Estas guías son sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales; no constituyen razonamientos costo-eficientes, ni determinantes para compra de medicamentos. Suobjetivo es proporcionar una guía básica, basada tanto en la experiencia de la institución como en la evidencia de mayor peso publicada recientemente, para que los médicos tratantes dispongan de tal información en beneficio de los pacientes con cáncer de próstata.

Según GLOBOCAN, en América Central y el Caribe, durante el 2018 se diagnosticaron 190,385 nuevos casos de cáncer de próstata (CaP) y 53,798 defunciones por dicha enfermedad.¹ En México, la incidencia de CaP en ese mismo año fue de 25,049 nuevos casos, con una tasa de mortalidad de 8.99 casos por 100,000 habitantes, es decir, se constituyó en la primera causa de muerte por cáncer en varones mexicanos.²

Los factores de riesgo reconocidos son la edad, la etnia y la historia familiar.³ La edad promedio al diagnóstico es de 67 años.⁴

Sólo el 9% de la población tendrá CaP hereditario, lo cual se define con la presencia de tres o más parientes afectados o, al menos, dos parientes que han desarrollado CaP de inicio temprano (<55 años).⁴

Una serie de mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del daño del ADN (BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM y PALB2) y en los genes de reparación del desajuste del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) pueden impulsar el desarrollo del CaP.⁵ Los datos del estudio IMPACT (ClinicalTrials.gov NCT00261456) que indican que la tasa de detección de cáncer está sustancialmente elevada en los portadores de BRCA2 con antígeno prostático específico (APE) mayor de 3 ng/ml han ayudado a establecer la importancia de la detección de APE en estos hombres.⁶

Se piensa que la obesidad podría facilitar el desarrollo y la progresión de CaP a través de diferentes mecanismos biológicos, que pueden poner a los hombres obesos en mayor riesgo de enfermedad avanzada y de alto grado.⁷

Las herramientas más importantes para el diagnóstico de CaP son los niveles de APE (> 4 ng/ml) y un examen rectal digital sospechoso; sin embargo, la prueba de APE tiene una especificidad que depende de su nivel de elevación. La mpMRI (resonancia magnética multiparamétrica) no se usa como método en el escrutinio inicial de CaP.⁸

Varios biomarcadores para CaP están siendo ampliamente investigados, tales como PSA, PSA libre, PSA intacto, hK2, MSMB y M1C14; no obstante, el tacto rectal, el APE y la biopsia siguen siendo la rutina clave para el diagnóstico.

Tacto rectal

El abordaje diagnóstico clínico (Tabla 1) se basa en el tacto rectal (TR), que detecta hasta 18% de todos los pacientes, y en el cual se valora⁸:

• Asimetría
• Aumento de consistencia
• Disminución de movilidad

El CaP que se localiza en la zona periférica puede ser detectado por TR cuando el volumen es >0.2cc.

El TR sospechoso en pacientes con nivel de APE ≥ 2 ng/mL tiene un valor predictivo positivo de 5-30%.

El TR anormal se asocia con mayor riesgo de mayor puntuación de Gleason y es una indicación para realizar biopsia.

El valor predictivo positivo de un TR sospechoso, en conjunto con un nivel elevado de APE, detecta CaP en 48.6%, en comparación con 22.4% de los hombres con un TR normal.⁹

Antígeno prostático específico⁸

Cuando el valor del APE se encuentra entre 4-10 ng/mL (área gris), hay una probabilidad de 10% de CaP.

• Sensibilidad (corte 4.0 ng/ml): 51%.
• Especificidad (corte 4.0 ng/ml): 91%.¹⁰

Valor predictivo positivo:

• 4 a 10 ng/mL: 30% (1 de cada 3 pacientes que se envíe a biopsias será positivo en la patología)
• Más de 10 ng/mL: 64%

Densidad del APE = APE sérico / volumen prostático por ultrasonido transrectal. Esta fórmula es útil para obtener información adicional sugestiva de CaP, ya que como hemos señalado, cuando el nivel del APE se encuentra entre 4 y 10, una gran cantidad de hombres será llevada a biopsia de próstata de forma innecesaria, por lo que si el resultado del cociente entre el APE sérico total y el volumen prostático es >0.15, la probabilidad de cáncer prostático es mayor en este rango, comparado con ser menor.

Velocidad del APE = incremento absoluto anual en APE sérico (ng/mL/año).

Tasa APE libre/total:

• 56% CaP = APE l/t <0.10
• 8% CaP = PSA l/t > 0.25

Biopsia¹¹

La biopsia es guiada por ultrasonido transrectal y se obtienen de 10 a 12 muestras en patrón mosaico.

Indicaciones:

1. TR sospechoso con cualquier nivel de APE.
2. APE elevado (>3.0 ng/mL) - APE libre bajo (<15%).
3. Presencia de riesgo excesivo dependiendo de múltiples factores (velocidad del APE > 0.75ng/ml/año, edad, antecedentes heredofamiliares relevantes).

Algunas complicaciones de biopsia que pueden ocurrir son: hematoespermia (37.4%), hematuria > 1 día (14.5%), sangrado rectal <2 días (2.2%), prostatitis (1.0%), fiebre > 38.5 °C (0.8%), epididimitis (0.7%), sangrado rectal > 2 días que requiera intervención quirúrgica (0.7%), retención urinaria (0.2%), otras complicaciones que requieran hospitalización (0.3%).

Existen indicaciones para repetir una biopsia de próstata, tales como la elevación del APE o elevación persistente, TR sospechoso, proliferación acinar atípica, neoplasia intraepitelial en múltiples sitios. En este escenario, realizar una mpRMI asistida por tecnología de fusión con ultrasonido permite biopsiar de manera dirigida las lesiones sospechosas, lo cual incrementa la sensibilidad del procedimiento.

En el grado histológico de Gleason, el patólogo reporta, en primer lugar, el patrón histológico más frecuente, seguido del segundo más frecuente y ambos resultados se suman para después otorgar el Grado Grupo de riesgo.¹²

• El Grado/Grupo 1 se caracteriza por ser discreto y presentar glándulas bien diferenciadas.
• El Grado/Grupo 2 exhibe glándulas predominantemente bien formadas, con menor componente pobremente formado, fusionado o glándulas cribiformes.
• En el Grado/Grupo 3 son predominantes la pobre diferenciación, glándulas fusionadas o cribiformes, con menor componente de glándulas bien formadas.
• En el Grado/Grupo 4 sólo hay células pobremente formadas, glándulas fusionadas o cribiformes. Más áreas con falta de glándulas.
• En el Grado/Grupo 5 hay falta de formación de glándulas (o las hay con necrosis), con o sin células pobremente formadas, fusionadas o cribiformes.

Los diferentes puntajes Gleason corresponden a diferentes grupos pronósticos. En el grupo 1 hay un puntaje 3+3=6; grupo 2 (3+4=7); grupo 3 (4+3=7); grupo 4, Gleason 8; grupo 5, Gleason 9 y 10.

Se recomienda que tanto Gleason como grupo sean reportados.¹³

Los tipos histológicos del CaP son adenocarcinoma (95%) y no-adenocarcinoma (5%). Estas histologías atípicas puede ser acinar, ductal, anillo de sello, mucinoso y neuroendocrino (carcinoma de células pequeñas). Además, dentro de la próstata pueden ocurrir neoplasias uroteliales (1-4%) y sarcomas (0.2%).

Clasificación clínica¹⁴

En la evaluación clínica se debe considerar si la expectativa de vida es menor o mayor de 10 años y/o sintomáticos para establecer estudio de extensiones y tratamiento.

En el caso de una expectativa de vida ≤ 5 años y asintomáticos, no hay más evaluación o tratamiento hasta la aparición de síntomas, excepto en riesgo alto o muy alto.

Si hay expectativa ≥ 5 años y hay síntomas, se realizará lo siguiente:

• Escaneo óseo si: T1 y APE >20 ng/mL, T2 y APE >10 ng/mL, Gleason ≥ 8, T3 o T4, o hay síntomas.
• TAC o RM si: T3 ó T4, T1-T2 y nomograma indica ganglios involucrados > 10%. Si hay sospecha ganglionar, se considerará realizar biopsia.

Los grupos de riesgo se clasifican de acuerdo con la localización, si es avanzado o metastásico, de la siguiente manera:

• Muy bajo. T1c, Gleason ≤6/grado de Gleason 1, APE <10 ng/ml, < 3 biopsias por aguja positivas, ≤ 50% de cáncer en cada corte, APE densidad < 0.15 ng/ mL/g.
• Bajo. T1-T2a, Gleason ≤ 6/grupo 1, APE < 10 ng/ mL.
• Intermedio. T2b-T2c, Gleason 3+4=7/grupo 2, Gleason 4+3=7/grupo 3, APE 10-20 ng/mL.
• Alto. T3a, Gleason 8/grupo 4, Gleason 9-10/grupo 5, APE < 20 ng/mL.
• Muy alto. T3b-T4, Gleason 5/grupo 5, < 4 cortes con Gleason 8-10/grupo 4 ó 5.
• Metastásico: cualquier T, N1 o cualquier T, cualquier N, M1.

Screening

En cuanto al screening, a mayor edad (< esperanza de vida) y/o comorbilidad, el beneficio disminuye y los daños previstos al tratamiento permanecen o incrementan.¹¹

Se recomienda ofrecer screening a hombres con expectativas de vida de al menos 10-15 años. Realizar medición de APE a > 45 años de edad; > 40 años con antecedente familiar de CaP o afroamericanos; APE >1 ng/mL a los 40 años; APE >2 ng/mL a los 50 años. La edad del diagnóstico temprano está influenciado por la expectativa de vida y la condición general (< 15 años de expectativa de vida).

Diagnóstico por imagen¹³

Resonancia magnética: sitio primario, extensión extraprostática, invasión de vesículas seminales.

Tomografía o resonancia magnética: estado ganglionar (número, tamaño bidimensional, localización).

Gammagrama óseo: presencia de lesiones metastásicas (ausencia, presencia, número aproximado, localización). Relación con estudios de imagen planar.

Estadificación¹³

A continuación y en la tabla 2 se describe la estadificación del CaP puesto que es una herramienta diagnóstica imprescindible para la elección del tratamiento.

• Tx. Tumor primario no puede ser evaluado.
• T0. Sin evidencia de tumor primario.
• T1. Tumor clínicamente inaparente que no es palpable.
• T1a. Tumor incidental encontrado histológicamente en 5% o menos del tejido resecado.
• T1b. Tumor incidental histológicamente encontrado en más que 5% del tejido resecado.
• T1c. Tumor identificado por biopsia por aguja, encontrado en uno o ambos lados, pero no palpable.
• T2. Tumor palpable y confinado dentro de la próstata.
• T2a. Tumor que involucra la mitad de uno de los lados o menos.
• T2b. Tumor que involucra más de la mitad de un lado, pero no ambos lados.
• T2c. Tumor que involucra ambos lóbulos.
• T3. Tumor con extensión extraprostática que no está fijo o no invade estructuras adyacentes.
• T3a. Extensión extraprostática (unilateral o bilateral).
• T3b. Tumor que invade vesículas seminales.
• T4. Tumor fijo o que invade estructuras adyacentes, otras distintas a las vesículas seminales tales como esfínter externo, recto, vejiga, músculo elevador y/o pared pélvica.
• Nx. Ganglios regionales que no pueden ser evaluados.
• N0. Sin ganglios regionales positivos.
• N1. Metástasis en ganglios regionales.
• M0. No metástasis distante.
• M1. Metástasis distantes.
• M1a. Ganglios linfáticos no regionales.
• M1b. Hueso(s).
• M1c. Otros sitios con o sin enfermedad ósea.

Factores pronósticos

A mayor nivel de APE, mayor riesgo de diagnóstico y mortalidad para CaP.

• APE <10 ng/mL: bajo.
• APE entre 10-20 ng/mL: intermedio.
• APE > 20 ng/mL: alto.

El grado grupo de Gleason es pronóstico para la recurrencia del APE y para la mortalidad por el CaP.

El estado de los márgenes quirúrgicos repercute en el tratamiento post-quirúrgico. Margen positivo debe ser indicado como R1.

Los tipos histológicos de peor pronóstico son carcinoma ductal, adenocarcinoma de células en anillo de sello, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma adenoescamoso, carcinoma neuroendocrino de células pequeñas, carcinoma sarcomatoide.

El desarrollo de CaP depende inicialmente de los andrógenos, por lo que la terapia de privación de andrógenos (androgen deprivation therapy, ADT) desempeña un papel importante. Ello se logra con mayor frecuencia mediante la administración de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (luteinising-hormone releasing hormone, LHRH), antagonistas de LHRH y antiandrógenos.⁸

La quimioterapia en CaP ha evolucionado desde la paliación hasta la administración temprana; y docetaxel es el pilar de la quimioterapia.⁹ La prostatectomía radical y la radioterapia han mostrado disminuir la mortalidad en pacientes con CaP, pues cuando se ofrecen en etapas tempranas pueden ser potencialmente curativos.⁸

La linfadenectomía pélvica no está indicada en casos de riesgo bajo dado que la probabilidad de ganglios linfáticos positivos (GL+) es <5%. En riesgo intermedio, la probabilidad de GL+ se encuentra entre 3.7 y 20.1%. Con riesgo alto encontramos probabilidad del 10-40% de GL+.⁸

Prostatectomía radical

La prostatectomía radical consiste en extirpar la próstata con su cápsula intacta y las vesículas seminales; luego se realiza una anastomosis vesicouretral.¹⁵

En riesgos bajo e intermedio favorables, la prostatectomía radical mejora el pronóstico, pero en los pacientes de riesgo muy bajo es equiparable a la vigilancia activa en términos de supervivencia cáncer específica (SCE).¹⁶

En riesgo intermedio desfavorable puede no haber beneficio de la prostatectomía radical en SCE. El score de Gleason sí se reduce.¹⁷

Para el CaP cT3, la prostatectomía radical permite una estadificación precisa y control a 20 años en el marco de un escenario multimodal.¹⁸

Algunas complicaciones intraoperatorias de la prostatectomía radical son hemorragia, lesión del nervio obturador, lesión rectal, interposición de epiplón entre la rafia rectal y anastomosis vesicouretral, colostomía derivativa, lesión uretral.

Las posibles complicaciones post-prostatectomía radical son trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar, fuga de la anastomosis, linfocele, estenosis de la anastomosis vesicouretral, fístula rectouretral, anastomosis con material de sutura no absorbible.

La trifecta se refiere a los principales objetivos de la prostatectomía radical: supervivencia (control oncológico), continencia urinaria, preservación de la potencia sexual. La pentafecta incluye además de los tres objetivos mencionados, la obtención de márgenes negativos y ausencia de complicaciones.¹⁹

El nadir es el punto más bajo del APE, tras cualquier tratamiento para CaP.

Se considera falla bioquímica si el nadir de APE es > 0.2 ng/mL después de una prostatectomía radical. La definición de falla post-radioterapia es un aumento superior a 0.4 ng/mL.⁸

Afección ganglionar²⁰

Se recomienda linfadenectomía pélvica limitada cuando los ganglios obturadores están afectados.

La linfadenectomía estándar incluye ganglios ilíacos externos; la extendida incorpora los ganglios ilíacos internos y la súper extendida incluye ilíaca común, presacros o paravesicales.

Riesgo alto. Obturadores 89%, ilíacos externos 83%, ilíaca interna 44%, presacros 33%, ilíacos comunes 20%, paraaórticos y paracavales 12%, intercavo-aórticos 10%.

Indicaciones de linfadenectomía pélvica. Pacientes de riesgos alto e intermedio, cuando el riesgo estimado de afección ganglionar excede el 5%; cuando la probabilidad predicha de metástasis ganglionares sea al menos 2%.¹⁴

Manejo hormonal

Desde hace más de 40 años se considera que el nivel de castración de testosterona es <50 ng/dL. Recientemente, algunos autores recomiendan que el nivel de testosterona plasmática se debería aproximar lo más posible al nivel de castración quirúrgica (20 ng/dL).

La orquiectomía simple bilateral es económica e irreversible. Se pueden usar estrógenos como el dietilestilbestrol, aunque suele provocar efectos adversos como los trastornos cardioembólicos.⁸

Los agonistas de LHRH producen un efecto flare o efecto llamarada, que consiste en la elevación de la testosterona durante 2-3 días y que puede desencadenar complicaciones, si no se toman medidas preventivas tales como eventos relacionados con el esqueleto y retención aguda de orina.⁸

Los antagonistas exhiben una unión inmediata a receptores LHRH. Algunos antiandrógenos esteroideos son acetato de ciproterona y acetato de medroxiprogesterona; y sus efectos adversos son ginecomastia, cardiotoxicidad, hepatoxicidad.⁸

Entre los no esteroideos encontramos medicamentos de primera generación como nilutamida, flutamida y bicalutamida; Actualmente también se dispone de una segunda generación representada por enzalutamida, apalutamida y darolutamida. Entre sus efectos secundarios se encuentran el síndrome metabólico, bochornos, alteraciones en la densidad mineral ósea, diarrea, hipertensión, dermatitis, convulsiones.

El bloqueo hormonal (BH) consiste en la supresión de andrógenos testiculares o la inhibición del receptor de andrógeno.²¹ Es un tratamiento estándar del CaP avanzado con tasas de respuesta objetivas del 80-90%, normalización del APE 90%, mejoría de la calidad de vida y reducción de complicaciones (fracturas, compresión medular). Se recomienda reiniciar BH cuando el APE se encuentre entre los 10 y 20 ng/mL o el paciente presente progresión. Suspender cuando <4 ng/mL. Debe realizarse examen clínico cada 3-6 meses. El BH debe ser iniciado en el momento del diagnóstico de cáncer metastásico de próstata.

En el estudio SWOG 9346 se comparó el tratamiento hormonal intermitente vs. continuo, y se encontró que el intermitente no es inferior al continuo en cuanto a supervivencia global, tampoco hay alguna diferencia notable en calidad de vida, menor síndrome metabólico y pérdida mineral ósea. La supervivencia libre de progresión aumenta.²²

En el CaP M1 sensible a castración (CPCS), el tratamiento con acetato de abiraterona + prednisona + bloqueo hormonal confiere mejores resultados clínicos en pacientes no tratados previamente con BH (reducción del riesgo de morir de 38%, detención de la progresión 53%, 30% menos síntomas y disminución de 66% de recibir quimioterapia). Resultados similares se han reportado con los nuevos antiandrogénicos como enzalutamida o apalutamida, que además disminuyen el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto.²³

Se considera CaP resistente a castración, cuando el nivel de testosterona es <50 ng/dL, tres elevaciones continuas del APE separadas por al menos una semana, acompañados de progresión de lesiones según los criterios RECIST.

Existen dos mecanismos de resistencia a la castración; uno dependiente del receptor de andrógenos y el otro independiente.

• Dependientes: amplificación o sobrexpresión del RA, hipersensibilidad del RA, síntesis intracrina de andrógenos. IL-6 aumenta sensibilidad del RA.
• Independientes: receptor de estrógenos, bloqueo de apoptosis, inactivación de genes superiores de tumor (PTEN, AKT), inflamación (IL-6, COX-2).

Los fármacos de primera línea para CaP M1 resistente a castración son acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, docetaxel.

Los fármacos de segunda línea post-quimioterapia para CaP M1 resistente a castración son abiraterona, enzalutamida, re-docetaxel, cabazitaxel.

La abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17-α-hidroxilasa/C17 20 liasa. Reduce la concentración sérica de testosterona e interviene en la biosíntesis de andrógenos testicular y suprarrenal.⁸

El acetato de abiraterona prolonga la supervivencia global, comparada con prednisona sola.²⁴

La enzalutamida es un inhibidor de señalización de receptor de andrógeno. Impide competitivamente la unión de andrógeno a su receptor y al ADN en el núcleo. No está indicada en caso de insuficiencia hepática.

Monitorización del tratamiento

Realizar historia clínica, examen físico, APE, biometría hemática, química sanguínea, gammagrama óseo y tomografía de tórax, pelvis y abdomen cada 3 a 6 meses o anual, dependiendo de la respuesta al tratamiento.