Entre las nuevas estrategias terapéuticas para el manejo de la psoriasis (PsO) y la artritis psoriática (PsA), los agentes biológicos han adquirido una importancia creciente en los últimos años.

Los agentes biológicos (AB) son proteínas recombinantes producidas en distintas líneas celulares que buscan interrumpir las vías de la inflamación. Se dirigen específicamente a mediadores inmunes o genéticos involucrados en la progresión de estas enfermedades y, en último término, apuntan al eje IL-23/IL-17.

Con los nuevos biológicos se espera lograr disminución de un 90% de la enfermedad, motivo por el que se les considera el nuevo estándar para lograr respuesta clínica óptima. La primera parte de esta actualización abarcó las investigaciones más recientes acerca del uso de moléculas pequeñas, inhibidores de JAK y AB inhibidores de IL-17. En este artículo se incluyen los ensayos realizados y actualmente en curso que evalúan el uso de los AB inhibidores de IL-23 para el tratamiento de estas patologías.

Inhibibición de IL-23

La IL-23 es una citoquina (CQ) clave involucrada en la respuesta inmune protectora contra infecciones fúngicas y bacterianas. Sin embargo, un descenso en su producción, observada en PsO, activa precozmente la cascada inflamatoria, mantiene el fenotipo de linfocitos Th17 y es crítica en la producción de CQ proinflamatorias, como la IL-17A, IL-17F y el TNF. Hasta la fecha se han desarrollado cuatro anticuerpos monoclonales (ACmc) que, selectiva y específicamente, bloquean la acción de la IL-23: ustekinumab, tildrakizumab, guselkumab y risankizumab.¹

Ustekinumab (UTK)

ACmc tipo IgG1/k, humanizado, de alta afinidad, dirigido contra la subunidad p40 de la IL-12/IL-23. Inhibe principalmente las vías de señalización de LTh17, y ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de PsO moderada a severa desde septiembre de 2009 y para PsA desde septiembre de 2013.

Dos estudios Fase III, EDCR (estudios doble-ciego randomizados) multicéntricos evalúan la efectividad de UTK en PsO. En el estudio PHOENIX 1, dosis de 45 mg y 90 mg de UTK fueron superiores a placebo a las 76 semanas de seguimiento. A las 12 semanas se lograron PASI75/90/100 en alto porcentaje de pacientes (67, 42 y 12.5% respectivamente) e independientes a la dosis administrada. La máxima eficacia se logró a las 24 semanas del estudio, con diferencias significativas superiores con 90 mg de UTK. Estos resultados coincidieron con mejores índices de calidad de vida en pacientes que mantuvieron terapia.^2,3 En el seguimiento a 244 semanas, la proporción de pacientes que logró PASI75 se mantuvo estable luego de las 76 semanas, pero hubo mayor cantidad de pacientes con PASI90 (49%) y PASI100 (26.4%) con dosis de UTK 90 mg cada 12 semanas como tratamiento de mantención.⁴ En el estudio PHOENIX 2, con seguimiento hasta por 5 años, mostró resultados similares, con máxima eficacia alrededor de las 20 semanas y con mayor porcentaje de pacientes que lograron PASI75 con dosis cada 8 vs. cada 12 semanas, independiente de la dosis.⁵

Tanto UTK como adalinumab (ADL) consiguen valores similares de PASI, pero UTK ofrece ventajas en pacientes que no responden a ADL, por lo que podría indicarse como terapia de rescate en estos casos.⁶

A las 12 semanas de tratamiento, alrededor de 50% de los pacientes presentó eventos adversos (EA) leves e independiente de la dosis del fármaco. Los más comunes fueron nasofaringitis, infección de tracto respiratorio superior (ITRS), artralgia, tos, reacciones en sitio de punción y cefalea. No hubo evidencia que indicara que los EA severos (eventos cardio o cerebro vasculares mayores, infecciones severas o cáncer) se asociaran al tratamiento en seguimiento de hasta 5 años.^3,4

UTK también ha demostrado eficacia en el manejo de pacientes con PsA activa de seis o más meses de evolución a pesar de tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME, disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) sistémicos convencionales (metotrexate, MTX), anti-TNF y/o fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINES) según reportes de los estudios clínicos fase III (ECFIII) PSUMMIT 1 y 2.

UTK fue superior a placebo en lograr el 20, 50 y 70% de mejorías significativas en los criterios ACR (American College of Rheumatology) y las mediciones de actividad inflamatoria de la enfermedad que se relacionan con el Disease Activity Score 28- PCR (DAS28-PCR), fundamentalmente en los pacientes que no habían recibido previamente DMARD o anti-TNF (más de 55% vs. 20% con placebo logró ACR20 y reducción de 70% vs. 35% promedio en DAS28-PCR como resultados primarios). Aunque la tasa de resolución de la entesitis y dactilitis fue superior al 35% en los grupos que recibieron UTK vs. el 20% con placebo, esta diferencia fue significativamente mayor sólo en el grupo virgen a anti-TNF.⁷ Esta menor tasa de respuesta en los pacientes expuestos a biológicos anti-TNF ha sido constante entre la mayoría de los estudios en artritis reumatoide (AR), espondilitis anquilosante y PsO. La evolución clínica se acompaña de mejoras estadísticamente significativas en índices como Salud Mental y Fatiga del SF36, Capacidad Funcional-Discapacidad del cuestionario de evaluación de salud HAQ-DI y en la disminución de la progresión radiográfica de la PsA, con respuestas mayores a dosis de 90 mg, desde las 4 a 8 semanas de tratamiento, y que alcanzan una meseta alrededor de la semana 24.⁸

Asimismo, investigaciones acerca de la efectividad de UTK en el mundo real constatan su eficacia y seguridad en PsA. El estudio BIOPURE (prospectivo) incluyó 160 pacientes con PsA (54 sin historia de tratamiento previo con biológicos y 106 con antecedente de terapia biológica previa) que recibieron este fármaco. Se observaron mejores resultados en los pacientes vírgenes a biológicos, en comparación con quienes habían sido tratados previamente con estos agentes. El score DAPSA (disease activity psoriatic arthritis) fue menor en el 34% de los pacientes del primer grupo y en el 15% de los individuos del segundo grupo, tras 12 meses de tratamiento (p = 0.05). La proporción de sujetos que no había descontinuado la terapia al año de tratamiento también fue mayor en los pacientes sin uso previo de biológicos (87% vs. 61%, p = 0.01). La terapia previa con MTX no aumentó la duración del tratamiento con UTK. Los resultados de este estudio en el mundo real reflejan lo reportado en ensayos clínicos fase III, y establecen que UTK es un agente seguro en el manejo de la PsA tanto en pacientes vírgenes a biológicos como en los que los han recibido previamente.⁹

El tratamiento con UTK también ha demostrado mejorías clínicas en el compromiso ungueal por la PsO. Un estudio reciente incluyó a 30 pacientes psoriáticos para evaluar la respuesta de las lesiones cutáneas y ungueales al tratamiento con UTK por 52 semanas de seguimiento fotográfico (45 mg subcutánea [SBC] a las 0 y 4 semanas y luego cada 12 semanas). Hubo mejorías significativas desde la semana 40 en el índice de severidad de psoriasis ungueal (NAPSI, nail psoriasis severity index) y en el N-NAIL (Nijmegen-nail psoriasis activity index tooL) en lo referente a hemorragias en astilla, pero no en hiperqueratosis subungueal o lúnula roja.¹⁰ Finalmente, conforme al seguimiento a largo plazo en EFIII extendidos, hubo desarrollo de anticuerpos contra UTK en algo más del 5% de los pacientes, pero no hubo reporte de anticuerpos neutralizantes ni falla en la tasa de respuesta.³

Tildrakizumab (TDK)

ACmc del tipo IgG1/k humanizado, de alta afinidad contra subunidad p19 de la IL-23 que puede administrarse vía endovenosa (EV) o SBC, recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento de la PsO en placa moderada a severa (marzo, 2018).¹¹ Dos ECFIII con datos publicados —reSURFACE 1 y reSURFACE 2— comparan dos dosis de TDK vs. placebo (100 o 200 mg SBC) la semana 0, 4 y luego cada 12 semanas hasta la semana 28. En el estudio reSURFACE 1, a la semana 12, el grupo placebo fue re-randomizado a TDK en las 2 dosis estudiadas las semanas 12, 16 y 28, todos los pacientes fueron evaluados hasta la semana 64. A la semana 12, los pacientes en TDK lograron PASI75 (>60% vs. 6%) y PASI90 (35% vs. 3%) independiente de la dosis y en un porcentaje significativamente superior a placebo.

En el estudio reSURFACE 2 se evaluaron ambas dosis de TDK vs. placebo o etanercept (ETN) 50 mg, ambas dosis de TDK lograron disminuir en más 75% las lesiones de PsO en forma significativamente mayor que con ETN (>60% vs. 48%) a las 12 y 28 semanas de seguimiento. También incrementaron los índices de calidad de vida en los grupos que recibieron TDK en cualquier dosis vs. placebo.¹² En ambos trabajos, la incidencia de al menos un EA fue de menos del 50% de los casos, sin diferencias significativas en relación con dosis de TDK o a placebo, excepto en el grupo que recibió ETN, donde fue levemente mayor. La nasofaringitis sigue siendo el EA más frecuente.

Análisis recientes de datos acumulados de más de 1,500 pacientes con seguimientos de hasta 148 semanas de los estudios reSURFACE 1 y 2 confirman la eficacia de TDK en el manejo de PsO moderada a severa. Los pacientes respondedores que lograron PASI7/90 y PASI100 a las 28 semanas, y continuaron tratamiento, mantuvieron respuesta en el tiempo en forma independiente de la dosis. Destaca el hecho de que respondedores parciales a la semana 28 mejoraron al mantener tratamiento hasta la semana 52, el PASI75 fue de más del 60% de los casos hasta la semana 148. Ello sugiere que debiese mantenerse TDK aun con respuesta inicial parcial. Del mismo modo, pacientes con respuesta parcial o nula a ETN a las 28 semanas de tratamiento, que cambiaron terapia a TDK 200 mg, lograron PASI75 en más del 80% y PASI90 en 40% de los casos, desde las primeras administraciones, lo cual lo convierte en una alternativa para estos casos.

La extensión en el uso y seguimiento de pacientes que recibieron TDK por hasta tres años ha reafirmado este beneficio con mejorías en la respuesta clínica y en la calidad de vida desde las 12 semanas. Asimismo, se ha mostrado que alcanza el pico de respuesta PASI75 e IGA 0/1 entre las semanas 22 a 28, y que la respuesta se ha mantenido hasta tres años de seguimiento.¹³ Dentro de los EA reportados, la nasofaringitis sigue siendo la complicación más frecuente, pero con una incidencia ajustada a la exposición a fármacos significativamente mayor con ETN (aproximadamente más de 40 eventos al año vs. 10 para TDK con cualquiera dosis y 22 para placebo). En segundo lugar de presentación de EA se encuentran influenza, bronquitis y sinusitis, con una incidencia que apenas supera los 5 eventos por año. En el seguimiento a 5 años con TDK, las infecciones por Candida fueron poco frecuentes y dosis dependientes (0.1% para 100 mg y 0.39% para 200 mg, respectivamente). La incidencia de otras infecciones severas, neoplasias (incluido melanoma) y eventos cardiovasculares mayores se mantuvo baja en 3 años de seguimiento.¹³ El análisis de datos acumulados en ECFII y III con más de 1,400 pacientes demostró desarrollo de anticuerpos anti-TDK secundario a la terapia, en no más de 4% de los casos a las 12-16 semanas del tratamiento y cerca del 7%, en pacientes que mantuvieron terapia hasta la semana 64, pero no afectaron la eficacia del fármaco. Al final del período estudiado, en menos del 3% de los pacientes hubo desarrollo de AC neutralizantes con repercusión en la respuesta clínica, medida como reducción promedio de entre 10 a 15% del PASI alcanzado a la semana 52.^14,15

Guselkumab (GSK)

ACmc del tipo IgG1/l completamente humano, que también está dirigido contra la subunidad p19 de la IL-23. Aprobado desde 2016 en Japón para el tratamiento de PsO vulgar, PsA, PsO pustular y eritrodermia psoriática y por la FDA para el tratamiento de la PsO en placa moderada a severa en julio de 2017.

Existen tres ECFIII que evalúan la efectividad de este fármaco. El estudio VOYAGE 1 evaluó GSK vs. ADL vs. placebo, de 837 pacientes reclutados para el estudio, 73.3% logró PASI90 a las 16 semanas de tratamiento, comparado con 49.7% en el grupo ADL y 2.9% con placebo. Este último grupo, al ser re-randomizado a GSK desde la semana 16, logró respuestas clínicas similares al grupo que lo recibió desde el inicio, lo cual demostró la superioridad de GSK en alcanzar PASI75/90/100 vs. ADL en forma constante en las 48 semanas que duró el estudio.¹⁶.

El diseño experimental del ECFIII multicéntrico DCR VOYAGE 2 consideró tres grupos de pacientes. El grupo GSK recibió 100 mg basales del fármaco y luego, a las semanas 4, 12 y 20, el grupo placebo recibió inyecciones SBC a las semanas 0, 4 y 12, posteriormente GSK las semanas 16 y 20; el tercer grupo, ADL 80 mg basales, 40 mg la semana 1 y después cada 2 semanas hasta la semana 23. A las 28 semanas, los pacientes con GSK que habían logrado PASI > 90% se volvieron a aleatorizar a mantener GSK 100 mg cada 8 semanas o cambiar a o placebo. Se observó que al suspender el fármaco, sólo el 36.8% de los pacientes mantuvo la respuesta PASI90 vs. el 88.6% de los que mantuvieron la terapia hasta la semana 48, con una media de tiempo de pérdida de PASI90, de 15.2 semanas; ello recalca la importancia de una terapia continua sin suspensiones para mantener los niveles de respuesta.

De igual manera, los pacientes no respondedores a ADL (aquéllos que no lograron PASI90) en 28 semanas de tratamiento, recibieron GSK por el resto del tiempo de estudio, con lo cual se logró reducir el 90 y hasta el 100% de sus lesiones en 66.1% y 28.6% de los casos , respectivamente. En más del 80% de los pacientes que recibió GSK se logró disminuir la severidad y extensión de las lesiones en piel hasta PASI75, más del 70% hasta PASI90 e incluso más del 30% hasta PASI100. De acuerdo con los resultados del estudio VOYAGE 1, se lograron mejorías notables en los índices de compromiso regional por la PsO (cuero cabelludo, ungueal y manos/pies) y calidad de vida.¹⁷

En el estudio NAVIGATE, 268 pacientes con respuesta inadecuada a un tratamiento previo de 16 semanas con UTK a dosis aprobadas (IGA > 2) fueron aleatorizados a continuar UTK o a recibir GSK. Se evaluó la respuesta clínica (PASI) y el número promedio de visitas a control por dermatología a la semanas 28 y 40 en que la evaluación subjetiva de las placas indicó lesiones limpias o casi limpias (IGA 0/1). Si bien la evaluación de los resultados se llevó a cabo en un período limitado de tiempo, este estudio valida la efectividad y superioridad de GSK, especialmente en el contexto de pacientes no respondedores a otros AB como el UTK y en terapias prolongadas y mantenidas. Más del 50% de los pacientes alcanzó PASI90 e IGA 0/1 con GSK vs. 24% en el grupo que continuo UTK con un pico entre la semana 32 y 36, que se mantuvo hasta el final del período de observación (52 semanas) con cambios importantes en la calidad de vida. En este trabajo se reportó al menos un EA en más del 60% de los pacientes que recibieron GSK vs. 55% con UTK. Las infecciones fueron los EA que se presentaron con mayor frecuencia, principalmente nasofaringitis e ITRS, similar al uso de otros biológicos. Hubo mayor incidencia de pacientes que reportaron dolor lumbar, artralgias o reacciones leves en el sitio de punción con GTK. La incidencia de EA severos fue baja, comparable entre los grupos y similar a la reportada en estudios previos, al igual que el desarrollo de AC contra GSK, que fue a bajos títulos y no asociado con reducción de la eficacia.¹⁸

Risankizumab (RSK)

ACmc IgG1 humanizado que se une selectivamente a subunidad p19 de la IL-23 heterodimérica.¹⁹ En 2019, RSK recibió aprobación en Japón para su uso en el tratamiento de adultos con PsO vulgar, PsA, PsO pustular generalizada y PsO eritrodérmica y en Canadá, EE. UU. y Europa para pacientes con PsO moderada a severa.²⁰

El estudio clínico FII/III SustaIMM evaluó la seguridad y eficacia de RSK en población japonesa con PsO en placa moderada a severa. Determinó la recomendación actual de dosificación de 150 mg SBC basales (dos inyecciones SBC de 75 mg cada una), repetido a la cuarta semana, seguido de iguales dosis de mantención cada 12 semanas. Con este esquema se demostraron tasas de respuesta a PASI90 mayores al 75%, con más del 85% de los pacientes con lesiones limpias o casi limpias (según PGA [Physician Global Assessment] estático) sin diferencias significativas de la dosis utilizada versus 2% y 9% con placebo, respectivamente, a la semana 16 de evaluación, con un perfil de seguridad similar y resultados consistentes y mantenidos a la semana 52 en que terminó la evaluación.²¹

En el ECFII DCR publicado por Papp et al. en 2017, se reclutó 166 pacientes de entre 18 y 75 años, con PsO moderada a severa, con y sin PsA asociada, que no habían recibió terapia previa con antiI L-12 o anti IL-23 fueron randomizados en cuatro grupos:

• Primer grupo: recibió RSK en una dosis única inicial de 18 mg SBC.
• Segundo grupo: recibión90 mg basales y luego repetidos a las 4 y 16 semanas.
• Tercer grupo: recibió 180 mg en la misma secuencia anterior.
• Cuarto grupo: recibió UTK 45 o 90 mg según su peso corporal, las semanas 0, 4 y 16, y se llevó a cabo seguimiento por 48 semanas.

A las 12 semanas se midió PASI90 como objetivo primario, el cual se alcanzó en promedio de 77% en los pacientes asignados a las dosis más altas de RSK vs. 40% con UTK, con disminución de la extensión y severidad de las lesiones desde la segunda semana de tratamiento. Además, hubo reducción sostenida en más de 90% de la severidad del compromiso de cuero cabelludo y la PsO palmoplantar con las dosis más altas de RSK.

Si bien, las respuestas con UTK no variaron significativamente, no se mantuvieron con el transcurso del tiempo. Además, hubo reducción en 67% promedio del NAPSI a las 48 semanas con RSK vs. 18% con UTK. Los EA se presentaron hasta en el 80% de los pacientes que recibieron 18 o 90 mg de RSK, mayoritariamente nasofaringitis. Se reportaron como EA severos dos pacientes con carcinoma basocelular y dos pacientes con eventos CV severos (1 con infarto al miocardio y 1 con accidente cerebro vascular). Hubo desarrollo de AC anti-RSK en 14% de los pacientes y AC neutralizantes en 3%, pero a títulos bajos sin repercusión clínica.²²

Hay cuatro ECFIII DCR multicéntricos claves que evalúan la eficacia de RSK, UltIMMA 1 y 2, IMMvent e IMMhance.²³ UltIMMA-1 y UltIMMA-2 comparan RSK 150 mg SBC versus UTK 45 o 90 mg (según peso del paciente, < 100 o ≥ 100 kg, respectivamente) o placebo, las semanas 0, 4, 16 y luego cada 12 semanas hasta completar 52 semanas de seguimiento. A la semana 16, los pacientes en el grupo placebo fueron cambiados a recibir RSK por el resto del período evaluado. Ambos estudios coincidieron con resultados de ECFII previos, lo cual demuestra la superioridad de RSK respecto a UTK.

Como resultado primario se evaluó la reducción en más de 90% de PASI basal y la cantidad de pacientes con sPGA 0/1 a la semana 16. Los pacientes en el grupo RSK alcanzaron en más del 75% PASI90 y en cerca del 85% sPGA 0/1 vs. 42% de PASI90 con un 62% promedio de sPGA 0/1 para UTK y sólo de 5 a 7% en el grupo placebo para los mismos parámetros. Al ser cambiados a RSK, el grupo placebo alcanzó niveles de respuesta clínica sin diferencias significativas al grupo que recibió RSK desde el inicio.

En total, todos los pacientes que recibieron RSK destacaron también por el hecho de alcanzar respuesta PASI90 en forma más rápida (4 vs. 8 semanas) y mantenida (>88% vs. 73% al final de las 52 semanas) en comparación con UTK. Se alcanzó en hasta el 60% de los pacientes que continuaron RSK vs. 21-30% con UTK, ya desde la semana 16, con DLQI de 0 o 1 en más del 75% (vs. 44% con UTK).²⁴

De manera similar, en el estudio IMMvent se evalúa RSK frente a ADL. Se aleatorizaron dos grupos de pacientes: uno recibió RSK 150 mg SBC la semana 0 y 4 y el otro, ADL 80 mg SBC al inicio y luego 40 mg a la semana; posteriormente repitieron la dosis semana por medio. A la semana 16, los pacientes que lograron respuesta PASI90 con ADL mantuvieron el fármaco, los no respondedores (PASI50 o menos) comenzaron a recibir RSK las semanas 16, 20 y 32 y los respondedores parciales (con repuestas PASI ≥ 50, pero <90), volvieron a randomizarse a seguir con ADL o a cambiar a RSK; al final de la semana 44 se evaluó PASI90.

La tasa más alta de respuesta a la semana 16 se logró en los pacientes que recibieron RSK vs. ADL (PASI90 72% vs. 47% y sPGA 0/1 84% vs. 60%). Los pacientes que mantuvieron el fármaco durante todo el estudio alcanzaron PASI90 en 75.7%, PASI100 52.8% y DLQI 0/1 en más del 66% de los casos, con inicio de respuesta desde la cuarta semana de la primera dosis de RSK.²⁵

En IMMhance se aleatorizó a los pacientes a recibir 150 mg SBC de RSK vs. placebo las semanas 0, 4 y 16. Al control de semana 28, los pacientes respondedores con sPGA 0/1 como resultado primario, se volvieron a aleatorizar a continuar RSK en la misma dosis SBC cada 12 semanas o a recibir placebo hasta evaluar respuesta a la semana 52. El 88% de los pacientes, que recibió y mantuvo RSK, logró limpiar o casi limpiar sus lesiones; también mantuvo respuesta hasta el final vs. el 61.3% de los que fueron cambiados a placebo, y que perdieron los logros alcanzados desde semana 12 de suspendido el fármaco.²⁶

ECFII han demostrado la utilidad de RSK para disminuir los síntomas articulares en PsA activa, y para lograr respuestas ACR20/50/70.²⁷ La efectividad de RSK está siendo actualmente evaluada en PsA activa en un ECFIII en el que se le compara con placebo y se incluyen a pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otros biológicos.

En un período inicial de 24 semanas, los pacientes se aleatorizaron a recibir o no el fármaco. Se evaluó el porcentaje de pacientes que logró mejorías de al menos 20% en los valores del ACR como objetivo primario. También se considerarán en este estudio las mejorías en los puntos que evalúan los cuestionarios de calidad de vida e incapacidad, la medición de los niveles de actividad de la enfermedad y la severidad y extensión del compromiso cutáneo. Se esperan los resultados para mayo de 2024.²⁸

Diversas revisiones sistemáticas y metanálisis se están llevando a cabo para evaluar el beneficio en relación con la seguridad y la eficacia de los diferentes fármacos biológicos en uso para PsO y PsA.

Un reciente metanálisis de la Biblioteca Cochrane —con actualizaciones continuas desde 2017 a la fecha, con búsqueda electrónica y manual de literatura publicada y no publicada— incluye 140 estudios FII, III y/o IV DCR sobre tratamiento sistémico (convencionales y biológicos) versus placebo u otros agentes aprobados por la FDA y la European Medicines Agency (EMA) en más de 50,000 pacientes adultos con PsO y/o PsA candidatos para terapia sistémica y fototerapia.²⁹ El 68% de los pacientes fueron hombres, con edad promedio de 45 años y puntaje basal de PASI de 20 (en un rango de 9.5 y 39). El 59% de los trabajos incorporados en el estudio comparó los fármacos con placebo; el 30% comparó el fármaco en estudio con el estándar de cuidado (head-to-head trials) y 11% comparó dos o más alternativas con placebo. Como análisis general, todos los fármacos estudiados fueron mejor que placebo en reducir significativamente la extensión y severidad de la PsO. Entre ellos, los biológicos anti IL-17, anti IL-12/23, anti IL-23 y antiTNF-a fueron estadísticamente más efectivos que las moléculas pequeñas y DMARD sistémicos convencionales en alcanzar respuesta PASI90.

Al comparar todos los fármacos biológicos analizados, infliximab (INF) y todos los anti IL-17 (ixekinumab [IXK], secukinumab [SCK], bimekizumab [BMK] y brodalumab [BDL]) y anti IL-23 (RSK y GSK, pero no TDK) fueron significativamente más efectivos que UTK y tres agentes antiTNF-a (ADL, certolizumab [CTL] y ETN). ADL y UTK fueron significativamente más efectivos en lograr PASI90 que CTL y ETN. Además, INF, IXK, RSK, BMK, GSK, SCK y BDL tuvieron similar efectividad clínica tanto para PASI90 como para PASI75 y PGA 0/1.

Hasta ahora, RSK y SCK son los únicos fármacos con alto grado de certeza de la evidencia de que el verdadero efecto se encuentre muy cerca del observado con el fármaco; del resto, INF, IXK, GSK, BDL tienen moderada certeza de la evidencia; y BMK limitada confianza en el efecto observado debido a la poca cantidad de información recopilada. En esta revisión no se encontraron diferencias en el riesgo de EA severos entre cualquiera de estas intervenciones al compararlas con placebo.

Los resultados sugieren que una selección de fármacos biológicos pareciera ser la terapia sistémica más efectiva para lograr mejoría de los criterios de severidad de la PsO, pero con algunos reparos. Por ejemplo, aún existe un importante nivel de incertidumbre en el ámbito de la PsO, ya que muchos resultados se midieron en el período de inducción de entre 8 a 24 semanas, por lo que falta información a más largo plazo. Hubo escaso número de estudios para algunas intervenciones (BMK, moléculas pequeñas [MP], acitretín, ciclosporina, ésteres de ácido fumárico y MTX); los pacientes reclutados eran relativamente jóvenes y con enfermedad muy severa, por lo que la muestra poblacional fue poco representativa de la realidad de la práctica diaria. Por lo demás, el análisis de datos de EA severos se basó en un número muy bajo de eventos. Recomiendan EC DCR para comparar directamente agentes activos una vez que se establezcan evidencia de la más alta calidad del beneficio de los biológicos sobre placebo, incluidos estudios que comparen los DMARD biológicos uno a uno (anti IL-17 vs. anti IL-23, anti IL-23 vs. anti IL-12/IL-23, anti TNF vs. anti IL-12/IL-23, etc.). Además, sugieren realizar análisis sistemático de subgrupos, por ejemplo, entre pacientes sin terapia previa con biológicos o según severidad basal de la enfermedad o entre pacientes que tienes además PsA.²⁹

Otra interesante revisión sistemática publicada en febrero 2020 por Armstorng et al. planteó estimar la eficacia relativa a corto y largo plazo de los biológicos y los agentes orales en el tratamiento actual de la PsO.³⁰ Lo importante de dicha revisión es que integró evidencia de 60 EC randomizados en etapas FII, III (78%) o IV de investigación, recopiló los resultados de eficacia de interés (porcentaje de pacientes que logró PASI75/90/100) y el número necesario a tratar de cada terapia estudiada versus placebo en dos períodos de tiempo, al final del período de respuesta primaria (10 a 16 semanas desde el basal), como medida de respuestas a corto plazo y al final del período de mantención (44 a 60 semanas desde el basal).

Se analizaron terapias con fármacos anti-TNF (ETN, ADL, CTL pegol, INF), MP (apremilast [APM], DMF), anti IL-17 (SCK, BDL, IXK, no incluyó BMK) y anti IL-23 (UTK, TDK, GSK, RSK). La estimación de las tasas de respuesta a corto plazo entre todos los fármacos analizados determinó que RSK, IXK, BDL y GSK tuvieron las tasas más altas de respuestas PASI75 (90% aprox.), PASI90 (70% aprox.) y PASI100 (40%), sin diferencias estadísticas entre ellos y con 95% de intervalo de confianza. Por lo demás, estos mismos también tuvieron porcentaje de respuestas PASI75/90/100 más altos que ADL, APL, CTL pegol, DMF, ETN, TDK y UTK. SCK e INF tuvieron respuestas intermedias, con porcentajes algo más abajo que BDL y GSK (menos del 85% para PASI90, entre el 55-65% para PASI75 y menos del 30% para PASI100). Las menores respuestas se observaron con ETC, APM y DMF con porcentajes de respuestas menores del 40% para PASI75, algo superior al 15% para PASI90 y con apenas un 5% para PASI100.

Otra información destacada que aporta este trabajo es que determinó el número necesario a tratar (NNT) como medida de impacto absoluto de un tratamiento. Así, los mejores resultados se obtuvieron para RSK, IXK, BDL y GSK este NNT es aproximadamente 1.2 con un IC 95% 1.16-1.27 para lograr PASI75, que se acerca a la situación ideal que cada intervención logrará la respuesta objetivo en el corto plazo (menos de 16 semanas). De igual manera, el NNT para las respuestas PASI90 fue menor a 1.5 con un IC95% 1.35-1.63 y para PASI100 de alrededor 2.5 con un IC95% 2.23-3.25, con los valores más altos para GSK, pero sin diferencias significativas. El resto de los biológicos mantiene NNT menores a 2 para PASI75, cercano a 3 para PASI90 y entre 5-8 para PASI100. ETN, APM y DMF se disparan con valores NNT cercanos a 4 para PASI75, a 10 para PASI90 y 50 para PASI 100 con IC amplios y menor precisión de su efecto clínico según los datos analizados.

Para el análisis de efectividad a largo plazo (por al menos 44 a 60 semanas), sólo 14 estudios FIII contemplaban todos los criterios de inclusión. De los resultados obtenidos, RSK, BDL, GSK, IXK y SCK lograron respuestas PASI75/90/100 en un porcentaje significativamente mayor que con ADL, APM, ETN, INF y UTK. Particularmente, RSK tuvo las mayores tasas de respuesta para PASI90 (sobre el 80%), seguido de GSK (76.5%), BDL (74%), IXK (73.9%), SCK (71.3%), UTK (53%), ADL (46.2%), INF (40.1%), ETN (33.4%) y finalmente, APL (16%). Esta información es relevante ya que la mejoría de más del 90% de los valores de PASI basal de un paciente se considera un éxito terapéutico con los nuevos biológicos en PsO. En un análisis uno a uno con los datos obtenidos de los trabajos analizados, RSK y BDL tuvieron respuestas PASI significativamente mejores comparados con IXK, SCK, UTK y ETN.

La revisión presenta limitaciones, por ejemplo las diferencias en los diseños experimentales y las características de los pacientes podrían introducir sesgos de comparación.³⁰ Aún falta información que compare el perfil de seguridad de estos fármacos.

En el 24º Congreso Mundial de Dermatología realizado en Milán en junio de 2019, Shear et al. presentaron resultados preliminares de un metanálisis de red en el que compararon la proporción de pacientes con PsO moderada a severa tratadas con biológicos que hubiese presentado cualquier tipo de EA, EA severo o discontinuó su tratamiento por algún EA. Esta revisión sistemática de la literatura incluyó EC FII a IV randomizados y controlados. De los 35 trabajos incluidos, las tasas de EA bordearon el 50% para ETN, RSK y GSK, significativamente menores que con APM (66.4%), INF (69.2%) y DMF (79.8%). Además, RSK tuvo menor incidencia de EA y descontinuación de tratamiento por EA que con BDL, SCK e IXK. La tasa estimada de EA severos fue de 1.3% para RSK a 2.6% con SCK, sin mayores diferencias entre los tratamientos. Por lo tanto, los especialistas concluyen que RSK tendría un perfil de seguridad más favorable que otras terapias para el manejo de pacientes psoriáticos.³¹ Hay menos revisiones sistemáticas que evalúen los tratamientos sistémicos aprobados actualmente para PsA.