La encefalopatía hepática (EH) abarca un amplio espectro de alteraciones neuropsiquiátricas, relacionadas con la disfunción hepática. Esta asociación fue reconocida por Hipócrates (460-371 a.C.) —cuando describió la relación de ictericia con cambios en la conducta¹— y reafirmada cuando en el siglo XVIII, G. B. Morgagni (1682-1771) describió las manifestaciones neurológicas de un paciente con cirrosis de Morgagni-Laennec.¹ No obstante, pese a ello y a las buenas descripciones publicadas posteriormente, la relación entre el cerebro y el hígado aún era elusiva.

Para 1893 los resultados de los estudios experimentales del grupo del médico Iván Pavlov, fisiólogo y premio Nobel lograron una mejor comprensión del coma hepático y el Dr. Pavlov nombró a la EH como “encefalitis” relacionada con el “síndrome de intoxicación por carne” en perros con derivación porto-cava.¹ La comprensión de la EH se profundizó cuando en 1932 Van Caulert demostró que el amonio es capaz de inducir estupor y coma en pacientes con cirrosis. En 1954, la Dra. S. Sherlock acuñó el nombre de “encefalopatía porto-sistémica” y describió los hallazgos clínicos, la fisiopatología y el tratamiento.^1,2

Recientemente, tanto la Asociación Europea como la Asociación Americana para el Estudio del Hígado publicaron de manera conjunta una guía acerca de la EH y la definieron como “La disfunción cerebral causada por la insuficiencia hepática y/o los cortocircuitos porto-sistémicos; manifestada por un amplio espectro de anormalidades neurológicas o psiquiátricas, que pueden presentarse como las alteraciones subclínicas y derivar en coma”.³

La epidemiología de la cirrosis y de la EH es difícil de calcular porque los pacientes pueden estar asintomáticos incluso durante un decenio⁴; sin embargo, la cirrosis es una enfermedad con prevalencia alta y en aumento. Se ha reportado que aproximadamente 5.5 millones de estadounidenses tienen cirrosis y que fue la duodécima causa de muerte en Estados Unidos en 2010, con una tasa de mortalidad de 31,903/100,000 habitantes.⁵ Esta tasa varía de acuerdo con el país, como lo informa la OMS.⁶

La incidencia y prevalencia de la EH se relacionan con la severidad de la insuficiencia hepática y de los cortocircuitos porto-sistémicos. También están influidas por el amplio espectro de trastornos mentales y motores con que la EH se presenta, así como por los múltiples estudios para su diagnóstico. En términos generales, se considera una prevalencia de 10% a 14% al momento del diagnóstico de cirrosis^3,7, de 16% a 21% en los que tienen cirrosis descompensada y del 10% al 50% en pacientes con puentes porto-sistémicos intrahepáticos transyugulares (transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS).³

Las cifras acumuladas indican que la EH manifiesta (EHM) puede ocurrir entre el 30% y 70%, en algún momento durante el curso clínico de la cirrosis.^3,5 En áreas específicas, en 2009 se reportó una incidencia de 22,931 pacientes hospitalizados por EH en Estados Unidos.⁸ De 2009 a 2010, Neff informó un incremento de 21% en los egresos hospitalarios por EH.⁹ Por otro lado, en el estudio CANONIC, que compara los datos de 29 centros en 8 países europeos, de 2,145 pacientes con cirrosis en diferentes grados de la enfermedad hepática, 21% tenía EH. De 1,348 pacientes ingresados por descompensación aguda, 34% presentaba EH.^10,11

La EH mínima (EHm) es muy poco reconocida; no obstante, ocurre en el 20% y hasta en el 80% de los pacientes con cirrosis.^{3, 8, 9, 12} Esta gran variabilidad deriva de los diferentes estudios con los que se busca, lo que se observa en una encuesta entre los miembros de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD), la cual mostró que en la mayoría de los 137 encuestados, 84% reconocía que la EHm es un problema significativo, que afecta la calidad de vida y el pronóstico, además de que requiere de escrutinio; 72% sólo lo investigaba en menos de la mitad de sus pacientes o nunca lo hacía. Además, 85% opinaba que si el personal clínico realizaba una prueba rápida y certera, se podría aumentar la probabilidad de que se diagnosticara EHm.¹³

En México, se dispone de escasos datos epidemiológicos sobre cirrosis, por lo que se desconoce su prevalencia. En 2000 era la quinta causa de muerte y el INEGI reportó en 2011 que las enfermedades digestivas eran la quinta causa más frecuente de mortalidad y que de ellas, las enfermedades del hígado representaban el primer lugar (32,728 defunciones por año).¹⁴ En 2013, la cirrosis fue la cuarta causa de muerte. Se ha estimado que para 2020 habrá 1,496,000 pacientes con cirrosis y hacia 2050 la cifra alcanzará 1,866,000. No obstante, no contamos con datos sobre EH; con estas cifras no hay duda de que la EH, tanto mínima como manifiesta, es un importante problema de salud en nuestro país.¹⁵

La EH está conformada por una constelación de signos y síntomas neuropsiquiátricos, asociados con cirrosis hepática descompensada. Dichos síntomas abarcan desde alteraciones mínimas de la conciencia, que se asocian con baja calidad de vida y pérdida sutil de la atención, hasta el desarrollo de francas manifestaciones clínicas, que pueden llegar al coma, en sus grados más avanzados. La EH se clasifica en^3,15:

• Encefalopatía hepática encubierta (covert) o EHE. Incluye la EHm y la EHM, grado I de la clasificación de West Haven.
• Encefalopatía hepática manifiesta (overt) o EHM. Clasificación de West Haven grados II-IV.

La EHE frecuentemente avanza a EHM y, a pesar de no tener manifestaciones clínicas perceptibles, se asocia con una pobre calidad de vida y con un mayor riesgo de accidentes tanto viales, como de trabajo.^16-21

Los pacientes afectados con EHE tienen un mayor riesgo de ser hospitalizados, así como de desarrollar complicaciones asociadas con enfermedad hepática y de un incremento en la mortalidad, comparados con pacientes cirróticos sin EHE. Asimismo, los pacientes con EHE que llevan a cabo trabajos operativos complejos o de manejo de maquinaria pueden ponerse en peligro y también a sus compañeros de actividad.^22-25

Historia natural de la EH

Diferentes estudios acerca de la historia natural de EHE han descrito que no sólo se asocia con el desarrollo de EHM, sino también con una disminución en la sobrevida.^{22-24, 26, 27}

En un estudio de vigilancia que tuvo una duración de cinco años, realizado por Ampuero y cols., se demostró que los pacientes con EHE tenían una sobrevida menor que los pacientes sin EHE (57.4%-68.6% vs. 70-82%). En este mismo trabajo se observó que del 37.1-38.9% de los pacientes con EHE evolucionaron a EHM, comparado con el desarrollo de EHM en el 18.3%-24.6% de los pacientes sin EHE.²⁴ En un estudio de seguimiento cercano a un año en 106 pacientes estables con cirrosis, sin historia previa de EHM, Thomsen y cols. encontraron que 28% de los pacientes con EHm tuvo episodios previos de EHM.²² En un estudio de 170 pacientes con cirrosis, vigilados durante 13 meses, Patidar y cols. observaron que el 30% presentó al menos un episodio de EHM y que la EHE no sólo incrementó el riesgo de EHM, sino también el riesgo de hospitalización, de frecuencia de trasplante y de mortalidad.²³

Las investigaciones de la historia natural de EHE no controlaron ni restringieron tratamientos para el manejo de las complicaciones inherentes a la cirrosis hepática que previnieran el avance a EHM, tales como antibióticos para procesos infecciosos o para el manejo de hemorragia de tubo digestivo por várices esofágicas, ni el uso de lactulosa para constipación, ni infusión de albúmina para control de ascitis o de síndrome hepato-renal.

Un estudio prospectivo realizado por Wang A y cols. acerca de la historia natural de la EHE, sin intervención de medicamentos, antes del desarrollo de complicaciones, incluyó a 366 pacientes con cirrosis, sin historia de descompensación hepática.²⁸ Durante el año de seguimiento, 35.8% de los pacientes desarrolló EHE, 82.4% de ellos sobrevivió y completó el seguimiento; 23 pacientes (17.6%) desarrollaron EHM, 42% continuó persistentemente con EHE y 19.8% tuvo resolución espontánea. Los pacientes con MELD (Model for End Stage Liver Disease) >19 o con alguna complicación de hipertensión portal tuvieron mayor riesgo de desarrollar EHM, persistencia de la EHE y mayor riesgo de mortalidad.²⁹ Niveles de albúmina < 3 a 3.5 g/dl se han asociado con mayor riesgo de desarrollar EHE, en pacientes con cirrosis hepática, sin historia de complicaciones.^18,28

Con respecto al efecto en la sobrevida en pacientes con EHM, D’Amico y cols. realizaron una revisión sistemática que incluyó a 23,797 pacientes de 118 estudios, acerca de la historia natural de la cirrosis hepática compensada y descompensada, incluida la EHM. La sobrevida en pacientes con Child-Pugh B a uno y dos años de seguimiento fue de 80 y 70%, respectivamente, y para pacientes con Child-Pugh C fue del 42 y 38%, respectivamente, al año y a los dos años de seguimiento.²⁹

Recientemente, Bajaj JS, y cols. estudiaron a 561 pacientes con EHM (371 grado 1-2 y 145 grado III-IV). Los pacientes con EHM grado III-IV presentaron una MELD más elevada, así como mayor mortalidad que los pacientes con EHM grado I-II. En dicho estudio, la severidad de EHM se asoció con mayor mortalidad intrahospitalaria, independientemente de otros factores de riesgo como leucocitosis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y MELD elevada.³⁰

Hace algunos años existían confusiones con respecto a la nomenclatura y a la clasificación de la EH. Gran parte de ese problema se resolvió en la primera conferencia de consenso del XI Congreso Mundial de Gastroenterología (Viena, 1998) y en 2002 se definió a la EH con mayor precisión, cuando se publicó un enfoque multiaxial de consenso y clasificación.³¹

No obstante, esta publicación todavía tenía conceptos que generaban debate, por lo que la Sociedad Internacional para la Encefalopatía Hepática y el Metabolismo del Nitrógeno (ISHEN) publicó su declaración de consenso. En ella se propuso una clasificación y nomenclatura de la EH para desarrollar una guía de consenso acerca del diseño y la realización de futuros ensayos clínicos.

Con ello se buscaba contar con un sistema de clasificación más descriptivo y práctico, que repercutiera en la atención clínica y en los protocolos de investigación de pacientes con EH.³²

Recientemente se ha propuesto la siguiente clasificación de la EH (Figura 1 y Tabla 1):^{3, 31, 33}

• Enfermedad subyacente
  • Tipo A, asociada con insuficiencia hepática aguda
  • Tipo B, asociada con cortocircuitos portosistémicos
  • Tipo C, asociada con cirrosis.
• Severidad de las manifestaciones
• Curso clínico
• Factores precipitantes

La EH se divide en EHm y encefalopatía hepática clínica o evidente (EHC); sin embargo, esta clasificación se ha modificado en función de obtener mayor precisión. Una de dichas modificaciones se basa en el hecho de que los pacientes muestran desde una función cognitiva normal, hasta otra clínicamente evidente. Los criterios de West-Haven (CWH) (Tabla 2) son los más conocidos y utilizados, pero son subjetivos sobre todo en grados iniciales.

En los grados II a IV no hay necesidad de realizar pruebas especiales para la confirmación del diagnóstico, pues la exploración física estereotipada es, a menudo, suficiente. Esto no significa que no se deban excluir otras causas metabólicas de encefalopatía. En cambio, las manifestaciones de la EHM no son clínicamente tan obvias, lo que puede influir en la variabilidad en los reportes de su incidencia y prevalencia. Para el diagnóstico de la EHM existen varias herramientas, pero ningún estándar de oro.³

Cuando aparece un cuadro de encefalopatía, ésta se convierte en indicador de pobre pronóstico para el paciente, lo que significa una sobrevida de 1 a 3 años en 42% a 23% de los casos, respectivamente, sin trasplante hepático.³⁴ La EHM se observa en 30-80% de los pacientes con cirrosis y la clínicamente evidente —que causa daño cognitivo significativo y morbilidad en los pacientes— ocurre en 30 a 45% de ellos; se le considera un síndrome reversible, una vez que se reconoce.³⁵

En pacientes con cirrosis se supone que la EH causa alteración del estado mental, pero datos recientes demuestran que se debe evitar una clasificación precoz. Entonces, se evaluó la alteración del estado mental como causal de la EH (ISHEN).³² Se encontró que la alteración mental se asoció con sepsis/infecciones (23%) trastornos metabólicos (8%), drogas/toxinas exógenas (7%), lesiones estructurales (5%) o anormalidades psiquiátricas (1%) y todas fueron causa de admisión hospitalaria, aunque se demostró que la EH continuó siendo la principal causa de ingreso.³⁶

Dado que la nomenclatura y clasificación de la EH evolucionan, a medida que avanza nuestra comprensión de este complejo proceso neuropsiquiátrico debe categorizarse la EH con base en la evidencia actual y en función de la etiología subyacente, la gravedad clínica, el transcurso del tiempo y los factores desencadenantes recomendados por las más recientes guías clínicas internacionales.³³

Encefalopatía hepática subclínica

La encefalopatía hepática subclínica (EHS) incluye la EHm y el grado I de los CWH. Es una condición clínicamente indetectable, pero que afecta las actividades complejas y las habilidades psicomotrices, lo cual tiene un efecto negativo en calidad de vida.¹⁵ Por lo tanto, el diagnóstico se establece mediante pruebas psicométricas y neurofisiológicas. La elección de éstas dependerá de la disponibilidad y la experiencia que se tenga para usarlas. Se recomienda realizar al menos dos pruebas para confirmar o descartar EHS.^37,38

Es una batería de estudios que evalúa funciones cognitivas complejas: atención, precisión, velocidad de trabajo y orientación visual. Incluye cinco pruebas: clave de números, conexión numérica A, conexión numérica B, puntos seriados y línea quebrada. Para realizarlas se requiere papel, lápiz y una persona entrenada en la prueba. La calificación deriva del tiempo utilizado en realizarlas. Estas pruebas se encuentran disponibles en diferentes idiomas, validadas en diferentes poblaciones y son de las más utilizadas.¹⁵

En México, Duarte Rojo, et al. llevaron a cabo un estudio para validar la prueba PHES para confirmar diagnóstico de EHm en la población mestiza. Desde luego, estas pruebas tienen distintos valores de normalidad porque dependen de las características demográficas de cada país.^39,40

Es una prueba que mediante una computadora evalúa la inhibición, atención, vigilancia y memoria del paciente. Éste observa una pantalla donde aparecen varias letras en forma aleatoria. El paciente debe concentrase sólo en las letras X y Y; oprime un botón cuando las letras aparecen en secuencia (XY o YX) y no lo oprime cuando aparecen duplicadas (XX o YY). La prueba es positiva cuando los pacientes tienen tiempos largos de reacción, menor tasa de respuestas al objetivo y mayor tasa de respuesta al distractor.²¹

Esta prueba se basa en el registro del tiempo de reacción motora, cada vez que se escucha un estímulo auditivo a través de un audífono. El resultado se mide por medio de un índice del tiempo de reacción.⁴¹

Esta prueba evalúa la velocidad psicomotriz y el estado de alerta cognitivo. Mide el tiempo de respuesta para identificar correctamente una serie de símbolos y palabras con diferentes colores. El tiempo límite para ejecutar esta prueba es 190 segundos, un tiempo mayor identifica pacientes con EHM. Actualmente existe una aplicación gratuita para teléfonos celulares; es fácil de usar y siempre disponible para detección rápida.⁴²

Es una prueba con alta especificidad y sensibilidad moderada para confirmar el diagnóstico de EH. Mide la eficiencia funcional de la corteza cerebral; la información permite conocer capacidad de atención y procesamiento visual.

El paciente pulsa un botón cuando nota el parpadeo de un punto luminoso, se le muestran pulsos de luz en una frecuencia inicial de 69Hz y que es reducida gradualmente por 0.1Hz por segundo. Un resultado de identificación del parpadeo del punto luminoso menor de 39Hz diagnostica con precisión la EHS.

En México, el mejor punto de corte para identificar EH es <37 Hz, mientras que para otros países son 38 y 39 Hz.⁴³ Es una prueba con alta especificidad y sensibilidad moderada, que puede afectarse por medicamentos, edad y equipo utilizado.^15,44

Es una prueba electrofisiológica que detecta cambios en la actividad cerebral cortical. No requiere la cooperación del paciente ni existe riesgo efecto de aprendizaje, pero no es específica ya que puede ser influida por alteraciones metabólicas, además de que existe variabilidad inter-observador e intra-observador. Se requieren equipo, un técnico y un neurólogo.⁴⁵

Los potenciales evocados, visuales, auditivos y somatosensoriales también se han utilizado para diagnosticar EHS, pero los resultados son variables e inconsistentes.

Se sugiere hacer las pruebas de EHS en pacientes con cirrosis con problemas de calidad de vida o riesgo de consecuencia laboral.¹⁵

Encefalopatía hepática clínica manifiesta

El diagnóstico clínico de la encefalopatía hepática clínica manifiesta (EHCM) oscila entre detectar manifestaciones poco aparentes, hasta el coma. De modo que han surgido diversas escalas para valorar clínicamente la EH. Los enfermos con EHCM pueden presentar alteración en:

1. La conciencia. Desde confusión leve, letargia, estupor hasta el coma.
2. Síntomas neuropsiquiátricos. Afectación de la personalidad, comportamiento, conciencia, habla, capacidad intelectual, disminución en la capacidad de la atención, lentitud en la elaboración de procesos mentales simples, desorientación en tiempo y espacio. Puede haber irritabilidad, apatía, bradipsiquia, inversión sueño-vigilia, dificultad de la expresión, agitación psicomotriz, delirio.
3. Síntomas neuromusculares. Asterixis grado II y III de los CWH. Este signo se presenta al extender los brazos con manos en dorsiflexión, aleteo característico de las palmas de las manos por pérdida momentánea del tono muscular normal. Ello también puede verse en lengua y extremidades inferiores. En fases más avanzadas de EH hay flacidez e hiporreflexia, con ausencia al estímulo doloroso. Hiperreflexia y signo de Babinski en el grado IV.

Para descartar otras etiologías es importante tomar en cuenta que habitualmente no hay afección sensitiva, focalización, ni rigidez de nuca. Tampoco se presentan síntomas parkinsonianos como distonías, temblores posturales, ni convulsiones.

Las manifestaciones clínicas de EH son evidentes ante un paciente con cirrosis, en presencia de un factor precipitante; sin embargo, se deben descartar alteraciones electrolíticas, sepsis, patología intracraneal como hemorragia subaracnoidea, accidente cerebrovascular o hematoma subdural (frecuente en paciente alcohólico). A veces se requieren exploraciones complementarias.

Esta determinación no tiene evidencia de precisión diagnóstica, existe la posibilidad de falsos positivos y negativos por lo que no es fiable.

El aumento de amonio únicamente es diagnóstico si hay clínica de EH; si el amonio no se encuentra elevado en un paciente con cirrosis hepática y clínica de encefalopatía, no la descarta.

Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar elevación de amonio por insuficiencia hepática, pérdida de masa muscular, derivaciones portosistémicas.

La tomografía cerebral es importante para excluir otras patologías intracraneales. La tomografía helicoidal hepática identifica derivaciones portosistémicas y trombosis vasculares.

La resonancia magnética es útil para excluir otras patologías intracraneales. También lo es para detectar anormalidades características de la EH, como hiperintensidad en ganglios basales en la secuencia T1, especialmente en el globo pálido, que se relaciona con depósitos de manganeso por derivaciones portosistémicas. Igualmente, detecta atrofia y edema cerebral.⁴⁶

La resonancia magnética con espectroscopia permite detectar metabolitos cerebrales. Es característico un incremento en las concentraciones glutamato/glutamina, con descenso en la señal de mioinositol y colina en pacientes con EH.

En su Constitución, la Organización Mundial de la Salud (OMS) define la salud como "un estado de bienestar físico, mental y social completo, no sólo la ausencia de enfermedades”. Asimismo, define la calidad de vida (QOL) como “la percepción individual de su posición en la vida, en el contexto de la cultura y los sistemas de valores en los que viven y en relación a sus metas, expectativas, estándares y preocupaciones”. Es un concepto amplio que resulta afectado por diferentes condiciones: la salud física de la persona, el estado psicológico, las creencias personales, las relaciones sociales y su relación con las características sobresalientes de su entorno.

La EH disminuye la QOL, causa mayor dependencia de los cuidadores para el desempeño de las actividades diarias y aumenta el número de hospitalizaciones.⁴⁷ En múltiples estudios se ha demostrado que los pacientes con EHm cursan con alteración en la QOL relacionada con la salud. Por ejemplo, las funciones básicas del cuidado personal diario (como higiene personal, vestirse y realizar compras⁴⁸) resultan afectadas, al igual que las actividades complejas que requieren atención o procesamiento de información y habilidades psicomotrices (como conducir un automóvil o planificar un viaje). También se ha reportado que estos pacientes tienen un deterioro importante en la interacción social, el estado de alerta, el comportamiento emocional, el sueño, el trabajo, el manejo del hogar, la recreación y los pasatiempos.⁴⁹

En ese sentido, los resultados de las pruebas relacionadas con la salud en los pacientes con enfermedad hepática crónica muestran disminución en la calidad de vida en quienes tienen síntomas como dolor abdominal, calambres musculares, fatiga, prurito, depresión o EH.

Dada la importancia del tema, la OMS, en colaboración con 15 centros a nivel internacional, desarrolló dos instrumentos para medir la calidad de vida: el WHOQOL-100 y el WHOQOL-BREF. El primero es una versión abreviada de 26 ítems del WHOQOL-100, está disponible en más de 20 idiomas y evalúa cuatro dominios principales: relaciones físicas, psicológicas, sociales y el medio ambiente. La valoración cuantitativa del formato Salud-Relacionada con Calidad de Vida (HRQL) permite cuantificar los efectos relativos de la EH en las actividades diarias del paciente para evaluar las estrategias del tratamiento específico.

La EHE puede afectar la adherencia de los pacientes al tratamiento, incluso es posible que pierdan habilidad para conducir automóviles y para operar maquinaria.

Prasad y cols.⁴⁸ describieron que los pacientes con EHE tuvieron deficiencia significativa en 11 escalas del Perfil de Impacto de Enfermedad (SIP), las subescalas psicosociales y físicas, y en el puntaje total del SIP, particularmente en la interacción social, estado de alerta, comportamiento emocional, sueño, trabajo, manejo casero, así como recreación y pasatiempos.

Das y cols.⁵⁰ reportaron una prevalencia de 30-50% de EHm en pacientes con cirrosis y en quienes se les realizaron pruebas neuropsicológicas tales como marcador psicométrico de encefalopatía hepática o pruebas neurofisiológicas como la frecuencia crítica de parpadeo (flicker).

Patel y cols.⁵¹ estudiaron la reserva cognitiva (RC) en pacientes con cirrosis con EHM, comparado con sujetos sin EHM. Reportaron que la RC fue menor en los pacientes con enfermedad hepática crónica, no encontraron diferencia en la RC en los pacientes que tuvieran o no dolor crónico, ansiedad o depresión. El grupo de RC promedio sí tuvo puntajes de Perfil de Impacto de Enfermedad (SIP) totales, físicos y psicosociales significativamente más altos, lo que indica una peor HRQOL en aquéllos con menor reserva cognitiva. Ellos comentaron que los pacientes con RC limitada pueden requerir una intervención más precoz y una terapia de rehabilitación cognitiva agresiva para prevenir mayor disminución de la función diaria representada por la HRQOL.

Picinbono-Larose y cols.⁵² informaron que los pacientes con cirrosis, comparados con los controles, mostraron menor puntuación en el funcionamiento físico (p= 0.03) y la salud general (p= 0.03), ambas partes del dominio de salud física de SF-36. Además, los pacientes con cirrosis y desnutridos muestran disminución de los aspectos físicos de la HRQOL, en comparación con los pacientes con cirrosis bien nutridos (P< 0.01).

Se han realizado estudios para tratar la EH en pacientes con cirrosis de diferente etiología, en quienes se administró desde rifaximina, lactulosa y combinaciones de lactulosa con rifaximina hasta L-ornitina y L-aspartato. La mayoría reportó disminución en la fatiga, lo cual puede mejorar la QOL. Por lo tanto, tratar la EH se asocia con una mejoría en la QOL relacionada con la salud.⁴⁷