Las alternativas farmacéuticas son productos que se diferencian del producto original en la forma farmacéutica o bien en la sal del mismo principio activo. Según las directrices de la Unión Europea, "los medicamentos son alternativas farmacéuticas si contienen el mismo principio activo pero difieren en la forma química (sal, éster, etc.) de ese principio activo o en la forma de dosificación o concentración".¹ De manera similar, la definición de alternativas farmacéuticas según lo establecido en la 40.ª edición de los Productos de Medicamentos Aprobados por la FDA con Evaluaciones de Equivalencia Terapéutica (Orange Book, 2020) es la siguiente: “Los productos de medicamentos se consideran alternativas farmacéuticas si contienen el mismo principio terapéutico, pero son diferentes sales, ésteres o complejos de ese principio activo, o son diferentes formas de dosificación o concentraciones".²

Debido a los diferentes criterios establecidos por diferentes agencias regulatorias, frecuentemente se ha polemizado acerca de la postura que se debe tomar para permitir o no la intercambiabilidad de las alternativas farmacéuticas. La FDA no la permite a menos que sea un equivalente farmacéutico¹; la EMA sí, siempre y cuando se demuestre equivalencia en la magnitud y la velocidad de absorción in vivo. En el caso de que una alternativa farmacéutica presente la misma magnitud de absorción pero diferente velocidad, se deben realizar estudios clínicos adicionales de seguridad y eficacia para considerar ambas opciones intercambiables.² En virtud de lo anterior, el objetivo de este artículo es explorar algunos aspectos relevantes del tema.

Diferentes sales

Se estima que la mitad de todos los fármacos que se emplean actualmente en la terapéutica se administra como sales. De hecho, formar sales de los fármacos se ha convertido en un paso esencial de su elaboración.^3,4

Un aspecto fundamental en el desarrollo de un nuevo medicamento es la selección de una sal apropiada en función de las características del principio activo, lo cual no sólo se aplica a los fármacos nuevos, sino también al desarrollo de medicamentos genéricos.^5,6

Dentro de los aspectos que se toman en cuenta para utilizar una sal específica se encuentran solubilidad, disolución y biodisponibilidad que la sal confiere al principio activo. En este sentido, es fundamental que si se utiliza una sal alternativa para el desarrollo de un medicamento genérico, tenga características muy parecidas a las que tiene el medicamento innovador. Esto se debe a que, si no se cumple con los aspectos mencionados, difícilmente se obtendrán una velocidad y magnitud de absorción equivalentes, determinadas con los cocientes de la concentración máxima y el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo, cuyos intervalos de confianza al 90% deberían encontrarse entre 0.8 y 1.25. Por lo tanto, en el caso de no cumplirse estos criterios, el perfil de eficacia y seguridad no será igual al del producto de referencia y los fármacos no podrán ser intercambiables.

Es sabido que, al administrar un medicamento por vía oral, la velocidad de disolución del principio activo resultará afectada por la solubilidad acuosa. Debido a ello, las formulaciones orales sólidas que contienen sales alternativas pueden mostrar diferentes perfiles de disolución in vivo.

Un aspecto muy importante a tomar en cuenta es precisamente el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), ya que en los casos en que el fármaco tenga una alta permeabilidad, la velocidad de disolución afectará notablemente en la velocidad y, en algunos casos, también en la cantidad absorbida.⁷ En el caso de fármacos con baja permeabilidad, la disolución no será un factor limitante de la velocidad y cantidad absorbida.

Existen diferentes estudios en los que se han comparado distintas sales para establecer si determinados productos son bioequivalentes. Un buen ejemplo es el estudio llevado a cabo por Kim et al.⁸, en el que se comparó la biodisponibilidad y el efecto anticoagulante de clopidogrel, cuya clasificación biofarmacéutica es Clase II (baja solubilidad, alta permeabilidad), en forma de besilato y de bisulfato en voluntarios sanos. En el estudio se pudo observar que ambas sales son bioequivalentes y además tuvieron un efecto muy similar. De hecho, el análisis estadístico para la farmacocinética y la farmacodinamia fue de equivalencia: los intervalos de confianza de los cocientes de todos los parámetros (Cmax, ABC, Emax y ABCE) estuvieron dentro de los límites de aceptación de 80-125%, lo que indica que no sólo se alcanzaron concentraciones equivalentes, sino también un efecto equivalente.

En los casos de fármacos que tienen una alta solubilidad y una alta permeabilidad es factible que se otorgue la exención de la prueba de bioequivalencia in vivo. De acuerdo con la Norma Oficial Mexicana (NOM-177-SSA1-2013), esto no se aplica en el caso de diferentes sales, ya que es indispensable que se realicen estudios de bioequivalencia en seres humanos para poder considerar que estos productos son intercambiables.⁹

Los estudios de bioequivalencia en humanos en los que se han informado diferentes formas de sal de medicamentos básicos son bastante limitados e, interesantemente, ninguno de ellos ha informado diferencias significativas en la biodisponibilidad entre las distintas formas de sal como consecuencia de las diferencias en sus solubilidades acuosas.¹⁰

Se han descrito estudios en los que se ha evaluado la biodisponibilidad comparativa con varios agentes en diferentes sales y en todos ellos se ha demostrado la bioequivalencia. Por ejemplo, Lin y colaboradores¹¹ no observaron una mejora en la biodisponibilidad de un antihipertensivo cuando mejoraron las tasas de disolución intrínseca, pero Walmsley et al.¹² y Jamuludin et al.¹³ encontraron que no había diferencias en el grado de biodisponibilidad del naftidrofurilo al administrarlo como sales de oxalato y citrato, ni en la de la quinidina al administrarla como clorhidrato, sulfato y carbonato de etilo a voluntarios sanos.

Claramente, es necesario un estudio de bioequivalencia in vivo si se pretende reivindicar la equivalencia terapéutica entre sales alternativas de la misma molécula de fármaco activo, excepto cuando ambas sales son altamente solubles y altamente permeables, es decir, compuestos de Clase I según el SCB. En ese caso, se puede solicitar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo para una forma de dosificación oral de liberación inmediata que exhiba una rápida disolución in vitro, siempre que se cumplan varias condiciones adicionales.¹⁴ Sin embargo, de acuerdo con la regulación mexicana, la única forma en que las alternativas farmacéuticas pueden ser intercambiables es demostrar la bioequivalencia in vivo, independientemente de la clasificación biofarmacéutica.

Toxicidad de las sales

Se ha descrito que, en algunas ocasiones, la toxicidad de diferentes sales de un principio activo puede ser distinta. Los estudios en ese sentido son muy limitados y no se han obtenido resultados concluyentes con las dosis usualmente empleadas en la terapéutica. No obstante, existe un listado de las sales que son aceptables para su uso farmacéutico, y que han mostrado seguridad adecuada al ser administradas a los seres vivos.¹⁵

Polimorfismo

Otro aspecto importante que puede presentarse es que, al ser una sal diferente, el perfil de cristales puede ser distinto. Entonces, el polimorfismo es, con frecuencia, un punto crítico para determinar la preferencia por una sal u otra.^3,6 Ello obedece a que el polimorfismo se define como la capacidad de una sustancia farmacológica de existir como dos o más fases cristalinas que tienen estructuras moleculares y/o conformaciones distintas de las moléculas en la red cristalina. Es un fenómeno generalizado observado en más del 60% de todos los principios activos farmacéuticos (PAF).

El problema más crítico relacionado con el polimorfismo de un PAF es la solubilidad de equilibrio, que es un determinante importante de la velocidad de disolución y que, a su vez, puede afectar la biodisponibilidad de la sustancia activa particularmente después de la administración oral.¹⁶

Se han descrito varios estudios en los que se ha ejemplificado cómo el polimorfismo, sin ser necesariamente otra sal, puede ocasionar diferencias en la biodisponibilidad oral de diferentes fármacos de alta permeabilidad como son el cloranfenicol¹⁷ (Clase I según el SCB) y la carbamacepina¹⁸ (Clase II según el SCB). Dado que la producción de diferentes sales podría estar asociada a la presencia de polimorfismo, es esencial que involucre una investigación acerca de la generación de formas polimórficas, de modo de producir la forma correcta del principio activo para la fabricación a gran escala y posterior forma de dosificación, con el fin de superar el problema de la solubilidad y otros.¹⁹

Estabilidad

Se ha descrito que, dependiendo del tipo de sal que se forme con un principio activo, se podrán tener diferentes perfiles de estabilidad debido a las posibles interacciones químicas o hidrólisis que se puedan presentar. Sin embargo, cabe señalar que la estabilidad tanto del principio activo como de la formulación se evalúan durante el desarrollo del producto y, en caso de que hubiera una degradación del principio activo, se podría detectar durante ese proceso, por lo que no representa ningún riesgo para el paciente, ya que la caducidad que se establece para un medicamento dependerá de la estabilidad de anaquel que presente.

Diferentes formas farmacéuticas

Las alternativas farmacéuticas pueden tener o no una biodisponibilidad parecida. Por ejemplo, en los casos en los que el tipo de liberación es similar, se buscaría que las condiciones de uso y, por lo tanto, la eficacia y la seguridad fueran muy parecidas. En este caso, es fundamental demostrar que las formulaciones son bioequivalentes.

Como se mencionó para sales diferentes, si la forma farmacéutica es distinta, por ejemplo, cápsula contra tableta, la FDA no permite intercambiarlas. Contrariamente, la EMA sí lo permite, siempre y cuando se demuestre que los productos son bioequivalentes. Un caso parecido ocurre en México, donde la regulación establece que las alternativas farmacéuticas que se emplean por una misma vía de administración y con un sistema de liberación parecido pueden ser intercambiables, siempre y cuando se demuestre que son bioequivalentes mediante un estudio con ese propósito que cumpla con los requisitos de la NOM-177-SSA1-2013.

Es importante señalar que en el caso de productos cuya clasificación biofarmacéutica es Clase I, es posible demostrar dicha equivalencia in vitro; sin embargo, en productos con otra clasificación, es más difícil poder concluir bioequivalencia.

Aunque se ha establecido que en el caso de compuestos de clasificación biofarmacéutica Clase I se aplica la bioexención, en México dicha bioexención no es aplicable, ya que, en el caso de alternativas farmacéuticas, la única forma de demostrar la intercambiabilidad es mediante un estudio de bioequivalencia (NOM-177-SSA1-2013).

Se ha demostrado que varios fármacos administrados como cápsulas o como tabletas son bioequivalentes, por ejemplo, lansoprazol, cuyos sobres para preparar suspensión en agua fueron bioequivalentes a las cápsulas intactas.²⁰ Una estrategia terapéutica que se emplea a nivel intrahospitalario es la administración de tabletas trituradas por sonda nasogástrica (en pacientes intubados). En un estudio sobre trovafloxacino, la administración del fármaco triturado y suspendido en agua por sonda nasogástrica resultó bioequivalente a la administración oral.²¹

El hecho de que estas formas de administración sean bioequivalentes con este antibiótico no significa que lo sean en todos los casos. En realidad, esto se puede presentar con fármacos con clasificación biofarmacéutica Clase I y no con las demás clases de fármacos. Lo que sí es posible generalizar es que si se demuestra que dos medicamentos en diferentes formas farmacéuticas son bioequivalentes, se les puede intercambiar, ya que es de esperarse el mismo perfil de eficacia y seguridad.

Por otra parte, existen formulaciones desarrolladas con el fin de tener condiciones de uso diferentes, por ejemplo, el uso de formulaciones de liberación prolongada contra formulaciones de liberación inmediata. En estos casos, es obvio que la biodisponibilidad será diferente, ya que presentan distintas velocidades de absorción y, por lo tanto, el perfil de efectos será otro y no podrán ser intercambiables. En el caso de que los productos tengan diferente concentración, no sería factible la intercambiabilidad, a menos de que se demuestre la bioequivalencia in vivo al comparar dosis equivalentes; por ejemplo, un producto con una presentación en tabletas de 500 mg y otro con tabletas de 250 mg son intercambiables si la administración de 2 tabletas de 250 mg es bioequivalente a una tableta de 500 mg. En caso de que no se cumpla este requisito, no sería factible la sustitución genérica.