfanas. En esta categoría encontramos solamente una molécula activa autorizada por la FDA, el eculizumab, un anticuerpo monoclonal utilizado para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome hemolítico urémico atípico. El innovador es Soliris^® y los biocomparables son Bkemv^® (eculizumab-aeeb) y Epysqli^® (eculizumab-aagh).^14,16

Es conveniente señalar que ni la FDA, ni la EMA cuentan con una regulación específica y explícita para biocomparables de medicamentos huérfanos. La FDA ha autorizado algunos medicamentos biocomparables (biosimilares) que cumplen con los criterios mencionados arriba, pero la EMA aún no ha autorizado ningún biocomparable de medicamentos huérfanos, según lo reportado en su sitio web oficial.¹⁷

En lo que respecta a medicamentos huérfanos que contienen enzimas recombinantes utilizadas en el tratamiento de enfermedades lisosomales de origen genético (como la enfermedad de Fabry, la de Gaucher y la de Hunter), ni la EMA ni la FDA han autorizado ningún biocomparable de ese tipo.^14,17

Entre los medicamentos huérfanos más usados se encuentran las enzimas recombinantes, utilizadas para el tratamiento de enfermedades lisosomales como la agalsidasa para la enfermedad de Fabry, la imiglucerasa para la enfermedad de Gaucher y la idursulfasa para la enfermedad de Hunter.

Como se mencionó anteriormente, hasta la fecha no hay ningún biocomparable de estas enzimas que haya sido autorizado por la FDA o la EMA. Sin embargo, existen no innovadores de estas enzimas que se comercializan en algunos países. Estos productos no pueden ser considerados verdaderos biocomparables o biosimilares, ya que no cuentan con la evidencia completa sobre su biocomparabilidad; son biológicos no comparables o intentos de copia.¹

En 2012 se autorizó en Corea del Sur un producto comercializado como Abcertin^® o Asbroder^® para la enfermedad de Gaucher. Este producto pretendía ser un biocomparable del medicamento huérfano innovador de imiglucerasa denominado Cerezyme^®.

Posteriormente, Abcertin^®/Asbroder^® se comercializó en otros países emergentes, incluido México.³ A pesar de que nunca se proporcionó la evidencia de biocomparabilidad, Asbroder^® fue utilizado como intercambiable con Cerezyme^®, lo que se tradujo en un incremento significativo en las reacciones adversas.^3,18

Análisis posteriores demostraron que Abcertin^®/Asbroder^® no cuenta con la evidencia completa, por lo que no puede ser considerado un biocomparable intercambiable con Cerezyme^®.^1,3 Incluso, presenta mayor incidencia de reacciones adversas¹⁸, por lo que la sustitución automática a nivel de farmacia del innovador por el biológico no comparable representa un riesgo sanitario.

Por otro lado, además de la imiglucerasa, existen otros dos medicamentos huérfanos recombinantes para la terapia de reemplazo enzimático en la enfermedad de Gaucher, la velaglucerasa alfa (VPRIV^®) y la taliglucerasa alfa (Uplyso^®). Estos productos, al igual que la imiglucerasa, son medicamentos biotecnológicos innovadores; por lo tanto, no son intercambiables entre sí.¹Únicamente se puede efectuar una sustitución de uno por otro si el médico tratante lo juzga conveniente. No procede la sustitución automática a nivel de farmacia.

En el caso de la enfermedad de Fabry, existen dos medicamentos biotecnológicos innovadores para el reemplazo enzimático, la agalsidasa alfa (Replagal^®) y la agalsidasa beta (Fabrazyme^®). Ambos tienen evidencia de eficacia y seguridad, pero no pueden ser considerados equivalentes ni intercambiables.

Las variaciones entre estos dos productos se traducen en esquemas de dosificación diferentes, 0.2 mg/kg en semanas alternas y 1 mg/kg en semanas alternas para la agalsidasa alfa y beta, respectivamente.¹⁹ Por lo tanto, la decisión sobre cuál usar depende exclusivamente del médico tratante y de las condiciones clínicas de cada paciente. De ninguna manera procede la sustitución automática a nivel de farmacia.

La enfermedad de Hunter (también conocida como mucopolisacaridosis tipo II) se debe a la deficiencia de una enzima denominada iduronato-2-sulfatasa, que deriva en la acumulación de glucosaminoglicanos o GAG. La terapia de reemplazo enzimático indicada para esta condición clínica se realiza mediante la administración de idursulfasa (Elaprase^®), que es una versión recombinante de la iduronato-2-sulfatasa que fue introducida en 2007.

La idursulfasa es un medicamento huérfano cuya eficacia y seguridad se encuentran bien documentadas por toda una serie de estudios clínicos, lo que le ha valido la autorización de la FDA y de la EMA.²⁰ Es una glicoproteína cuya actividad terapéutica depende tanto de la estructura peptídica (que determina la actividad enzimática) como de la glicosilación, que dispone la penetración a las células y la distribución intracelular para llegar hasta su sitio de acción en los lisosomas.²¹

Años más tarde se autorizó en Corea del Sur otra terapia huérfana de reemplazo enzimático para la enfermedad de Hunter, llamada idursulfasa beta (Hunterasa^®). La idursulfasa beta ha sido autorizada en algunos países además de Corea del Sur, a pesar de que su evidencia de eficacia y seguridad es muy limitada.

Es pertinente señalar que la idursulfasa beta, a diferencia de la idursulfasa, no ha sido autorizada por la FDA ni por la EMA. La idursulfasa beta no puede ser considerada un biocomparable de la idursulfasa, ya que presenta diferencias significativas en glicosilación.²² Estas variaciones se traducen en que, a concentraciones plasmáticas semejantes, los efectos farmacológicos de la idursulfasa beta muestran diferencias significativas con respecto a la idursulfasa.²³ Por lo tanto, la idursulfasa beta no es intercambiable con respecto a la idursulfasa.

La farmacovigilancia es una actividad necesaria para determinar con precisión el perfil de seguridad de un medicamento, ya que complementa los datos obtenidos de los estudios de las fases I, II y III de la investigación clínica.

Se ha señalado que la farmacovigilancia adquiere mayor relevancia en los casos de los medicamentos biocomparables con respecto a los genéricos porque cualquier cambio en la temperatura, pH, condición del cultivo celular, almacenamiento y transporte podría causar pérdida parcial o total de la actividad biológica o incluso aumentarla, lo cual resulta en diferencias sustanciales en seguridad y eficacia del biocomparable con respecto al innovador.^24,25

Asimismo, se ha subrayado que la farmacovigilancia desempeña un papel crucial para los medicamentos huérfanos debido a la dificultad (por no decir imposibilidad) de realizar estudios clínicos de fase III.²⁶ Por lo tanto, los biocomparables de medicamentos huérfanos deben ser sujetos de una farmacovigilancia particularmente estricta.

Tradicionalmente, la piedra angular de la farmacovigilancia es la vigilancia pasiva, que depende de las notificaciones espontáneas de sospechas de reacciones o eventos adversos. Los datos mínimos para reportar una sospecha de reacción adversa a un medicamento, ya sea biotecnológico o no, son el nombre del medicamento sospechoso, la descripción del evento, identificador del paciente e identificador del notificador.²⁷ No es obligatorio proporcionar la marca y el número de lote del producto.

Sin embargo, la vigilancia pasiva tiene algunas limitaciones como la subnotificación, los reportes con información incompleta y heterogénea, la falta de datos de denominador y sesgos de notificación. De modo que la vigilancia pasiva podría no ser suficiente para detectar eventos poco frecuentes, no esperados y desconocidos de los biocomparables de medicamentos huérfanos.

Actualmente, la NOM-220-SSA1-2016 y su modificación^27,28 consideran elaborarlos reportes periódicos de seguridad (RPS) para medicamentos huérfanos. Se llevan a cabo semestralmente los primeros dos años y de forma anual durante los años posteriores; luego se envían al Centro Nacional de Farmacovigilancia durante los primeros cinco años posteriores al otorgamiento del oficio de reconocimiento de medicamento huérfano.

Los RPS contienen (entre otros datos), la estimación de pacientes expuestos, información acumulada de reportes de reacciones adversas tanto a nivel nacional como internacional, información de seguridad de estudios clínicos y el análisis beneficio-riesgo del producto.

En México, también se considera la elaboración de un plan de manejo de riesgos (PMR), en el que se describen los riesgos identificados y potenciales del medicamento, así como las acciones para minimizar los riesgos importantes.²⁹

Los medicamentos huérfanos biocomparables podrían presentar diversas consecuencias clínicas, muchas de ellas relacionadas con el potencial de inmunogenicidad o aspectos de falta de eficacia e, inclusive, reacciones no descritas. Por ello, es importante que, para el caso de biocomparables de medicamentos huérfanos, el PMR siempre considere actividades adicionales dentro del plan de farmacovigilancia, así como actividades adicionales de minimización de riesgos. Es necesario asegurarse de que el proveedor de este tipo de medicamentos cuente con protocolos que cumplan con la normatividad vigente y que se garantice que éstos se llevarán a cabo y no queden en letra muerta.