Los parches que contienen fármacos para uso sistémico se han vuelto populares para el tratamiento de ciertas patologías crónicas que requieren la continua exposición del paciente al fármaco para garantizar la eficacia y seguridad de los tratamientos.¹

Además de ser cómodos para la administración de fármacos, se busca que alcancen concentraciones estables, lo cual aumentará la seguridad de fármacos con estrecho margen terapéutico. En virtud de las características implícitas en su formulación, se consideran medicamentos complejos, ya que deben permitir una liberación adecuada y la penetración del fármaco a través de la piel.²

En general, los parches están integrados por una matriz polimérica, una membrana, el fármaco, un incrementador de la permeabilidad, adhesivos sensibles a la presión, una película de respaldo, revestimiento antiadherente y plastificante.³

Existen tres tipos de parches, según el tipo de reservorio y el control de la liberación del fármaco:

1. parches transdérmicos tipo reservorio,
2. transdérmicos tipo matricial y
3. transdérmicos mixtos.

En los de tipo reservorio, el fármaco se encuentra en un depósito o reservorio y se libera a través de una membrana polimérica porosa de permeabilidad selectiva. En los de tipo matricial, el principio activo está incluido uniformemente en una matriz polimérica hidrofílica (o hidrofóbica), a partir de la cual se libera por un proceso de difusión; mientras que, en los mixtos (también denominados sistemas microreservorio) están provistos de múltiples reservorios incluidos en un polímero que permite su difusión.⁴

Dado que la tecnología para la preparación ha evolucionado en los diseños para su liberación, existen parches de diferentes fármacos empleados en el tratamiento de patologías (o consecuencias de las mismas) como enfermedad de Alzheimer, angina de pecho, dolor crónico, nicotina, anticonceptivos, enfermedad de Parkinson, terapia hormonal sustitutiva, entre otros.² De modo que el interés por desarrollar medicamentos genéricos en forma de parche transdérmico para uso sistémico ha incrementado.

Es bien sabido que los medicamentos genéricos pretenden ser intercambiables con el medicamento innovador tanto en eficacia como en seguridad, pero a un menor costo, por lo que los productos son más accesibles a la población. Sin embargo, es fundamental que ese menor costo no se traduzca en detrimento de la calidad de los productos. Por lo tanto, es necesario valorar si las regulaciones son apropiadas para poder demostrar la real intercambiabilidad de los medicamentos genéricos en forma de parche para uso sistémico.

A continuación se reflexionará acerca de los requerimientos regulatorios para que se pueda otorgar un registro sanitario para estos medicamentos genéricos, así como las similitudes y diferencias en la regulación entre agencias regulatorias internacionales.

Como ya se mencionó líneas arriba, la continua exposición del paciente al fármaco para garantizar la eficacia y seguridad de los tratamientos ha propiciado el creciente interés de los laboratorios fabricantes de medicamentos genéricos por desarrollar parches para competir con los medicamentos innovadores y hacer los productos más accesibles para la población. Sin embargo, al ser formulaciones complejas, los criterios que se deben cumplir para demostrar que un parche genérico es intercambiable a un innovador requiere la realización de varios estudios.

Es claro que, al ser formulaciones complejas, no basta con la bioequivalencia para demostrar equivalencia en eficacia y seguridad. En formulaciones orales se puede esperar que el desempeño de eficacia y seguridad será parecido (bioequivalencia) bajo la premisa de que, a igual concentración, igual efecto.⁵ No obstante, los parches transdérmicos para uso sistémico se colocan para durar algún tiempo (dependiendo del tipo de fármaco), por lo que es importante que se garantice que el parche se adhiera de manera parecida y que además sea bien tolerado por la piel.

Por lo tanto, las agencias regulatorias solicitan varios estudios a los parches transdérmicos para uso sistémico genéricos para otorgar el registro sanitario. Los requerimientos de la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) difieren^6-8; la regulación en Latinoamérica, tiene guías parecidas a la descrita por la EMA, en México vinculatoria y en Brasil es una recomendación.⁹

En todos los casos, se deberá realizar un estudio de bioequivalencia, ya sea de dosis única o de dosis múltiple. Se deberá demostrar que tanto la velocidad de absorción (medida como concentración máxima [Cmax]) como el área bajo la curva de las concentraciones circulantes en función del tiempo (ABC) deberán ser muy parecidas. Para ello, se calcularán los cocientes de los datos transformados logarítmicamente de Cmax de la prueba/la referencia, y del ABC de la prueba/la referencia y los intervalos de confianza al 90% deberán estar dentro de los límites del 80 al 125%.¹⁰ Es importante señalar que esta prueba por sí sola no es suficiente para poder decir que los parches son intercambiables.

Cabe apuntar que, según agencias regulatorias de alta vigilancia como la FDA y EMA, no basta con la bioequivalencia para otorgar el registro sanitario.^6-8 Lo mismo sucede en Brasil y en México, que han adoptado guías parecidas a las publicadas por la EMA, en cambio, Argentina y Colombia sólo requieren la prueba de bioequivalencia.⁹ En el caso de Brasil se requiere que el estudio sea realizado en Brasil, mientras que en México, Argentina y Colombia el estudio puede llevarse a cabo en el país o en el extranjero.⁹

Eficacia, seguridad y tolerabilidad

Para garantizar eficacia y seguridad equivalentes no basta con un estudio de bioequivalencia. Para asegurarlas, el fármaco deberá ser liberado a la piel a una velocidad adecuada y no debe ser irritante o sensibilizar la piel.

De igual forma, los excipientes no deben tener efectos adversos sobre la piel y/o los disolventes no deben interaccionar con los componentes del sistema del parche.

Para poder demostrar la intercambiabilidad, el producto de prueba deberá demostrar el mismo o menor grado de irritación local, adhesividad a la piel y eventos adversos que el producto de referencia.^6-10

Adhesividad

En el caso de la comparación de la adhesividad de los parches, se buscará que no sea menor al parche de referencia. Para ello, el estudio de adhesividad a la piel podrá llevarse a cabo durante el estudio de bioequivalencia o bien en un estudio adicional y se deberá considerar el porcentaje de adherencia, así como la robustez del producto al lavado, uso de humectantes y remoción por ejercicio.¹⁰

La escala recomendada para esta prueba es la siguiente:

• 0 ≥ 90% de adherencia
• 1 ≥ 75 a <90% de adherencia (alguna esquina despegada de la piel)
• 2 ≥ 50 a < 75% de adherencia (menos de la mitad despegada de la piel)
• 3 ≥ 0 a < 50% de adherencia (más de la mitad del parche despegado sin caerse)
• 4 Parche completamente despegado

La evaluación de la adherencia se realizará más de una vez al día, en caso de que el parche se aplique una vez al día. Si la aplicación es una vez por semana, la evaluación se hará una vez al día. El análisis de adhesión deberá incluir todos los parches, excepto los removidos por causar irritación inaceptable o los voluntarios retirados del estudio.^6,8,10

Se deberá determinar la puntuación acumulada de adhesión y el tiempo en que se despegó el parche para el producto de prueba y el de referencia; luego se realizará un análisis estadístico de los resultados comparativos. Se espera que exista una adherencia promedio mayor al 90% para el producto de prueba y para el de referencia; ningún parche se debería despegar completamente.^6,8,10

Irritación y sensibilidad

En cuanto a la evaluación de la irritación y sensibilización de la piel, el estado de ésta puede influir en la absorción de una sustancia activa mediante un sistema transdérmico y afectar la eficacia o seguridad del producto. Además, la irritación o sensibilización hará que la seguridad del parche no sea la mejor y puede no ser tolerada por el paciente.⁷

Para valorar estos aspectos, se ha planteado un estudio que comprende una fase de inducción de 21 días, una fase de descanso de 14-17 días y una fase de reto de 5 días (que puede repetirse para confirmar los resultados), en la que participa un número considerable de sujetos (aprox. 200).¹¹

Los aspectos que se evalúan como respuesta dérmica, en función de la severidad, son los siguientes:

• eritema mínimo, casi imperceptible,
• eritema definido, visible; edema mínimo y mínima respuesta papular,
• eritema y pápulas,
• edema definido,
• eritema, edema y pápulas,
• erupciones vesiculares y
• reacciones fuertes que se esparcen por el sitio de aplicación.

Asimismo, otros efectos que se evalúan son^7,8,10:

• aparición de acristalamientos,
• acristalamientos marcados,
• acristalamientos con pelado y agrietado,
• acristalamiento con fisuras,
• una película serosa seca que cubre toda o parte del sitio del parche y
• pequeñas erosiones y/o costras.

Para declarar la no inferioridad en irritación, la FDA y la EMA comparan las puntuaciones medias de irritación obtenidas en el estudio para el parche genérico y el producto de referencia, y las complementan con datos relevantes (por ejemplo: número de sujetos que interrumpen el tratamiento por una irritación excesiva).

De acuerdo con las recomendaciones de la FDA y la EMA, para obtener la aprobación, un parche transdérmico genérico debe resultar bioequivalente, no inferior en la adherencia y no inferior a la respuesta dérmica (irritación) con respecto al producto de referencia, la sensibilización deberá ser similar.^6-8

A pesar de que hay bastantes coincidencias entre las regulaciones de la FDA, EMA, COFEPRIS (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios) en México y ANVISA (Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria) en Brasil, pueden existir algunas diferencias entre ellas. La FDA permite usar placebo y control positivo cuando la sustancia activa puede perjudicar el bienestar del sujeto y la EMA permite usar una dosis más baja en esos casos.^7,8 Otro aspecto en el que difieren es que cuando se sabe que el ingrediente farmacéutico activo es un sensibilizador de la piel, la FDA acepta ejecutar sólo la fase de irritación, mientras que la EMA no considera este enfoque.

Cabe recalcar que, en algunas ocasiones, las agencias regulatorias podrían pedir estudios en la población a la que va dirigido el parche. Por ejemplo, en el caso de fármacos que van a ser empleados en adultos mayores es importante tener información en esa población, ya que se sabe que la penetración en la piel sufre alteraciones con la edad.¹² Normalmente, es suficiente llevar a cabo el estudio en voluntarios sanos, tomando en consideración las cuestiones de logística para poder evaluar todos los aspectos mencionados en la población blanco, ya que así tenemos un mejor control en la población de estudio.

En el caso de la regulación mexicana, plasmada en la guía del Consejo de Salubridad General, se pide un estudio de equivalencia en la sensibilización mediante la realización de un abordaje tipo bioequivalencia, a diferencia de las directrices de la EMA y FDA, que piden una no inferioridad.^6-8,10

Dicho abordaje de equivalencia (basado en uno de tipo bioequivalencia) parece ser erróneo, ya que la evaluación se lleva a cabo mediante una escala discreta de valores. Llevar a cabo un análisis paramétrico que permita calcular los intervalos de confianza al 90% de los cocientes de la respuesta dérmica no sería posible, ya que se estaría cometiendo un error estadístico.¹⁰

Con base en lo anterior y dado lo crítico que es realizar la evaluación de la adhesividad, de la irritación local y de la sensibilización es fundamental que todas las agencias regulatorias en el mundo consideren la realización de estas pruebas como parte de la información necesaria para el registro de parches de uso sistémico como medicamentos genéricos. Ello armonizará los criterios regulatorios a nivel mundial, de tal modo que se garantice que los parches realmente sean equivalentes en eficacia y seguridad.

En los últimos años, se han llevado a cabo estudios con diferentes parches; pero frecuentemente se evita evaluar la irritación y sensibilización, como es el caso de la rotigotina.¹³

Existen otros casos, como la nicotina, en la cual hay guías específicas para ese tipo de parches¹⁴, en el que aparte de la evaluación de la bioequivalencia, adhesividad, irritación y sensibilización, también contempla el potencial de producir reacciones de fototoxicidad.

Adicionalmente, es muy importante asegurar que la adhesión de los parches y el material usado no provoque irritación o sensibilización de la piel porque ello es fundamental para garantizar la eficacia y seguridad de esta forma de administración.¹⁵ Dicha adhesión deberá ser la adecuada para que se mantenga en el sitio durante todo el tiempo de uso y para que al retirarlo no ocasione daño a la piel.¹⁵

Como puede verse, es esencial establecer estudios bien diseñados en todas las etapas para garantizar que los medicamentos genéricos en parche transdérmicos para uso sistémico realmente sean equivalentes en eficacia y seguridad a los medicamentos innovadores y que la disminución en los costos no disminuya la calidad de los mismos.