Estas guías son sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales; no constituyen razonamientos costo-eficientes, ni determinantes, para compra de medicamentos. Su objetivo es proporcionar una guía básica basada en la experiencia de la institución y en la evidencia publicada recientemente para que los médicos tratantes dispongan de información confiable en beneficio de las pacientes con cáncer de ovario.

Epidemiología

El cáncer de ovario epitelial (COE) representa un problema de salud pública debido a su alta letalidad. De acuerdo con las estadísticas de GLOBOCAN 2018, se diagnostican aproximadamente 295,000 nuevos casos en todo el mundo, de los cuales mueren cerca de 185,000 mujeres al año, es decir, es la segunda causa de muerte por cáncer ginecológico. En México se diagnostican 4,759 casos al año, y la mortalidad es de 2,765 casos al año, lo cual significa que el 75% de las pacientes se diagnostica en etapas avanzadas.¹

El 60% de las pacientes se encuentra entre los 40 y 59 años; el promedio de edad es de 50 años (sistema automatizado programa CaOva).²

Hay factores de riesgo que se han asociado a su etiología. Los principales comprenden los síndromes genéticos y las mutaciones en los genes BRCA1/2 que son responsables de entre el 9 y 24% de los casos de cáncer de ovario^3,4; los casos asociados a síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario no polipósico)^5,6 alcanzan entre el 2 y 3%.⁷

Otros factores de riesgo conocidos son:

• Historia familiar sin presencia de mutaciones⁸:
  • 1 familiar directo con cáncer de ovario RR: 2.4
  • 2 familiares directos con cáncer de ovario R: 11.3
• Nuliparidad o primer embarazo después de los 35 años RR: 2.6⁹
• Endometriosis RR: 2⁹
• Terapia de remplazo: por 3 años o más RR 1.4⁹

El estudio UCKTOCS (UK Collaborative Trial Ovarian Cancer Screening) evaluó la eficacia de una estrategia de tamizaje multimodal, que consistía en la toma de un marcador tumoral mediante algoritmo de riesgo de cáncer de ovario ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorithm) y ultrasonido transvaginal. Se demostró disminución de la mortalidad por cáncer de ovario en 8%; sin embargo, ello fue menor a lo esperado; además, hubo una gran proporción de cirugías innecesarias con los subsecuentes riesgos (3.1% complicaciones quirúrgicas). Por lo tanto, se concluyó que deben ser tamizadas 641 mujeres durante 14 años para prevenir muerte por cáncer de ovario.¹⁰

Otros estudios, entre ellos el PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian), reportaron resultados semejantes en una proporción de pacientes sometidas a cirugía por falsos positivos. Diversas guías internacionales no recomiendan la realización de tamizaje en la población general.^11-13

No obstante, los estudios de tamizaje a nivel mundial han sido negativos debido, en parte, a la práctica indistinta en estos estudios de ultrasonido transvaginal y pélvico y a que se practicaban cada año, cuando lo ideal es realizarlo cada seis meses por la diseminación temprana de esta enfermedad. La recomendación que hacen las guías de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) es que a las mujeres con 12 eventos o más al mes de distensión abdominal, dolor abdominal o pélvico y urgencia o aumento en la frecuencia urinaria¹⁴ se les practique un ultrasonido transvaginal cada seis meses porque dichos síntomas pueden ser sugestivos de cáncer de ovario. La identificación de factores de riesgo como el patrón hereditario, la endometriosis y la historia de terapia de reemplazo hacen necesario el tamizaje mediante el estudio de ultrasonido transvaginal cada seis meses.

Diagnóstico

La detección oportuna es clave en el éxito del tratamiento del cáncer de ovario. La meta es su diagnóstico temprano o de enfermedad menos avanzada (Tabla 1).

Los síntomas más frecuentes son: distensión abdominal, dolor abdominal o pélvico, diarrea alternada con estreñimiento, lo que la mujer identifica como cuadros de colitis o colitis agravada que se presenta en el 70% de las pacientes (sistema automatizado CaOva), sangrado transvaginal, sólo en el 11%.³ En etapas más avanzadas se presenta aumento del perímetro abdominal, por ascitis, tumor abdominal o pélvico, plenitud temprana, pérdida de peso muy ocasional.

Posterior a la valoración clínica, la medición sérica del marcador tumoral CA125 se utiliza de forma rutinaria como auxiliar en el diagnóstico. En enfermedad temprana su utilidad es limitada, en etapa clínica I se eleva en menos del 50% de los casos. En enfermedad avanzada se eleva hasta en el 85% de las pacientes.^2,15

Se recomienda que un genetista proporcione consejería genética a todas las pacientes con diagnóstico de COE y que se les realice una prueba genética germinal para determinar mutación del BRCA1 y BRCA2.¹⁶ El momento ideal para llevarlo a cabo es durante el diagnóstico; sin embargo, se debe dar prioridad a las condiciones médicas de la paciente, incluso se puede enviar posteriormente a que se resuelvan. Ello constituye una recomendación porque se ha observado que esta mutación se puede encontrar en un 25% de las pacientes, aun sin tener historia familiar.¹⁷ La importancia de realizar esta prueba es que el resultado permite un tratamiento personalizado y es un factor predictivo y pronóstico.^18,19

El COE se agrupa en cinco subtipos histológicos: seroso papilar de alto grado, endometrioide, seroso papilar de bajo grado, de células claras y mucinoso. De acuerdo con el subtipo (Tabla 2), presentan características clínicas y patológicas que les confieren una evolución diferente.²⁰

Existen dos sistemas usados para la estadificación del cáncer de ovario, el sistema FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) y el de la AJCC (American Joint Committee on Cancer), basado en el sistema TNM (Tumor, Node, Metastasis), si bien son básicamente el mismo, el más utilizado es el sistema FIGO. La tabla 3 muestra el estadio patológico, también llamado quirúrgico, que está determinado por la examinación del tejido removido durante la cirugía. En los casos en que la cirugía inicial no es posible, la estadificación se basa en el examen clínico, biopsias y estudios de imagen (como la tomografía axial computada), realizados previamente a la quimioterapia neoadyuvante.²¹

Tratamiento

La cirugía es la piedra angular del tratamiento del cáncer de ovario. El tratamiento inicial en etapa clínica temprana (etapas I-II) es quirúrgico.

La cirugía debe ser realizada por un cirujano oncólogo o ginecólogo oncólogo e, idealmente, en centros especializados, ya que se ha demostrado que ello repercute en el adecuado tratamiento de la paciente, en la supervivencia global y en el período libre de enfermedad.²²

La cirugía consiste en

• hacer una incisión en línea media supra e infraumbilical,
• realizar un lavado peritoneal o aspiración del líquido de ascitis (enviarlo a estudio citológico),
• inspección, palpación de la cavidad abdominal y
• posterior resección del tumor pélvico con envío a estudio transoperatorio para determinar el diagnóstico (estirpe histológica).

Una vez hecho el diagnóstico de carcinoma, hay que realizar histerectomía, salpingooforectomía contralateral, omentectomía infracólica, biopsias de fondo de saco, peritoneo vesical, parietal y diafragmático, linfadenectomía pélvica y paraórtica (ésta última debe realizarse hasta los vasos renales, ya que la afección ganglionar paraórtica por arriba de la arteria mesentérica superior es de 32%).²³ Además, realizar una linfadenectomía adecuada puede incrementar la etapa clínica hasta en 33% de los casos, lo cual dependerá de la histología y el grado tumoral.²⁴

La apendicectomía está indicada cuando se encuentra afectada o en histologías mucinosas y es imprescindible cuando se encuentra un pseudomixoma peritoneal, para determinar el origen del mismo.²⁵

En pacientes que desean preservar la fertilidad (el cáncer de ovario epitelial se presenta entre 6.6% en pacientes menores de 40 años), se puede preservar un ovario y el útero, sólo si cumplen con las siguientes condiciones²⁶:

• pacientes con etapa IA;
• histología endometrioide grado 1 y 2 o mucinosa;
• se debe haber realizado el resto de la cirugía estadificadora para confirmar la etapa clínica, se deben conservar el útero y ovario.

Se puede considerar complementar la cirugía posterior a tener paridad satisfecha (recomendación categoría 2B).³

La cirugía se puede llevar a cabo en diversos momentos del tratamiento primario. El objetivo es realizar una resección de toda la enfermedad visible, ya que se ha visto que la enfermedad residual afecta negativamente la supervivencia global de la paciente.²⁷ El beneficio de la citorreducción se ha comprobado a partir de un resultado de enfermedad residual menor a 1 cm (citorreducción óptima).

Realizar una cirugía en cáncer de ovario avanzado requiere de un equipo quirúrgico ampliamente entrenado en la realización de este procedimiento, ya que de esto dependerá el éxito de la citorreducción, el cual se alcanza entre 25 y 75%, dependiendo del centro.²⁷

La decisión de realizar la cirugía primaria dependerá principalmente de la posibilidad de citorreducción y del estado funcional de la paciente. Se han descrito múltiples nomogramas, hallazgos tomográficos y valores de marcadores tumorales para poder predecir la posibilidad de citorreducción de forma preoperatoria; los más aceptados son²⁸:

• nivel de CA-125 > 500 U/ml,
• ganglios retroperitoneales por arriba del hilio renal,
• enfermedad difusa en el intestino delgado,
• lesión periesplénica >1 cm,
• enfermedad voluminosa en el omento menor y
• engrosamiento de la raíz del mesenterio.

Además, se ha visto que la evaluación laparoscópica en pacientes en donde haya duda de la posibilidad de citorreducción permite evitar una laparotomía innecesaria; se utiliza el índice de Fagotti, el cual permite hacer una evaluación objetiva de la cavidad, si éste es > 8, la probabilidad de realizar una laparotomía innecesaria es de 40.5%.²⁹ En caso de que la laparoscopia confirme que la enfermedad es resecable, se procederá a llevar a cabo la laparotomía con intento de citorreducción.

Los procedimientos que se pueden considerar para conseguir una citorreducción óptima, además de los que incluyen la cirugía estadificadora, son:

• resección intestinal,
• resección parcial del diafragma,
• esplenectomía,
• cistectomía parcial,
• hepatectomía parcial,
• gastrectomía parcial,
• colecistectomía y
• pancreatectomía distal.³⁰

La decisión para realizar alguno de estos procedimientos dependerá del contexto de la enfermedad y del nivel de experiencia del centro.

La realización de una linfadenectomía sistemática no está recomendada en pacientes con ganglios clínicamente negativos (estudios de imagen e intraoperatoriamente) porque se ha reportado que no incrementa la supervivencia de las pacientes, pero sí aumenta la morbilidad y mortalidad postoperatoria³¹; entonces, sólo debe realizarse cuando hay enfermedad macroscópica como parte de la cirugía citorreductora.

En pacientes con enfermedad irresecable o con mal estado funcional no es conveniente realizar una cirugía. En ellas está indicado dar quimioterapia neoadyuvante (QTNA) con el objetivo de disminuir la carga tumoral, permitir la resecabilidad y realizar una cirugía citorreductora de intervalo después de tres o cuatro ciclos de quimioterapia a base de carboplatino/paclitaxel.

Existen cuatro estudios clínicos aleatorizados que han evaluado administrar tres a cuatro ciclos de QTNA con carboplatino y paclitaxel, seguido de cirugía citorreductora, en comparación con una cirugía primaria seguida de quimioterapia basada en platinos (EORTC 55971 [European Organisation for Research and Treatment of Cancer], CHORUS, JCOG 0602 [Japan Clinical Oncology Group] y SCORPION [Surgical COmplications Related to Primary or Interval debulking in Ovarian Neoplasm]), pero no muestran diferencia en la supervivencia de las pacientes. La principal ventaja que se observó con la QTNA fue la disminución de las complicaciones postoperatorias.^32-35

Los objetivos y procedimientos quirúrgicos no cambian con lo descrito en la cirugía primaria. Se ha explicado la realización de la cirugía de intervalo por abordaje laparoscópico; sin embargo, poder realizarla depende de la experiencia del centro y del cirujano; además, se ha reportado que se puede llevar a cabo en casos seleccionados con respuesta completa o casi completa por estudio de imagen.³⁶

Notas clave

1. Es necesario documentar de forma objetiva la carga tumoral; actualmente se recomienda usar el índice de carcinomatosis de Sugarbaker, ya que se ha visto que es un factor pronóstico.³⁷
2. Es necesario tener un registro de las complicaciones postoperatorias, se recomienda el de Clavien-Dindo³⁸ (Anexo 1).

Actualmente sólo está recomendado realizar este procedimiento en centros especializados con personal entrenado, en pacientes con cáncer de ovario avanzado (EC III), que hayan recibido QTNA (3 ó 4 ciclos de cisplatino 100 mg/SC) y sean candidatas a cirugía de intervalo. Ello coincide con un estudio aleatorizado que mostró supervivencia global y período libre de enfermedad más largos en estas pacientes.³⁹ El uso en otro escenario —como cirugía primaria o recurrencia— con otros esquemas de tratamiento debe considerarse bajo protocolo clínico.

La importancia de la cirugía en las pacientes con enfermedad recurrente dependerá del sitio de recaída y del período libre de enfermedad. Hoy en día es debatible su efecto en la supervivencia global debido a los resultados contradictorios del estudio GOG-0213 (Gynecologic Oncology Group) y el DESKTOP III (Descriptive Evaluation of preoperative Selection Kriteria for OPerability).^40,41 Se recomienda en grupos muy seleccionados; como pacientes con enfermedad platino sensible, oligometastásica, con buen estado funcional, en las que se pueda resecar toda la enfermedad visible.⁴¹

El beneficio de la quimioterapia (QT) adyuvante se ha evaluado en múltiples estudios (Figura 1). Un metanálisis de Cochrane, que incluyó cinco estudios prospectivos, mostró que las pacientes con enfermedad temprana, que reciben QT adyuvante basada en platinos, tienen mayor supervivencia global (OS, overall survival) y supervivencia libre de progresión (PFS, progression-free survival) que las pacientes que se mantienen en observación.⁴² El seguimiento a largo plazo de las pacientes del estudio ICON 1 (International Collaborative Ovarian Neoplasm) confirmó el beneficio de la adyuvancia en las pacientes de alto riesgo (etapas clínicas IB y IC grado 2), las grado 3 y las histologías de células claras.⁴³

La duración óptima de la QT adyuvante en etapas I sigue generando controversia. El estudio GOG 157 evaluó administrar 3 vs. 6 ciclos de QT con carboplatino y paclitaxel, pero no demostró beneficio en PFS u OS y con mayor toxicidad en quienes recibieron 6 ciclos. Un análisis post hoc de este estudio sugiere que el grupo de pacientes con histología serosa de alto grado sí se beneficia de recibir 6 ciclos en comparación con 3, mientras que el resto de las histologías no.⁴⁴

La QT adyuvante está indicada en etapas clínicas IA-IB con grados 2-3, en etapas IC en adelante, y en histología de células claras con cualquier etapa.

El riesgo de recurrencia incrementa significativamente una vez que la enfermedad se extendió más allá del ovario, por lo cual todas las pacientes con etapas clínicas II-IV de la FIGO deben recibir QT adyuvante. El tratamiento estándar consiste en la combinación de paclitaxel 175 mg/m² y carboplatino AUC 5-6, ambos administrados de forma intravenosa (IV) cada 3 semanas por 6 ciclos. No hay evidencia que sugiera que dar más de 6 ciclos resulte en mayor beneficio.²

Para las pacientes que desarrollan alergia o no toleran paclitaxel, la combinación de carboplatino con docetaxel o doxorrubicina liposomal pueden ser alternativas adecuadas.⁴⁵

Debido a que muchas de las recaídas ocurren en la cavidad abdominal, la QT intraperitoneal (IP) se ha considerado como opción de tratamiento. Al administrar de esta forma, aumenta la concentración del fármaco en la superficie peritoneal. Estudios fase III han mostrado beneficio, uno de ellos, el GOG 172, que administró paclitaxel IV 135 mg/m² en 24 horas el día 1 con cisplatino IP 100 mg/m² el día 2 y paclitaxel IP 60 mg/m² el día 8, comparado con el grupo de tratamiento IV con cisplatino y paclitaxel. Los resultados mostraron aumento en la OS de 65.6 vs. 49.7 meses, a favor del grupo de QT IP con HR (hazard ratio): 0.75; IC (intervalo de confianza) 0.58-0.97; p=0.03; sin embargo, esta ganancia se asocia con mayor toxicidad que incluye falla renal, neuropatía e infecciones del catéter, lo cual hizo que sólo el 42% de las pacientes completara los 6 ciclos planeados de QT IP.⁴⁶

El GOG 252, estudio fase III, que evaluó la QT IP en primera línea, incluyó pacientes con etapa clínica III y citorreducción óptima, definida en este estudio como enfermedad residual <1 cm. Fueron aleatorizadas para recibir QT IV vs. la combinación de QT IV con platinos IP, carboplatino en un grupo y cisplatino en otro. Pacientes en los 3 grupos recibieron bevacizumab durante la QT y como mantenimiento. En contraste con reportes previos, no se encontró una diferencia significativa en OS ni en PFS, al comparar los brazos de QT IP vs. el tratamiento IV.⁴⁶

La QT IP es un tratamiento que no se ha adoptado como estándar en muchos centros debido a la dificultad de administración y a la toxicidad relacionada, además de los cuestionables resultados.

Las pacientes con enfermedad avanzada deben ser evaluadas (Figura 2) para determinar si es factible una citorreducción primaria. En caso de que no se considere posible, ya sea porque no es susceptible de citorreducción óptima o por un mal estado funcional de la paciente, la alternativa es la administración de QTNA, que consiste en carboplatino y paclitaxel en dosis estándar por 3 ciclos preferentemente, seguida de citorreducción de intervalo y posterior administración de QT para completar 6 ciclos.

El tratamiento previamente descrito se basa en el estudio realizado por la EORTC, que reclutó a pacientes con cáncer de ovario etapas IIIC y IV y evaluó el tratamiento con tres ciclos de QT de inducción, seguidos de cirugía de intervalo, y tres ciclos más de QT complementarias, en comparación con la cirugía citorreductora primaria y el tratamiento adyuvante con seis ciclos de quimioterapia. El resultado fue una PFS de 12 vs. 12 meses y una OS de 29 vs. 30 meses (sin diferencia significativa entre ambos grupos). Estos resultados se confirmaron posteriormente en el estudio CHORUS, en el que la QT de inducción tampoco logró prolongar la PFS o la OS, en comparación con la cirugía citorreductora primaria. No obstante, la QT de inducción sí asoció una disminución en la morbilidad perioperatoria en ambos estudios.⁴⁸

Aunque las respuestas iniciales a la QT generalmente son buenas, alrededor del 70% de las pacientes llega a tener recurrencia de la enfermedad, y nuevamente requerirá tratamiento con QT en los primeros tres años posteriores al diagnóstico. Se ha evaluado, en varios estudios clínicos, el beneficio de las terapias de mantenimiento para el retraso de la recurrencia de la enfermedad, con terapias dirigidas.^49-51

La angiogénesis es un importante componente en el desarrollo del cáncer de ovario. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), principal ligando promotor del proceso de angiogénesis.

Dos estudios fase III (ICON 7 y GOG 218) evaluaron la utilidad de agregar bevacizumab a la combinación de QT con carboplatino y paclitaxel en primera línea de tratamiento. En ambos estudios el grupo experimental recibía bevacizumab IV cada 3 semanas durante la fase de QT, seguida de un período de mantenimiento.

Las diferencias fundamentales entre los estudios fueron las características de las pacientes, las dosis utilizadas y el número de ciclos programados. El ICON 7 incluyó a pacientes con etapas tempranas de riesgo alto (etapas I o IIA de células claras o con grado 3) y pacientes con enfermedad avanzada (etapas IIB a IV), mientras que el GOG 2018 incluyó únicamente etapas III y IV. La dosis de bevacizumab fue de 7.5 mg/kg en el ICON 7 y 15 mg/kg en el GOG 218. La duración del mantenimiento fue de 12 y 15 meses para ICON7 y GOG 2018, respectivamente.

Ambos estudios cumplieron su objetivo primario, es decir, aumento significativo en la PFS a favor del grupo de bevacizumab. Además, las pacientes con enfermedad de alto riesgo del estudio ICON 7 (etapas III con citorreducción subóptima y etapas IV) y las pacientes con etapa IV del GOG 218 también tuvieron beneficio en términos de OS. Los principales eventos adversos que se presentaron fueron hipertensión arterial sistémica, eventos tromboembólicos, sangrado mucocutáneo y perforación gastrointestinal.^52,53

Con base en los resultados previamente descritos, se puede concluir que las pacientes con mayor beneficio de recibir bevacizumab en primera línea son las pacientes con etapa III y citorreducción óptima, así como las diagnosticadas en etapa IV. No existe un ensayo clínico que compare las dosis 7.5 mg/kg o 15 mg/kg trisemanales, por lo que no es posible definir si existe ventaja de una sobre la otra. Para disminuir la posibilidad de perforación intestinal o fístula se recomienda iniciar el tratamiento con bevacizumab de 6-8 semanas posterior a cirugía (Anexos 2 y 3).

Otro elemento importante para el tratamiento de las pacientes es la presencia de mutación en BRCA1/2 porque actualmente hay tratamiento dirigido con inhibidores de poli ADP-ribosa polimerasa (PARP, poly ADP-ribose polymerase). Éstos han emergido como una de las terapias más activas para el tratamiento del cáncer de ovario porque las enzimas PARP son necesarias para la reparación de las rupturas en el ADN. Los tumores con mutación de BRCA 1/2 se caracterizan por una deficiencia en la reparación por recombinación homóloga (HRD), lo cual, aunado al tratamiento con inhibidores de PARP, propician la muerte de la célula, conocida como letalidad sintética.^54-56

Hay cuatro inhibidores de PARP que han sido evaluados en ensayos clínicos para cáncer de ovario: olaparib, niraparib, rucaparib y veliparib.

En México, olaparib está aprobado para enfermedad recurrente platino-sensible con mutación del BRCA 1/2. Su eficacia y seguridad se demostró en el Estudio 19, un ensayo fase II en el que se utilizó como mantenimiento posterior a quimioterapia, en pacientes con recurrencia platino sensible, y se le comparó contra placebo. Olaparib aumentó la PFS de 8.4 vs. 4.8 meses con un HR de 0.35; IC 0.25-0.49; p< 0.001.⁵⁷

Estos hallazgos se confirmaron en el estudio SOLO 2 que incluyó 295 pacientes con cáncer de ovario recurrente platino-sensible que hubieran recibido 2 ó más líneas de tratamiento con platino y con respuesta a la última, que fueran portadoras de mutación germinal de BRCA 1 ó 2 (gmBRCA) a recibir mantenimiento con olaparib vs. placebo. Se demostró aumento en la PFS de 19.1 vs. 5.5 meses con HR 0.30; IC 0.22-0.41; p< 0.0001, a favor de olaparib. A dos años, el 43% de las pacientes tratadas con olaparib permanecía libre de progresión.⁵⁸ Los efectos adversos (grado 1 y 2) más comunes fueron: náusea (71%), fatiga (62%), vómito (35%), diarrea (32%) y anemia (24%); los eventos adversos serios que requirieron ajuste de dosis se presentaron en el 28% de las pacientes, principalmente por anemia (Anexo 4).

El estudio SOLO 1, fase III, aleatorizado evaluó olaparib de mantenimiento en pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de ovario seroso papilar de alto grado o endometrioide etapas clínicas III y IV portadoras de mutación en BRCA1/2, que tuvieran respuesta completa o parcial posterior a QT de primera línea basada en platinos. Encontró disminución del riesgo de recurrencia en 70% con HR 0.30; IC 0.23-0.41; p < 0.001 a favor de las pacientes que recibieron olaparib vs. placebo.⁵⁹

El fármaco niraparib es otro inhibidor de PARP que ha demostrado beneficio como mantenimiento en la recurrencia platino-sensible. El estudio fase III NOVA reportó beneficio de 21 vs. 5.5 meses en la PFS de pacientes con gmBRCA. En pacientes sin mutación del BRCA1/2, el beneficio de la SLP fue de 9.2 vs. 3.9 meses. En pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, la diferencia en PFS fue de 12.9 vs. 3.8 meses.⁶⁰

Rucaparib fue evaluado en el ensayo ARIEL 2, que incluyó pacientes con recurrencia platino-sensible y que también probó un algoritmo para medir la recombinación homóloga de acuerdo con la pérdida de heterocigocidad (LOH, Loss of Heterozygosity). Dividió a las pacientes en tres grupos: mBRCA, BRCAwt /LOH alta y BRCAwt/LOH baja; las tasas de respuesta fueron 69%, 39% y 11%, respectivamente.⁶¹ Finalmente, el ensayo fase III ARIEL 3 mostró un beneficio de 16.6 vs. 5.4 meses a favor del mantenimiento con rucaparib en pacientes con mBRCA.⁶²

El estudio PRIMA, fase III, aleatorizado, evaluó recibir niraparib de mantenimiento posterior a la primera línea de QT con platinos, en pacientes que hubieran presentado respuesta, estratificadas de acuerdo con la presencia o no de deficiencia de recombinación homóloga. Los resultados estuvieron a favor del grupo que recibió niraparib. Para la población con deficiencia en recombinación homóloga, el beneficio en PFS fue de 21.9 vs. 10.4 meses; para la población en general fue de 13.8 vs. 8.2 meses también a favor de niraparib. Los eventos adversos más comunes fueron anemia, trombocitopenia y neutropenia; no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.⁶³

Como se mencionó previamente, olaparib es el único inhibidor de PARP disponible en México y está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con COE, con mutación BRCA1/2 (germinal y/o somática), en recaída, sensibles a platino, que están en respuesta completa o parcial a quimioterapia basada en platino.

La dosis es, si se usa en cápsulas, de 400 mg dos veces al día (ocho cápsulas de 50 mg cada 12 horas); si se usa en tabletas es de 300 mg dos veces al día (dos tabletas de 150 mg cada 12 horas), de forma continua hasta progresión o toxicidad inaceptable. Las presentaciones no son intercambiables. Si se inició con la presentación en cápsulas, se debe continuar con ella hasta el final del tratamiento.

A pesar de las opciones de tratamiento y los avances recientes, las tasas de recurrencia siguen siendo elevadas.

El intervalo libre de platino continúa siendo una pieza fundamental en el tratamiento de las recurrencias e influye en el pronóstico tanto en PFS como en OS.⁶²

Se define como enfermedad platino-sensible cuando las pacientes presentan una recurrencia ≥ 6 meses de haber recibido última dosis de platino. Las que son platino-resistentes tienen recurrencia dentro de los primeros seis meses posteriores a la última dosis de platino.

Platino-refractaria es la progresión durante la administración de la QT basada en platino o en las primeras cuatro semanas posteriores a haberla concluido.⁶⁴

Para considerar si una paciente es candidata a una nueva línea de tratamiento basado en platinos, se toman en cuenta varios factores, como la respuesta inicial a la primera línea con platino, el período libre de platino, el estatus del gen BRCA 1/2 o el antecedente de alergia a platinos. Sin embargo, el principal factor predictivo de respuesta a platinos parece ser el tiempo que pasó entre la última dosis de platinos y la recaída.⁶⁴

En pacientes con recurrencia posterior a seis meses del tratamiento primario, el manejo estándar continúa siendo QT basada en platino (Figura 3).

El estudio ICON 4 evaluó la adición de paclitaxel a la terapia con platino (principalmente carboplatino) en pacientes con recurrencia, y demostró aumento en la PFS de 13 vs. 10 meses y en la OS de 57% vs. 50% a favor de la combinación con paclitaxel.⁶¹

El estudio AGO-OVAR analizó agregar gemcitabina al agente platinado. Este estudio también demostró una ventaja en tasa de respuesta y en supervivencia libre de progresión. En particular, la SLP se prolongó a favor del doblete por 2.8 meses (HR, 0.72, P=0.0031).⁶⁵

El estudio CALYPSO comparó la combinación de carboplatino con doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) con la de carboplatino y paclitaxel. La PFS fue superior para la combinación con DLP, pero no hubo diferencias significativas en la OS. El perfil de toxicidad fue diferente, con mayor porcentaje de alopecia, reacción de hipersensibilidad y neuropatía con paclitaxel y más síndrome mano-pie, náusea y mucositis con DLP.⁶⁶

Bevacizumab ha demostrado utilidad en los pacientes con recurrencia platino-sensible (Anexo 2). El estudio OCEANS comparó la combinación de carboplatino y gemcitabina con o sin bevacizumab y mostró un aumento en la PFS 12.4 vs. 8.4 meses, así como incremento en las tasas de respuesta (78.5% vs. 57.4%) a favor de la adición de bevacizumab.⁶⁷

El estudio MITO 16b evaluó la adición de bevacizumab al tratamiento de pacientes con recurrencia platino-sensible que ya lo habían recibido previamente. Se incluyeron 405 pacientes, los resultados mostraron aumento en la PFS de 11.8 vs. 8.8 meses con HR 0.51; IC 0.41-0.64; p<0.001, a favor del grupo con bevacizumab.

En la recurrencia platino-resistente (Figuras 4 y 5), la QT con un solo agente es el tratamiento de elección. Los fármacos más activos son: paclitaxel, DLP, topotecán y gemcitabina.⁶²

Un estudio publicado en 2001 comparó el uso de DLP 50 mg/m² IV cada 4 semanas vs. topotecán 1.5 mg/m²/día del día 1-5 cada tres semanas. El estudio mostró que no hubo diferencia en la PFS ni en OS en 474 pacientes evaluadas, y que el perfil de toxicidad era mayor para topotecán, con mayor mielosupresión y estomatitis.⁶²

Paclitaxel ha sido evaluado en múltiples estudios. Uno de ellos, publicado en 2002, evaluó 407 pacientes con cáncer de ovario recurrente que recibieron paclitaxel 175 mg/m² o 135 mg/m² en 3 o 24 horas; 62% presentó respuesta al tratamiento, con la dosis de 175 mg/m² en 3 horas cada 21 días. La tasa de respuesta fue del 15%. En 2016 se publicó un estudio en el que se comparó paclitaxel semanal vs. paclitaxel trisemanal en 55 pacientes con recurrencia platino-resistente. Los resultados demostraron aumento en la PFS de 7 vs. 4.5 meses y en la OS de 16 vs. 11.9 meses a favor de la administración semanal.⁶²

Bevacizumab tiene un importante papel en las pacientes con recurrencia platino-resistente (Anexo 2). El estudio AURELIA evaluó la adición de bevacizumab a la QT; se incluyó a 361 pacientes aleatorizadas a recibir QT sola, con esquema a elección del médico tratante a base de paclitaxel 80 mg/m² semanal, topotecán 4 mg/m² semanal o DLP 40 mg/m² cada 4 semanas, con o sin bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas en las pacientes que recibían topotecán. El estudio demostró aumento en la PFS de 6.7 vs. 3.4 meses con HR: 0.48; IC 0.38-0.60; p< 0.001, a favor de bevacizumab. Las principales toxicidades asociadas a éste fueron hipertensión y proteinuria; la perforación intestinal G2 se presentó en 2.2%.⁶⁸

En el cáncer de ovario, la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunológico se encuentra en fase de ensayos clínicos y se espera que los resultados puedan adquirir gran relevancia.

Nivolumab, un anticuerpo monoclonal anti PD-1, se ha probado en ensayos fase I con pacientes platino-resistentes con tasas de respuesta del 17%.

Otro fármaco en investigación es avelumab, examinado en el estudio JAVELIN Ovarian 200 que lo evaluó en pacientes con recurrencia platino-resistente, solo o en combinación con DLP. Los resultados arrojaron que no alcanzó diferencia estadísticamente significativa en OS o PFS comparada con DLP sola. En el JAVELIN Ovarian 100 se probó como tratamiento junto con la QT y como mantenimiento en primera línea. En el análisis interino pre planeado no se cumplió la hipótesis inicial, por lo que se decidió cerrar el estudio.

Aún están en desarrollo estudios como el JAVELIN Ovarian PARP 100 que evalúa talazoparib y avelumab; el MK-7339-001/ENGOT-ov43/KEYLYNK-001 con olaparib y pembrolizumab; y el AGO/DUO-O con olaparib, bevacizumab y durvalumab.⁶⁹ Hasta el momento, el uso de inmunoterapia solamente se encuentra recomendado dentro de ensayos clínicos.