Las enfermedades reumáticas son una causa muy común de dolor, inflamación crónica grave y de discapacidad si los pacientes no reciben tratamiento. Afectan a millones de personas a nivel global y tienen un enorme impacto económico en el individuo, la sociedad y los sistemas de cuidado de la salud. Incluir las enfermedades reumáticas dentro del grupo de enfermedades prioritarias es una necesidad en las políticas públicas de salud.¹

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica e inflamatoria. Su prevalencia oscila entre el 0.5 y el 1% de la población a nivel a mundial; en México es, en promedio, de 1.6% y se le asocia con gastos realmente onerosos en el 47% de los casos.²

México cuenta con un sistema de cobertura de atención médica fragmentado que, aunque contribuye a solventar los gastos asociados con las enfermedades, generalmente es limitado en su alcance. En el área de la medicina pública, el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) acoge aproximadamente al 50% de la población mexicana.² Dentro de esta institución, el uso de algunos medicamentos (como los biológicos) se condicionan a un estado de la enfermedad moderado a grave y con falla o respuesta inadecuada tanto al uso previo de fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales (FARMEsc) como a los mismos biológicos del tipo de los inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF).³ Es sólo tras haber completado un tratamiento escalonado y secuencial que se recomienda utilizar biológicos con otro mecanismo de acción; pero la evidencia científica disponible en las guías internacionales y nacionales más recientes sugiere que el uso de cualquier FARME biológico, independientemente de su mecanismo de acción, puede ser empleado cuando no existe una respuesta adecuada a FARMEsc. Entre las terapias biológicas, tocilizumab (TCZ) representa una alternativa útil para los pacientes con AR porque ha demostrado ser eficaz y bien tolerado.

TCZ es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6). Múltiples ensayos clínicos multicéntricos en diferentes poblaciones y perfiles de pacientes documentan su eficacia y seguridad a lo largo de diez años. Se administra durante una hora (o por vía subcutánea), al cabo de la cual TCZ presenta una distribución bifásica en la circulación, con efecto bloqueador de los receptores de la IL-6; ello deriva en la inhibición de la actividad de dicha citosina. Está indicado en monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX) para el tratamiento de la AR activa, de moderada a grave, en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos.⁴ La posología recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal, pero no menos de 480 mg ni se recomiendan infusiones mayores a 800 mg; se administra una vez cada cuatro semanas. Debe ajustarse la dosis con base en recuento de plaquetas, neutrófilos y valores de enzimas hepáticas.^5,6

De acuerdo con ello, un grupo de expertos de diferentes regiones de México se formuló la siguiente pregunta de investigación: ¿cuál es la evidencia respecto a la eficacia y seguridad de TCZ como primera línea de tratamiento de AR, utilizado como monoterapia o en forma combinada? De ella se desprendió el objetivo de este artículo: determinar si existe evidencia científica que avale la efectividad de TCZ como primera línea de tratamiento de AR, administrado como monoterapia o en combinación con FARMEsc. Para dar respuesta a la pregunta de investigación y al objetivo de esta revisión sistemática, el grupo de trabajo eligió la metodología del sistema 6S para clasificar y ordenar todas las evidencias de calidad disponible.

Un grupo de reumatólogos expertos, procedentes de varios estados de la República Mexicana, distintos grupos generacionales de práctica púbica y privada, llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura sin restricciones respecto a la eficacia y seguridad de TCZ como FARME biológico, en combinación con FARMEsc y como monoterapia en pacientes con AR. Utilizó la estrategia de búsqueda 6S para 6S para medicina basada en la evidencia.⁷

Ante la evolución de nuevos tipos de documentos de evidencia y la facilidad de acceso a esta literatura, esta metodología clasifica y ordena los documentos incluidos, las sinopsis, las síntesis y diversos sumarios de evidencia, que se agrupan junto con los estudios acreditados. Con esta técnica se pretende hacer menos probable que se pase por alto información relevante. Los miembros del grupo de trabajo consensaron, en dos reuniones presenciales, los parámetros para realizar la búsqueda y la recolección de la bibliografía.

Criterios de elegibilidad

La búsqueda se realizó con el mayor número de buscadores/bases de datos. Actualmente existen diversas fuentes de información, por lo que restringir la búsqueda a PubMed, Google Scholar o Embase pudo haber limitado los resultados de la revisión. Por ello, la estrategia incluyó los siguientes criterios:

1. documentos en idioma inglés y español;
2. documentos publicados en los últimos diez años;
3. textos completos;
4. estudios en humanos;
5. guías clínicas;
6. revisiones sistemáticas | metanálisis;
7. estudios clínicos aleatorizados;
8. estudios observacionales | epidemiológicos | económicos y
9. revisiones | consensos | reportes.

Fuentes de información

La búsqueda electrónica de la literatura se realizó mediante las siguientes bases de datos:

1. PubMed;
2. Ovid;
3. Cochrane;
4. NICE | Evidence search;
5. Tripdatabase;
6. CENETEC;
7. Biblioteca Virtual de Salud | LILACS | Scielo;
8. Google | Google Scholar;
9. Medigraphic;
10. National Guideline Clearinghouse y
11. PRIME.

Estrategia de búsqueda

La búsqueda se llevó a cabo con las siguientes palabras clave específicas y términos MeSH:

1. Rheumatoid Arthritis [Mesh] [All Fields];
2. Tocilizumab[Mesh] [All Fields];
3. Efficacy [Mesh] [All Fields];
4. Safety [Mesh] [All Fields];
5. First line therapy [All Fields];
6. Monotherapy [All Fields];
7. Combined therapy [All Fields];
8. #1 AND 2;
9. #3 AND 4;
10. #5 AND #6 AND #7;
11. #8 AND 9;
12. #11 AND #10;
13. Humans [MeSH Terms];
14. #12 AND #13;
15. English [lang];
16. Spanish [lang];
17. #15 AND #16;
18. #14 AND #17;
19. Guideline [sb];
20. Systematic Review [sb];
21. Metanalysis [sb];
22. Randomized Clinical Trial [sb];
23. Observational Study [sb];
24. Review [ptyp];
25. #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24;
26. #18 AND #25.

Selección de los estudios

De acuerdo con los criterios de elegibilidad, tres de los miembros del grupo de expertos evaluaron los protocolos de búsqueda de la evidencia y mediante una hoja de selección de estudios clasificaron la evidencia médica de 44 artículos mediante la metodología PICO (Patient, Intervention, Comparator, Outcome). Todos los artículos fueron estudios originales primarios, estudios con tamaño de muestra que contribuían a responder la pregunta de investigación mediante este proceso. Los artículos seleccionados fueron agrupados en carpetas clasificadas por su nivel de evidencia.

Cada miembro revisó por separado esta literatura y compartió por correo electrónico sus comentarios. Posteriormente, en una reunión presencial se revisaron, discutieron y ensamblaron las opiniones finales para la redacción del presente artículo. La figura 1 muestra el flujo de las fases de la revisión sistemática.

De un total de 44 estudios identificados con la estrategia de búsqueda, se seleccionaron 41 artículos, para la revisión de texto completo: trece estudios clínicos aleatorizados, diez estudios observacionales, seis revisiones de consensos y sumarios organizados (ej. UpToDate), catorce revisiones sistemáticas (con y sin metanálisis) y una guía de recomendaciones (NICE, National Intitute for Health and Care Excellence); se excluyeron 29 artículos por tener información repetitiva, insuficiente o irrelevante. Así, diez estudios clínicos aleatorizados (ECA), que incluyeron 8,334 pacientes, tres estudios observacionales que incluyeron 3,772 pacientes, dos metanálisis y una revisión sistemática, sustentan los aspectos estudiados que a continuación se describen.

Positividad de los anticuerpos FR y APCC

La positividad del factor reumatoide (FR)(76-91%) y/o anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico (APCC) (70-87%) no mostraron ninguna diferencia estadísticamente significativa; tampoco la respuesta clínica en los estudios.^8-12 La conclusión es débil debido a que, en estudios observacionales, la positividad de FR figuró como predictor de buena respuesta. No se ha encontrado relación con los niveles de APCC.¹²

Vía de administración de TCZ

No hubo diferencia en la respuesta clínica (CDAI, DAS28, HAQ-DI y ACR) cuando se comparó la vía de administración (subcutánea vs. intravenosa).^9,13 La categoría de peso corporal (medida por índice de masa corporal [IMC]) no afectó la respuesta clínica. Únicamente se observó menor eficacia en los pacientes con peso corporal 100 kg.¹⁴

Empleo en combinación o falla a MTX y/o glucocorticoides

Existe mejor respuesta clínica (medida por DAS28) en pacientes que no han respondido a MTX.⁵ En los casos de intolerancia a MTX, TCZ ha mostrado ser superior e incluso dar mejores resultados en pacientes que nunca han recibido MTX previamente (eficacia medida por ACR 20/50/70).¹⁵

Cuando se emplea TCZ en monoterapia o combinación, >30% de los pacientes logra suspender el empleo de glucocorticoides y > 80% logra disminuirlo.¹⁶

Evaluación de eficacia por distintas herramientas

En AR temprana, una mayor proporción de pacientes alcanzó remisión definida por DAS28-VSG en los grupos que emplearon TCZ; esta eficacia se mantuvo en el estudio de extensión a dos años, donde casi el 50% de los pacientes con TCZ alcanzó remisión y más del 50% alcanzó actividad baja de la enfermedad.¹⁷

Las proporciones de pacientes que alcanzaron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 fueron similares en los grupos de monoterapia con TCZ o en combinación con MTX.¹⁷

Las mejores tasas de respuesta EULAR (puntuación propuesta por la European League Against Rheumatism) se observaron en los grupos que emplearon TCZ en monoterapia o en combinación con MTX.^8,9 La eficacia por esta evaluación se mantuvo constante después de cinco años.¹⁶

Independientemente del tratamiento empleado, todos los grupos alcanzaron mejoría significativa en la evaluación por HAQ.^8,9

Cuestionarios de calidad de vida (Patient Related Outcomes; PRO) que contesta el paciente

No hubo diferencia entre los grupos de TCZ y MTX en las mediciones clínicamente significativas a dos años.¹⁰

Existe mejoría significativa del componente físico en pacientes tratados con TCZ vs. MTX, p=0.044; TCZ+MTX vs. MTX, p=0.012.¹⁰

Todos los pacientes tratados con TCZ monoterapia o en combinación con MTX mostraron mejoría en HRQoL (Health Related Quality of Life) cuando se compararon con MTX solo.¹⁰

Las evaluaciones se han realizado en las cohortes de AR temprana, pero no se ha evidenciado progresión radiográfica (mTSS= Modified Total Sharp Score) en los grupos que emplean TCZ vs. MTX.^8,9 Los resultados a 104 semanas confirmaron la persistencia de esta diferencia.¹¹

Remisión sostenida

Para la Valoración Funcional de la Terapia por Fatiga en Enfermedad Crónica, el 75% de los pacientes (379/515) que logró diferencias clínicas mínimamente importantes durante el seguimiento también alcanzó la remisión; para la Escala de Componente Físico esta proporción fue del 76% (481/630); para la Escala del Componente Mental fue del 74% (399/539); para la EuroQol de cinco dimensiones fue del 74% (444/600); y para EQ-VAS fue del 79% (399/505).¹¹

De acuerdo con el estudio SUMACTA, las proporciones de pacientes que lograron la remisión de CDAI con TCZ como monoterapia (subcutáneo vs. intravenoso) se mantuvieron desde la semana 24 hasta la semana 97, se tuvieron observaciones similares tanto para la remisión booleana, como DAS28, de esta última a evaluación, se consiguieron resultados semejantes en el estudio BREVACTA.^13,18

Los pacientes de los estudios a largo plazo, con hasta 73 meses de seguimiento, alcanzaron respuestas ACR 20/50/70 de 84%/69%/43%, respectivamente. La remisión sostenida por DAS28 se mantuvo hasta en el 50% de los pacientes.¹⁶

Monoterapia y terapia combinada

En pacientes con AR y una respuesta inadecuada a MTX o inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), se encontró que TCZ 8 mg + MTX mostró una tasa de respuesta ACR 50 significativamente mayor que TZC 4 mg + MTX. Mediante un metanálisis de red bayesiana se evaluó la clasificación relativa de los tratamientos mediante las probabilidades de la superficie bajo la curva de la clasificación acumulada (SUCRA). Este método simplifica la información sobre el efecto de cada tratamiento en un solo número, lo que ayuda a orientar la toma de decisiones. La clasificación de probabilidad basada en SUCRA indicó que TCZ 8 mg + MTX tenía la mayor probabilidad de ser el mejor tratamiento para lograr la tasa de respuesta ACR50 (SUCRA = 0.9269), seguido de TCZ 8 mg (SUCRA = 0.9019).¹⁹

En pacientes con AR temprana hubo mayor beneficio en sujetos que recibieron TCZ 8 mg + MTX, particularmente para los criterios de valoración radiográficos. No obstante, quienes recibieron TCZ 8 mg en monoterapia también mostraron mejoría sostenida en la actividad de la enfermedad y mantuvieron la inhibición del daño articular durante su segundo año de tratamiento.⁹

En ambos grupos de TCZ 8 mg (monoterapia y combinada con MTX), las mejorías de la semana 52 se mantuvieron hasta la semana 104 para la remisión de DAS28-ESR y las respuestas de LDA, ACR 20/50/70 y la progresión radiográfica.⁹

Uso después de falla a otros biológicos

Los expertos encontraron evidencia de que en pacientes adultos con AR de moderada a grave —según criterios de ACR de 1987 y de al menos 24 semanas de duración que no respondieron o no toleraron el tratamiento con csDMARD—, el biológico de primera elección fue TCZ en monoterapia (28% de los casos), comparado con inhibidores de TNF.²⁰ Para los anti-TNF sólo se encontró evidencia que recomienda el uso combinado con FARMEsc.

Seguridad del medicamento

El efecto adverso más común en administración subcutánea fue la reacción en el sitio de inyección, aunque sin datos de anafilaxia.¹³ La rinofaringitis fue el evento adverso más frecuente para TCZ. Las infecciones graves (neutropenia y trombocitopenia) fueron numéricamente mayores en ambos brazos con TCZ y el incremento en las transaminasas fue más frecuente en los grupos de MTX y TCZ + MTX, pero sin diferencia significativa entre los grupos.^8,9

En los estudios de extensión se presentaron 14 muertes debido a úlcera duodenal hemorrágica, enfermedad pulmonar intersticial y cáncer endometrial, falla cardíaca congestiva y cáncer metastásico en los grupos de TCZ; todos ellos en mayores de edad (>65 años) y con mayor número de comorbilidades.¹⁷

Permanencia con el tratamiento

La tasa de pérdida de pacientes con las dosis de 4 mg/kg y 8 mg/kg fue mayor para el grupo de placebo + MTX debido a una percepción de falta de seguridad y a respuesta terapéutica insuficiente. Las pérdidas en los grupos con TCZ se debieron, principalmente, a elevación de enzimas hepáticas, con la mayor incidencia en el grupo de 8 mg/kg.^9,17 Es importante mencionar que los estudios que evaluaron la probabilidad de descontinuar el tratamiento después de falla a otros biológicos, principalmente inhibidores de TNF, no favorecieron a TCZ.²¹

Aunque la frecuencia de la dosis incrementó en un estudio que contemplaba un grupo de rescate por falta de eficacia, se mantuvo la permanencia en el tratamiento con TCZ. La eficacia al estratificar por peso no pudo confirmarse debido al reducido tamaño de la muestra.²¹

Análogos de inhibidor de interleucina 6

La comparación de tolerabilidad y eficacia de TCZ, sarilumab y sirukumab no demostró diferencia estadísticamente significativa en respuesta ACR50, en comparación con placebo + MTX.¹⁹ Se debe mencionar que estos medicamentos no son análogos, sus mecanismos de acción difieren y ello representa una limitante.

Comorbilidades

Se encontró reducción significativa de la resistencia a la insulina en pacientes con AR. El estudio ENTRACTE lo documenta, ya que comparó a TCZ con etanercept (ETA) en un total de 3,080 pacientes durante 3.2 años. A la semana cuatro de tratamiento, el colesterol LDL-C, HDL-C y los triglicéridos aumentaron significativamente en el grupo tratado con TCZ, comparado con ETA, con una mediana de aumento de LDL-C de 12% para TCZ, mientras que para ETA fue de 1%.²² Es importante tener en cuenta que los pacientes inscritos en ENTRACTE debían tener al menos un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular (CV), es decir, era una población «enriquecida» o un grupo de pacientes en los que existe mayor riesgo de eventos CV, si está presente, y son más propensos a ser detectados.

El objetivo primario se cumplió, al demostrar que TCZ no fue inferior a ETA con respecto al riesgo de eventos CV.²² Así, ENTRACTE se suma a un creciente cuerpo de evidencia que confirma el perfil robusto de seguridad y bien establecido de TCZ.

El empleo de TCZ en AR en nuestra práctica clínica coincide con las publicaciones; algunas son plenamente adaptables a los pacientes mexicanos, en tanto que otras resultan difíciles de implementar en algunos sistemas de salud. Para los pacientes con cobertura médica universal (total) o para quienes posean cobertura privada por seguro de gastos médicos, las limitaciones y dificultades en la implementación virtualmente desaparecen.

Existe evidencia suficiente para sugerir que TCZ puede ser usado en pacientes con falla a biológicos o como tratamiento de primera línea, tanto en combinación con MTX (u otros fármacos) como en monoterapia y en administración IV o subcutánea.²¹

En algunas instituciones de nuestro país (IMSS), el fármaco se encuentra limitado a falla a biológicos debido a motivos económicos más que científicos. En consecuencia, se debería considerar no sólo el costo del medicamento, sino la carga que las propias enfermedades imponen (fundamentalmente la AR) dado que la rapidez de inicio de TCZ y su efecto sostenido podrían ser dos elementos a favor para disminuir el costo, tanto a nivel institucional como privado, ya sea en gasto de bolsillo o seguro de gastos médicos.

La utilidad del medicamento ha sido evaluada por los métodos clinimétricos aceptados: porcentaje ACR, DAS28, respuesta EULAR y HAQ-DI, desenlaces reportados por pacientes (PRO) (FACIT). En todos ellos, la eficacia es evidente y permanece a lo largo del tiempo.

En nuestro país, las instituciones de tercer nivel emplean uno o varios instrumentos de evaluación (generalmente DAS28), pero en la práctica privada es común hacer una evaluación global sin empleo de clinimetría, lo cual hace más difícil la estandarización de los casos y su respuesta a este nivel. Ello debe corregirse, especialmente cuando la AR tiene una prevalencia en México de 0.1 a 0.3 por 100,000 habitantes.¹

Se describe un costo de US $6,164/año con el uso de FARMEsc, así como un incremento a US $19,016/año cuando se usan terapias biológicas^23,24, pero éstos también se asocian con resultados positivos, no sólo en el contexto clínico, sino en los costos indirectos derivados de un menor número y duración de hospitalizaciones, disminución del pago de incapacidades, menor ausentismo laboral y menor tasa de desempleo, tanto en hombres como en mujeres.

En enfermedad de menos de seis meses de duración se han encontrado aspectos significativos, entre los que destacan menores proporciones de pacientes que necesitan asistencia para las actividades diarias, menos pacientes que desarrollan discapacidades causadas por AR y puntuaciones medias de HAQ más bajas y mayores puntuaciones medias EQ-5D-5L.²⁵

El desenlace más confiable en la evaluación de la eficacia de un tratamiento en AR es la medición de la progresión radiográfica, generalmente por el método de Van der Heijde. TCZ ha probado de sobra su eficacia en este rubro, pero para un solo paciente existen medidas de desenlace que son más importantes e influyen directamente en el apego, por ejemplo la presencia de fatiga. TCZ ha probado rápida mejoría de este síntoma (FACIT) y, en general, de todos los desenlaces reportados por pacientes, tales como las escalas de dolor (vital para los pacientes) y la evaluación global de la enfermedad.^26,27

Un aspecto que merece la pena comentar es la alta prevalencia de obesidad y de obesidad mórbida en México, ya que habrá que tener en cuenta que en pacientes con más de 100 kg de peso, la eficacia puede disminuir y tal vez deban elegirse otros medicamentos, cuya eficacia no se modifique por el peso o por el IMC.

Amén de la eficacia, la seguridad es siempre un tema preocupante en el empleo de biológicos. En los análisis del grupo Cochrane que comparan todos los biológicos empleados a nivel mundial, TCZ se encuentra en la media de la mayoría de los biológicos, lo cual obliga a seleccionar y perfilar cautelosamente a los pacientes de acuerdo con su edad, comorbilidades y condición socioeconómica.

Existen subgrupos de pacientes con AR que tienen probabilidad de respuesta a uno u otro mecanismo de acción (PERFILES), y TCZ es tal vez uno de los fármacos de más amplia aplicación. Desde luego, debe considerarse como primera elección en pacientes con manifestaciones sistémicas, reactantes de inflamación muy elevada, anemia o cualquier otra manifestación mediada fundamentalmente por IL6.

Un grupo de reumatólogos expertos, procedentes de varios estados de la República, distintos grupos generacionales y tanto de práctica púbica como privada, llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura para analizar la eficacia y seguridad de TCZ como FARME biológico en combinación con FARMEsc y como monoterapia en pacientes con AR. Utilizó la estrategia de búsqueda conocida como 6S para medicina basada en la evidencia.⁷ Esta metodología ordena los buscadores para la revisión de la evidencia, incluidos documentos como las sinopsis, síntesis y diversos sumarios de evidencia, que se agrupan junto con los estudios acreditados. Con esta técnica se pretende hacer menos probable que se pase por alto información relevante. Los miembros del grupo de trabajo consensaron, en dos reuniones presenciales, los parámetros para realizar la búsqueda y la recolección de la bibliografía.