En la actualidad, el cáncer de origen epitelial es un serio problema de salud a nivel mundial. Estos tipos de tumores se caracterizan por sobre-expresar el receptor del factor de crecimiento epidérmico ([Epidermal Growth Factor Receptor] HER, EGFR o ERBB.¹ El HER es una glicoproteína de membrana de 170 KDa, un receptor tirosina quinasa compuesto por cuatro miembros estrechamente relacionados: HER1 o EGFR o ERRB1, HER2/neu o ERBB2, HER3 o ERBB3 y HER4 o ERBB4.¹

El HER está constitutivamente expresado en varios tejidos normales como la piel y el folículo piloso, pero se ha detectado sobre-expresión en tumores epiteliales malignos (mama, cabeza y cuello, colon-recto, ovario, pulmón).^1,2

La sobre-expresión del HER, específicamente el HER2 en los tumores de mama, se asocia con la progresión temprana de la enfermedad y pobre supervivencia.² Por tal motivo, la inhibición de la cascada de señalización del HER es un blanco terapéutico para el tratamiento del cáncer de origen epitelial. Para tratar estas enfermedades oncológicas se han desarrollado diversos anticuerpos monoclonales (MAB, monoclonal antibodies), que constituyen una terapia biológica efectiva porque combina una alta especificidad con baja toxicidad.³

El principal mecanismo de acción de los MAB anti-HER es la inhibición, de forma competitiva, de la unión del ligando al dominio extracelular del receptor, lo cual, a su vez, da lugar a la inhibición de la homodimerización o heterodimerización del receptor, la autofosforilación de los residuos de tirosina e inactivación de las diferentes vías de transducción de la señal al núcleo (cascada Ras/Raf/MEK/MAPK; la vía de PI3K; la vía del STAT y la vía de PLCγ). Al no llegar la señal al núcleo, no se replica el ADN, lo cual resulta en marcados efectos anti-proliferativo, anti-angiogénico, anti-metastásico y proapoptótico de los MAB-anti HER en tumores epiteliales.⁴

La eficacia antitumoral de los MAB depende de sus propiedades farmacocinéticas (PK, pharmacokinetics) y farmacodinámicas (PD, pharmacodynamics). La fase PK describe los procesos cinéticos a los que el fármaco se somete en el cuerpo, mientras que la fase PD describe la cinética del efecto que produce el fármaco en el cuerpo; por lo que la PK de los MAB va a influir en la magnitud y duración de su PD, lo que permite establecer esquemas de dosificación óptimos para los MAB.

Existen numerosos desafíos asociados con el desarrollo de MAB tales como el peso molecular, la carga, la valencia, la afinidad, la talla, la presión intersticial, la composición del fluido extracelular, la vascularidad de la masa tumoral, la densidad del receptor, la cinética de internalización intracelular y la recirculación del complejo MAB-receptor, la formación de auto-anticuerpos (ADA) y el enlazamiento del fragmento cristalizable (Fc) del MAB al receptor que conducen a funciones efectoras.⁵ Es por ello que el conocimiento y la comprensión mecanística PK y PD de los MAB son de vital importancia para el desarrollo y optimización de terapias más efectivas.⁶

El presente artículo tiene como objetivos describir las propiedades fisicoquímicas y las características PK de los MAB, así como establecer una comparación con los fármacos de molécula pequeña. Se analiza el comportamiento PK de los MAB anti-HER como un elemento esencial para establecer su estrategia de dosificación en tumores de origen epitelial, lo que permite mejorar la calidad de vida del paciente y reducir el costo del tratamiento.

Propiedades fisicoquímicas de los MAB

Las propiedades fisicoquímicas de los MAB influyen, en gran medida, en su comportamiento PK. Los MAB son glicoproteínas hidrófilas grandes, de estructura compleja, solubilidad variable y estabilidad química limitada. A diferencia de los fármacos de molécula pequeña que tienen bajo peso molecular (< 1 kDa), los MAB presentan un peso molecular de ~150 kDa, lo que limita la penetración tisular y actuación en dianas intracelulares. Estas glicoproteínas pertenecen a la clase IgG de isotipos IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, que normalmente representan 67%, 22%, 7% y 4% (respectivamente) de la concentración sérica total de IgG en humanos.⁷

La Figura 1A muestra una representación esquemática simplificada de la estructura de una molécula de anticuerpo. Su estructura es similar a la de las inmunoglobulinas endógenas que comprenden dos regiones importantes:

1. La región variable de unión al antígeno (fragmento Fab), que a su vez contiene tres tramos cortos de péptidos conocidos como regiones determinantes de la complementariedad (CDR, complementarity determining regions); son los principales determinantes de la afinidad y especificidad del anticuerpo hacia su antígeno diana (por ejemplo, receptor del factor de crecimiento epidérmico, HER).
2. La región constante, que es el fragmento cristalizable (fragmento Fc), involucra las interacciones entre el anticuerpo y varios componentes del sistema inmune, como el enlazamiento a receptores C1q que activan la cascada del complemento (CDC) o las interacciones a receptores Fc gamma (FcγR) en las células efectoras inmunes (macrófagos) que provocan el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC, antibody dependent cell mediated cytotoxicity). Además, la región Fc del MAB interactúa con el receptor Fc neonatal (FcRn) que protege a las IgG de catabolismos intracelulares.⁸

Estas características estructurales en las porciones Fab y Fc no sólo son importantes en las funciones de los anticuerpos, sino que también influyen significativamente en el comportamiento farmacocinético de los MAB.^9-12

Los MAB terapéuticos se clasifican por su origen como murinos, quiméricos, humanizados y completamente humanos. Estos tres últimos incluyen un mayor contenido de proteínas humanas (Figura 1B).

El origen es importante porque las partes xenogénicas pueden provocar respuestas inmunitarias y reacciones alérgicas.

Los MAB quiméricos se construyen al insertar las regiones variables murinas a las regiones constantes de origen humano; ello reduce el contenido murino aproximadamente a un tercio (contiene 30%).

Los MAB humanizados se generan mediante el trasplante de los CDR de origen murino (aproximadamente 5-10% del MAB) a la estructura de una IgG humana. Aunque se espera que el potencial inmunogénico de un MAB disminuya con la reducción del contenido murino (murino> quimérico> humanizado> humano), todas las clases de MAB terapéuticos tienen el potencial de desencadenar la formación de anticuerpos humanos contra el MAB.¹³

La nomenclatura empleada para clasificar a los MAB en general se basa en la fracción murina que lo forma y el grado de inmunogenicidad del mismo. Para ello se han definido los siguientes sufijos: momab para los MAB murinos, ximab para los MAB quiméricos (p. ej. cetuximab)¹⁴, uzumab para los MAB humanizados (p. ej. nimotuzumab, matuzumab, trastuzumab, pertuzumab)^15-18, umab para los MAB completamente humanos (p.ej. zalutumumab, panitumumab, patritumab).^19-23

Características farmacocinéticas de los MAB

Absorción de MAB

La biodisponibilidad oral de los MAB es extremadamente baja debido a su elevado peso molecular y estructura compleja, que le confiere características hidrofílicas, solubilidad variable, limitada permeabilidad, estabilidad química y degradación proteolítica gastrointestinal.²⁴

Los MAB se administran por vía parenteral: infusión intravenosa (IV), intramuscular (IM) o subcutánea (SC). Estas dos últimas son las vías de administración preferidas por los pacientes, ya que les brinda más autonomía y no requieren hospitalización.¹¹

La absorción intersticial de las IgG después de una inyección IM o SC se produce por vía del sistema linfático, ya que la absorción a través de los vasos sanguíneos está restringida para moléculas con peso molecular (PM) < 16 kDa.

Los MAB son transportados desde el espacio intersticial a través de los vasos linfáticos hasta la circulación sanguínea. Como el flujo de la linfa en humanos es lento (120 mL/h), la incorporación a la circulación sistémica de los MAB ocurre lentamente al producirse un aumento progresivo de la concentración plasmática y un retraso en el tiempo para alcanzar la concentración máxima (t_máx), que puede variar entre horas y días, con t_máx habituales alrededor de 6-8 días.¹¹

La biodisponibilidad después de la administración IM o SC es alrededor de 50-100%²⁵ debido a diferentes mecanismos de eliminación presistémica; entre los que se encuentran la acción de las peptidasas solubles del espacio intersticial, endocitosis con degradación lisosomal e interacción con el sistema fagocítico de los ganglios linfáticos.²⁴ Por ejemplo, la biodisponibilidad de trastuzumab (un anticuerpo humanizado contra HER2) cuando se administra en una formulación SC se estima en 77.1%. El volumen de inyección y la solubilidad del MAB (≈100 mg/mL) representan la mayor limitante para la administración SC de trastuzumab. Debido a esto, se requieren múltiples inyecciones para alcanzar la dosificación terapéutica correcta.¹¹

Distribución de MAB

La distribución de los MAB está determinada por la extravasación de la sangre al espacio intersticial del tejido, la distribución dentro del tejido y los procesos de aclaramiento.²⁵ La extravasación puede ocurrir por los movimientos paracelular o transcelular de los anticuerpos mediante los procesos convectivos, difusión y transcitosis.

El transporte convectivo es el mecanismo principal de extravasación de los MAB y se basa en la creación de una presión transmembrana que provoca un mecanismo de arrastre. Éste está conducido por el gradiente de presión hidrostática entre el flujo sanguíneo y el tejido, y es dependiente del gradiente de presión osmótica y de la naturaleza de los poros paracelulares (diámetro, tortuosidad, etc.) (Figura 2).

El transporte convectivo es facilitado en los vasos tortuosos pequeños y grandes donde los fluidos entran con mayor facilidad a los tejidos y luego retornan a la sangre a través de los vasos linfáticos. La eficiencia de la convección desde el espacio del tejido intersticial hacia la linfa es mayor que la convección de la sangre a los tejidos debido al gran tamaño de los poros de los capilares linfáticos tisulares, en comparación con los capilares sanguíneos tisulares.

Debido a su baja capacidad de difusión, la concentración plasmática en estado estacionario (C_pee) de los MAB en el fluido intersticial es mucho más baja que en circulación sanguínea; en consecuencia, tienen un volumen aparente de distribución (V_d) pequeño. El V_d es una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad total del MAB en el cuerpo con la concentración plasmática (C_p) a un tiempo dado (V_d = cantidad de MAB/C_p).²⁷ En otras palabras, el V_d refleja la distribución relativa del fármaco entre la sangre y el resto del cuerpo. Se han definido distintos V_d en dependencia del momento o condición en que la C_p de los fármacos se haya medido; por ejemplo, inmediatamente después de la administración IV, durante la fase de equilibrio o la fase terminal de disposición. Los V_d más relevantes y que se reportan con mayor frecuencia son el volumen aparente de distribución en estado estacionario (V_ee) y el volumen aparente de distribución en condiciones de pseudo-equilibrio (V_z, V_área o V_β.²⁷ Se ha reportado que los MAB tienen un V_d del compartimento central (V₁) de 3-8 L y un V_ee de 14-20 L.^12,25 En la práctica clínica, la principal aplicación del Vd, especialmente del Vee, se ocupa para el cálculo de la dosis de carga, la cual se administra con el objetivo de alcanzar inmediatamente la concentración terapéutica.²⁷

La extravasación por convección en tejidos es limitada, por lo que la ruta de transcitosis mediada a través del receptor Fc neonatal (FcRn) es la que interviene en la distribución de los MAB (Figura 2).

Los FcRn están expresados en tejidos y células como endotelio vascular, monocitos, macrófagos, células dendríticas, hepatocitos, barrera hemato-encefálica, células epiteliales y endoteliales de los túbulos renales, vías respiratorias superiores y epitelio intestinal.²⁸

La unión de los MAB (subclase IgG) a los FcRn con alta afinidad en el endosoma evita la degradación lisosomal y facilita la recirculación de los mismos. Este mecanismo se produce tras la captación celular de las IgG al entorno dentro del endosoma temprano que es ligeramente ácido (~ 5-6).

Las IgG se unen a los FcRn de una manera pH dependiente, y la disminución del pH permite que las IgG se unan a los FcRn expresados ​​dentro del endosoma. Las IgG, que son enlazadas al FcRn, se redirigen a la superficie celular, mientras que las no enlazadas son degradadas por el lisosoma. Una vez que el complejo IgG-FcRn se transporta a la superficie de la célula, la afinidad de las IgG por los FcRn disminuye como resultado del pH fisiológico (~7,4), y las IgG se liberan en el espacio intersticial.¹²

Las diferencias entre tejido sano y tejido sólido tumoral repercuten considerablemente en la distribución de los MAB.^3,29,30 Los tumores sólidos se describen como órganos anómalos que se caracterizan por presentar:

• Vasculatura tumoral. Vasos sanguíneos anormales con aumento de la ramificación y tortuosidad; velocidades de flujo sanguíneo mucho más lentas; alta variabilidad en el flujo sanguíneo que conduce a distintas regiones intratumorales; es decir, regiones altamente perfundidas frente a regiones hipóxicas; vasos linfáticos no funcionales y ausentes; aumento de la permeabilidad vascular de los vasos sanguíneos del tumor para moléculas grandes.^3,31
• Líquido del espacio intersticial tumoral. Elevada fracción de volumen intersticial; altas concentraciones de proteínas de apoyo y colágeno (estroma rígido); elevada presión de líquido intersticial (IFP, interstitial fluid presion).³¹

A pesar de que la mayoría de los tumores, a diferencia de los tejidos sanos, se caracteriza por una elevada permeabilidad vascular, el elevado IFP constituye otro factor limitante para la penetración de los MAB en los tumores. Como consecuencia del deficiente drenaje linfático del tumor, se produce una acumulación de fluido intersticial en la matriz intersticial, lo que resulta en aumento del IFP. El incremento del IFP disminuye el gradiente de presión hidrostática necesario para la convección de los MAB, lo cual dificulta la extravasación de estos fármacos. Por este motivo, la extravasación de los MAB en los tejidos sanos ocurre a través de la pared capilar, principalmente impulsada por convección y transcitosis; mientras que en los tumores sólidos es, principalmente, mediada por la difusión pasiva, que es limitada por el gran peso molecular de los MAB.^31,32

La distribución de los MAB dentro del espacio intersticial de los tumores sólidos puede modificarse por la distribución y los niveles de expresión del antígeno. En este sentido, se ha demostrado que la carga tumoral modifica las concentraciones séricas y por tanto el V_d de estas proteínas. En muchas ocasiones (como el caso del nimotuzumab), es necesaria una elevada expresión de antígenos, lo cual incrementa la selectividad de la terapia con MAB. Sin embargo, la alta densidad del antígeno también puede impedir la penetración del MAB (a menudo denominada «barrera del sitio de unión»), lo cual (junto a la presencia del estroma rígido) crea una barrera física para la distribución de los MAB dentro del tejido tumoral.^3,29,30

Todos los aspectos mencionados anteriormente, además de la influencia del tipo de enfermedad y comorbilidades relacionadas, se consideran factores limitantes para la distribución de los MAB dentro de tumores sólidos voluminosos.

Eliminación de MAB

Las dos vías generales por las que se eliminan los fármacos del cuerpo son el metabolismo (p. ej. el catabolismo) y la excreción. Sin embargo, el papel de las rutas no catabólicas (como la excreción renal y biliar) en la eliminación de los MAB es insignificante. La filtración glomerular de los MAB está limitada, en gran medida, por su tamaño, ya que el peso molecular para la filtración es aproximadamente 70 kDa. La ruta principal por la que se eliminan los anticuerpos es la captación celular, seguida de degradación proteolítica. Los anticuerpos a menudo exhiben dos rutas catabólicas distintas:

1. una vía de eliminación lineal, no específica (de primer orden) mediada por la interacción entre la región Fc del anticuerpo y los receptores Fc (FcRn y receptores Fcγ) y
2. una vía de eliminación no lineal, mediada por la interacción específica (de orden cero) entre la región Fab del anticuerpo y su receptor farmacológico (HER)³³ (Figura 3).

El principal parámetro farmacocinético relacionado con la eliminación de los fármacos es el aclaramiento (CL, clearance), que es igual a la sumatoria de los CL renal, hepático y de otras vías de eliminación. Su aplicación clínica de mayor relevancia es para el cálculo de la dosis de mantenimiento para un régimen de múltiples dosis.

El CL, al igual que el V_d, es un parámetro de base fisiológica. La relación entre ellos tiene una marcada influencia sobre el tiempo de vida media de eliminación (t_1/2): t_1/2 = 0.693 (V_d)/CL.³⁵

El uso del término «no específico» o «lineal» se refiere a la vía de aclaramiento que refleja la eliminación mediada por la región Fc de los MAB. Esta es una vía común, que es compartida por las IgG endógenas y los MAB de tipo IgG terapéuticos con un dominio Fc humano funcional (la vía opera independientemente de la interacción entre un MAB y su receptor farmacológico).

Los MAB son catabolizados en péptidos y aminoácidos principalmente por el sistema retículo endotelial (RES, reticuloendotelial system), que consiste en células fagocíticas, como macrófagos y monocitos.³⁶ Se estima que la contribución de diferentes órganos al catabolismo de los MAB es de 24%, 16%, 33% y 12% para piel, músculos, hígado e intestino, respectivamente.¹¹

Los receptores Fcγ se unen a la región Fc de las IgG. Desempeñan un papel importante en la mediación de diversas funciones efectoras inmunitarias como la fagocitosis y toxicidad celular dependiente de anticuerpos (Figura 3). Existen tres clases diferentes de receptores Fcγ (FcγRI, -II y -III), los cuales difieren con respecto a su distribución celular, especificidad para las diferentes subclases de IgG y afinidad por IgG monoméricas o inmunocomplejos.

Los receptores se expresan en una amplia variedad de células que incluyen monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, células naturales asesinas, células B y hepatocitos. Con base en su función innata en la respuesta inmune, los receptores Fcγ pueden participar en el aclaramiento de complejos inmunes MAB-antígeno solubles o células opsonizadas por el MAB. Sin embargo, el significado del catabolismo de los MAB (mediado por receptores) no está bien dilucidado como la participación de los FcRn.¹²

El FcRn es otro tipo de receptores Fc que comparte una estructura similar a la de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) clase I. Estos receptores protegen a las IgG y albúmina de la degradación intracelular mediante un mecanismo de reciclaje celular como se evidencia en la Figura 2. Sin la función de rescate del FcRn, los MAB (como otras proteínas) serían capturados por las células y catabolizados rápidamente tras la fusión del endosoma con el lisosoma. Por lo tanto, la función protectora del FcRn extiende significativamente el t_1/2 circulante de los MAB, como ocurre con las IgG endógenas que presentan un t_1/2 ~21 días).¹¹

La interacción entre un MAB y su receptor farmacológico puede contribuir a la eliminación del MAB. Un concepto que se aplica a menudo a la farmacocinética de los MAB es la disposición del fármaco mediada por la diana (TMDD, target mediated drug disposition), en la que la interacción entre un MAB y su receptor farmacológico influye en sus características farmacocinéticas.²⁵

La endocitosis mediada por receptores (un ejemplo de TMDD) implica la unión del MAB a un receptor en la superficie celular como el HER, lo que desencadena la internalización y subsiguiente degradación lisosomal del complejo MAB-HER (Figura 3).

Cabe señalar que los anticuerpos que son eliminados principalmente por TMDD exhiben una cinética no lineal, dependiente de la dosis. Debido a la alta especificidad y afinidad de unión del MAB por su receptor, se considera que el TMDD para muchos MAB es una vía de eliminación importante, especialmente a dosis bajas. Se ha observado, para la mayoría de los MAB, que la ruta de eliminación TMDD se satura a elevadas dosis del MAB (dosis terapéuticas) debido a la capacidad limitada de esta vía. Por esta razón, a dosis elevadas, la eliminación TMDD tiene una contribución limitada o no relevante al aclaramiento global del MAB.²⁵

El CL de un anticuerpo a través del mecanismo TMDD depende de varios factores como expresión del receptor (generalmente limitado), afinidad del MAB por el receptor, dosis del MAB, velocidad de internalización del MAB-HER y catabolismo dentro de la célula tumoral.²⁵ Por ejemplo, el panitumumab (un MAB anti HER1) presenta un aclaramiento más rápido en comparación con los otros MAB anti-HER, lo cual podría estar relacionado con su mayor afinidad por el HER.¹⁹

Los MAB terapéuticos que se unen a antígenos solubles también pueden sufrir eliminación mediada por el blanco. Un mecanismo que se ha sugerido implica la unión del complejo MAB-antígeno soluble a los receptores Fcγ en células como monocitos y macrófagos, lo que posteriormente desencadena la internalización y catabolismo del complejo. Si este mecanismo de eliminación estuviera presente para un MAB terapéutico determinado, sería razonable anticipar que el aclaramiento del complejo MAB-antígeno soluble fuese más rápido que el MAB libre no unido. La PK no lineal observada con los MAB, que se unen a antígenos solubles, sugiere que los mecanismos de eliminación saturables mediados por la diana no se limitan a los MAB con antígenos unidos a la membrana.¹²

La inmunogenicidad (otro mecanismo de aclaramiento) es la capacidad que tiene el MAB para desencadenar una respuesta inmune (por ejemplo, respuesta anticuerpo auto-anticuerpos [ADA, anti-drug antibody]).

Tras su administración, los MAB (entre ellos los anti-HER1) son internalizados y procesados a péptidos por las células presentadoras de antígenos (CPA). Posteriormente, estas células presentan los complejos formados por los péptidos y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC II) a las células T CD4+ inmaduras. Estas células se activan cuando reconocen el complejo inmunogénico mediante sus receptores (TCR). Ello produce la liberación de citoquinas que desencadenan una respuesta inmune, la cual incluye la formación de las ADA por las células B (Figura 4).³⁵

Los ADA se dividen en neutralizantes o no neutralizantes, independientemente de su clasificación. La formación de éstos puede tener considerables consecuencias en la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de los MAB.³⁸

Los ADA neutralizantes afectan o suprimen la función biológica del MAB a través de su unión a los CDR de los MAB, lo que desencadena una respuesta anti-idiotípica. El nivel de neutralización depende de la concentración de ADA neutralizantes. En otras palabras, los que tienen títulos bajos pueden no mostrar un efecto en la clínica, pero si el nivel de los mismos es mayor, hay una gran posibilidad de observar disminución de la eficacia clínica. Los ADA no neutralizantes no interfieren en la capacidad de unión del MAB al antígeno.²⁵

Los ADA afectan la farmacocinética de los MAB por aumento del aclaramiento y/o alteración del enlazamiento a sus receptores.³⁸ El incremento del aclaramiento se debe a la formación de inmunocomplejos ADA-MAB circulantes, que son lo suficientemente grandes para desencadenar la degradación lisosomal por el RES. Este mecanismo está mediado por la unión del fragmento Fc a receptores Fcγ expresados en las células Kupffer, en hígado y bazo o mediado por receptores del complemento 1 (CR1) expresados en eritrocitos, los cuales se presentan a las células Kupffer para que los fagociten y destruyan.^25,39

Por tanto, la formación del complejo ADA-MAB constituye una vía de aclaramiento adicional que puede, sustancialmente, contribuir a una reducción sistémica y menor exposición del MAB (Figura 5). Una vez saturado este mecanismo, los inmunocomplejos no podrán unirse a los receptores Fc de las células Kupffer, por lo que no podrán ser fagocitados, ni eliminados; lo cual producirá daños en los tejidos debido al recrudecimiento y activación de las células inflamatorias.²⁵

El potencial inmunogénico de los MAB está relacionado con una variedad de factores, tales como la fracción de la secuencia no humana en la molécula proteica, vía de administración, duración de la terapia, estado del sistema inmunológico del paciente, estructura química del MAB y sus modificaciones (por ejemplo, glicosilación).¹¹ Esta respuesta inmune se clasifica de acuerdo con la naturaleza de la construcción del MAB: anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA, human anti-mouse antibody), anticuerpos anti-quiméricos humanos (HACA, human anti-chimeric antibody) y anticuerpos humanos anti-humanos (HAHA, human anti-human antibody). Los anticuerpos murinos son los más inmunogénicos, seguidos de los anticuerpos quiméricos, los humanizados y luego los completamente humanos.

Todos los MAB terapéuticos aprobados hasta la fecha han mostrado cierta inmunogenicidad. Los MAB completamente humanos —con una estructura que es completamente análoga a la IgG humana— pueden exhibir inmunogenicidad; una de las posibles causas es el grado de formación de agregados y aparición de epítopes de células T.

La vía de administración puede afectar la inmunogenicidad; la menos inmunogénica es la vía IV, en comparación con las vías IM y SC. Otro factor que tiene un efecto sobre la respuesta inmune es la duración de la terapia. Si ésta se alarga, las posibilidades de provocar una respuesta inmune incrementan; por lo que es recomendable realizar determinaciones para detectar si hay presencia de ADA.²⁵

Los agregados en la formulación de dosificación y las modificaciones postraduccionales —como la glicosilación (que pueden presentar determinantes antigénicos)— incrementan la inmunogenicidad.³⁸ Ésta representa una de las principales preocupaciones en relación con la seguridad de los MAB, ya que no se puede predecir la incidencia, las características de la respuesta inmunológica, y cómo puede influir sobre el efecto terapéutico.

La detección y el análisis de los ADA son herramientas muy útiles para comprender el potencial de las respuestas inmunes en los pacientes. Esta información, obtenida durante los ensayos clínicos, es crucial para el desarrollo de cualquier proteína terapéutica. De acuerdo con ella, si aplica, se debe incluir en la prescripción una sección dentro de los eventos adversos titulada inmunogenicidad.⁴⁰

Estrategia de dosificación de MAB anti-HER en tumores epiteliales

En la Tabla 1, a modo de resumen, se establece una comparación entre las principales propiedades físico-químicas y características farmacocinéticas de los fármacos de molécula pequeña y los MAB. Como se puede observar, estos últimos son mucho más complejos en cuanto a peso molecular, métodos de producción, farmacocinética y mecanismo de acción.

Los fármacos de molécula pequeña tienen una estructura bien definida y, en general, están constituidos por moléculas estables que pueden ser representadas mediante fórmulas químicas, obtenidas por procesos de síntesis químicas y evaluadas por las técnicas analíticas habituales. Sin embargo, los MAB son glicoproteínas con mayor tamaño, alto peso molecular, estructura tridimensional compleja e inestable, y se obtienen por técnicas de ingeniería genética.

Por ello, cualquier cambio durante el proceso de obtención puede dar lugar a modificaciones en la estructura del principio activo, lo cual compromete su estabilidad, comportamiento terapéutico o incrementa el riesgo de eventos adversos, costo de desarrollo y producción, inmunogenicidad y variabilidad de su eficacia. Todo esto determina grandes diferencias en la disposición PK de los MAB frente a los fármacos de molécula pequeña.⁴¹

La Figura 6 muestra el esquema general PK de los MAB hasta alcanzar el efecto antitumoral.^25,42

Este comportamiento es mucho más complejo que los fármacos de molécula pequeña. Se reflejan cuatro vías de aclaramiento: CL1, CL2 (ambos relacionados con el RES por la región Fc), CL3 determinado por la disposición del MAB mediado por su blanco farmacológico (HER) y CL4 determinado por la inmunogenicidad (formación de inmucomplejos con el MAB).

Los MAB, por lo general, se ajustan a un modelo de dos compartimentos que incluyen las velocidades de movimiento convectivo de la sangre hacia el tejido (y viceversa), a través de la circulación linfática, transporte mediado por FcRn, interacción con el sitio diana y catabolismos.

La interacción con el sitio diana (HER) puede caracterizarse mediante una constante de velocidad de asociación de segundo orden (kon) y una constante de velocidad de primer orden de disociación compleja (koff); ambas determinan la constante de equilibrio de disociación (K_D), la cual constituye una medida de la afinidad.

La relación del transcurso temporal de la formación del complejo MAB-HER con el transcurso del efecto antitumoral (R) puede estar determinada por la cinética asociada con los procesos de transducción relevantes como, por ejemplo, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC, complement-dependent cytotoxicity), fagocitosis celular dependiente de anticuerpo (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis) y la formación de inmunocomplejos (ADA-MAB). La identificación de este comportamiento PK es clave para proponer la estrategia de dosificación de los MAB anti-HER.

La Tabla 2 resume algunas características PK de los MAB anti-HER^43-50, que reconocen al HER1, HER2 y HER3. La subclase que predomina para la mayoría de los MAB es la IgG1, con excepción del panitumumab que es de isotipo IgG2. La preferencia de una clase de IgG sobre otra está determinada por las funciones efectoras y la capacidad de provocar ADCC, CDC o ADCP. Se observan los parámetros PK fundamentales estimados mediante el enfoque poblacional (PopPK), con excepción del zalutumumab, que se estimaron mediante el Análisis No Compartimental (NCA).⁴⁷

Los valores pequeños de K_D que muestran los MAB anti-HER indican elevada afinidad, que significa que esta elevada fuerza de atracción del MAB por su receptor se producirá a bajas concentraciones, por lo que se requerirán dosis más bajas.

El panitumumab es el MAB anti-HER que presenta la mayor afinidad por el HER1 (K_D ~ 10^-11 mol/L); mientras que el nimotuzumab tiene afinidad intermedia HER1 (K_D ~ 10^-8 mol/L), en comparación con todos los monoclonales mencionados.¹⁵ Esta afinidad intermedia del nimotuzumab por el receptor requiere un enlazamiento bivalente para garantizar una unión estable a las células que presentan alta densidad del HER1. Por tal razón, el nimotuzumab tiene una unión preferencial a los HER1 que se sobre-expresan en las células tumorales, lo cual preserva las células normales que expresan niveles más bajos del HER1; ello permite explicar su bajo perfil de toxicidad.⁵¹ Esta propiedad confiere una ventaja muy importante para el nimotuzumab sobre otros MAB anti-HER, como el cetuximab y el panitumumab, que presentan alta toxicidad cutánea.¹⁹

La modelación PopPK es una herramienta muy utilizada actualmente que permite⁵²:

1. analizar simultáneamente y cuantificar las características típicas de disposición de los fármacos y fuentes de variabilidad (como la variabilidad entre sujetos) dentro de las poblaciones de estudio;
2. identificar y cuantificar el efecto de las covariables (p. ej. características antropométricas de los individuos, fisiopatológicas o terapéuticas) sobre la exposición sistémica del MAB y
3. evaluar sus posibles consecuencias para la dosificación clínica, al presentar una capacidad descriptiva y predictiva máxima.

La mayoría de los MAB anti-HER tiene un comportamiento cinético no lineal, lo que indica la saturación del mecanismo de eliminación específico (TMDD) y, a su vez, refleja la saturación de los receptores.

Los modelos PopPK de los MAB generalmente son de dos compartimentos con transferencia reversible entre los compartimentos central y periférico; sin embargo, la cinética de eliminación varía entre ellos:

• cinética de eliminación lineal desde el compartimento central (por ejemplo, pertuzumab y patritumab)^18,50; de solo eliminación no lineal o Michaelis Menten (MM), caracterizada por una velocidad máxima de eliminación (V_máx) y una constante de Michaelis-Menten (K_m). Esta última representa la concentración a la cual la V_máx está reducida a la mitad de su valor (V_máx /2) (por ejemplo, cetuximab)⁴³;
• cinética de eliminación paralela: lineal y no lineal desde el compartimento central (por ejemplo, matuzumab, panitumumab y trastuzumab).⁴⁵

En los últimos años, se han reportado modelos mecanísticos que describen la farmacocinética de los MAB que exhiben TMDD (por ejemplo, nimotuzumab, necitumumab).^44,48 Estos modelos mecanísticos incluyen parámetros de unión que describen la interacción MAB-HER, así como la constante de internalización para el complejo MAB-HER.

Los parámetros PK de estos MAB muestran valores similares, especialmente los que tienen base fisiológica como el CL y V_d. Los valores del CL_total —que es la suma del aclaramiento no lineal (CL_NL) y lineal (CL_L)— oscilaron entre 0.15-3.07 L/d, lo cual coincide con lo reportado para el CL de las IgG endógenas (0.21 L/d).¹²

El volumen aparente de distribución del compartimento central (V₁) —reportado para los MAB— osciló en el rango de 1.43-3.95 L, lo cual corresponde con el volumen de plasma promedio (3.44 L) para una persona con peso corporal de 80 kg.⁵³ El V_ee es la suma de V₁ + V₂, los valores reportados para los MAB se encuentran en el rango de 2-20 L, lo cual indica que estos se distribuyen a nivel de plasma y espacio extracelular.⁵⁴ Estos valores coinciden con lo reportado por Ryman y cols., es decir, oscilan en rango de 8-20 L.²⁵

El t_1/2 es un parámetro derivado del CL y V_d. Se considera que el t_1/2 es el tiempo que se debe esperar para que la concentración precedente se reduzca a la mitad de su valor; sin embargo, esta definición se aplica cuando los fármacos exhiben una cinética lineal, en la cual el t_1/2 se mantiene invariante ante los cambios de la dosis.

En el caso de los MAB, que se caracterizan por exhibir un comportamiento cinético no lineal, la determinación de este parámetro resulta controversial. Muchos investigadores opinan que el t_1/2 de los MAB con cinética no lineal se debe estimar a partir de las dosis en las cuales se observa la saturación del mecanismo de eliminación de capacidad limitada (TMDD), lo cual se refleja en la saturación del CL.

En farmacocinética, todos los parámetros relacionados con el tiempo se consideran híbridos, especialmente el t_1/2; ello se debe a que su determinación se realiza por la combinación de los parámetros farmacocinéticos Vd y CL. En consecuencia, no se recomienda emplear el t_1/2 para evaluar la influencia de factores fisiológicos (edad, género, etc.) o patológicos (fallo renal, etc.) en la disposición del fármaco.⁵⁵ La principal aplicación clínica de este parámetro es la selección apropiada del intervalo de dosificación para regímenes de múltiples dosis, lo cual permite predecir la acumulación del fármaco y el tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario.⁵⁶

Se observa que los MAB anti-HER se caracterizan por tener t_1/2 prolongados, lo que permite una dosificación menos frecuente (por ejemplo, cada semana, cada dos semanas o cada tres semanas), en comparación con los fármacos de molécula pequeña.⁴¹

Los valores de concentración mínima en el estado estacionario (C_minee) y concentración máxima en el estado estacionario (C_maxee) establecen el rango terapéutico, donde los MAB anti-HER van a ejercer su acción farmacológica (antitumoral) de forma sostenida.

Una vez obtenida toda la caracterización PK de los MAB anti-HER en los ensayos clínicos fase I, II y III —que tiene implícito el modelo PK—, sus parámetros, perfiles de concentración vs. tiempo y en el entendido de que un régimen de múltiples dosis es administrar la misma dosis (D) a intervalos constantes de tiempo (Tau)⁵⁷ es que podemos establecer los esquemas de dosificación de los MAB anti-HER descritos en la Tabla 2.

Se observa que para cetuximab, trastuzumab y pertuzumab se administra una dosis de carga (D*), seguida de una dosis de mantenimiento. Estos esquemas se aplican mucho en la práctica clínica, cuando los medicamentos (en este caso los MAB) tienen un t_1/2 prolongado. Con esa dosis inicial se está asegurando alcanzar el estado estacionario que se traduce en saturación completa del HER y, por ende, en un efecto antitumoral seguro y eficaz.

Recientemente, la industria farmacéutica ha incrementado el uso de la modelación farmacocinética de base fisiológica (PBPK) para el desarrollo de los fármacos. Ello constituye una herramienta de gran utilidad para comprender el comportamiento PK y PD de los fármacos de molécula pequeña y de proteínas terapéuticas como los MAB.

La modelación PBPK permitirá obtener una descripción más mecanística de la disposición de los fármacos mediante la integración de las propiedades específicas de éstos y los parámetros específicos del sistema biológico.⁵⁸ Estos modelos, además, se pueden aplicar para la recomendación de dosis individualizada de los fármacos, así como para la evaluación de la seguridad y eficacia en poblaciones especiales; por tanto, la modelación PBPK constituye un valioso enfoque para la medicina personalizada.⁵⁹