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Revisión narrativa

Christian Patricio Camacho-Limasa; Omar Serrano-Villamayorb; María del Ángel Góngora-Juradoc.
aOncología Médica y Medicina Interna, Sociedad Médica del Centro Médico ABC, Ciudad de México, México; bOncología Médica, Centro Médico ABC, Ciudad de México, México; cPatología Clínica, Centro Médico ABC, Ciudad de México, México.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: [email protected]

Cita: Camacho Limas CP, Serrano Villamayor O, Góngora Jurado MA. Fusión de NTRK; una nueva diana en oncología.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2022 Nov; 4:173-182.
Recibido: 01 de Agosto, 2022
Aceptado: 26 de Octubre, 2022
Publicado: 14 de Noviembre, 2022
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RESUMEN

Introducción. La familia de receptores TRK comprende tres proteínas transmembrana codificadas por los genes NTRK. La vía de TRK participa en la patogénesis de múltiples tipos de cáncer. Historia. En 1982, se identificó por primera vez el NTRK1 como oncogén. En 1989, se aisló el ADNc del proto oncogén NTRK1. En 1991, se logró la identificación de TRKB, TRKC y TRK. La detección de la fusión del gen NTRK, en muestras de tejido o biopsia líquida, permite guiar la elección del tratamiento de ciertos tumores sólidos que la presentan debido a que se cuenta con dos inhibidores de TRK, entrectinib y larotrectinib. Existen diversos métodos para detectar la presencia de la fusión: inmunohistoquímica (IHQ); hibridación fluorescente in vitro (FISH); reacción de cadena de polimerasa por transcriptasa reversa (RT-PCR) y secuenciación de nueva generación (NGS) mediante ADN o ARN. La presente revisión aborda las características más importantes de estas alteraciones, así como las estrategias terapéuticas y su evidencia clínica. Conclusiones. La fusión de NTRK está presente en múltiples tipos de neoplasias malignas; por tanto, se le puede considerar un nuevo blanco terapéutico. Recientemente, la FDA ha aprobado dos inhibidores de TRK (entrectinib y larotrectinib) porque han demostrado buenas tasas de respuesta, con un perfil de toxicidad aceptable.

Palabras clave: NTRK, tratamiento, oncología, cáncer, fusión
ABSTRACT

Introduction. TRK receptors family comprises three transmembrane proteins encoded by NTRK genes. The TRK pathway has been involved in the pathogenesis of multiple types of cancer. History. The first identification of NTRK1 as an oncogene took place in 1982. In 1989, the DNAc, the NTRK1 proto-oncogen, was isolated. The detection of the fusion of the NTKR gen in tissue or liquid biopsy samples enables the guidance of the election of treatment for certain solid tumors that express it because they have two TRK inhibitors, entrectinib and larotrectinib. There are several methods to detect the presence of the fusion: immunochemistry (IHC); fluorescence in situ hybridization (FISH); reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), and next-generation sequencing (NGS) utilizing DNA or RNA. The present review deals with the essential characteristics of these alterations, the therapeutic strategies, and their clinical evidence. Conclusions. NTRK fusion is present in multiple types of malignant neoplasms; thus, it has been considered a new therapeutic target. Lately, FDA has approved two new TRK inhibitors (entrectinib and larotrectinib) with an acceptable toxicity profile.

Keywords: NTRK, treatment, oncology, cancer, fusion

INTRODUCCIÓN

Gracias a la evolución del tratamiento oncológico, actualmente contamos con blancos moleculares específicos para el tratamiento del cáncer. Un claro ejemplo son los inhibidores de tirosina cinasa que actúan en el receptor de membrana, el cual recibe una señal desde el exterior de la célula tumoral y provoca un cambio en la parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática. La base de su función es bloquear la cascada de señales, dependiendo del punto específico al cual van dirigidos estos medicamentos administrados por vía oral.

Los receptores TRK son parte integral de la actividad de las tirosina cinasas que regulan la fuerza sináptica y la plasticidad en el sistema nervioso de los mamíferos; también afectan la supervivencia y diferenciación neuronal a través de varias cascadas de señalización.

La familia de receptores TRK comprende tres proteínas transmembrana (TRKA, B y C), que son codificadas por los genes NTRK 1, 2 y 3, respectivamente. La efectividad en la detección de la fusión del gen NTRK, en muestras de tejido, es primordial para guiar la elección del tratamiento. Hasta el día de hoy, se cuenta con dos inhibidores de TRK (entrectinib y larotrectinib), que han demostrado su eficacia clínica en el tratamiento de tumores sólidos, con fusión de NTRK.

La presente revisión muestra las características más importantes de los receptores TRK, así como las estrategias terapéuticas y su evidencia clínica, de manera tal que el lector pueda comprender la inmunohistoquímica relacionada y su dimensión clínica dada la importancia presente de la genotipificación y la medicina personalizada.

MATERIAL Y MÉTODOS

Para responder a la pregunta de cuál es el papel de la inmunohistoquímica y genotipificación de NTRK y su aplicación en el tratamiento oncológico se consultaron las bases de datos MEDLINE, PubMed, Ovid, Cochrane Database of Systematic Reviews, NICE (National Institute for Clinical Excellence, Instituto Nacional para la Excelencia Clínica del Reino Unido), CENETEC, Biblioteca Virtual de Salud, Lilacs, Scielo, Google Scholar Medigraphic y Nieto Editores. El período de consulta comprendió los últimos diez años y se recuperaron textos en español e inglés. Del resultado de la búsqueda se seleccionaron los artículos con mayor evidencia y que aportaran información para cumplir el objetivo didáctico de este artículo de revisión narrativa.

RESULTADOS

Historia

La primera identificación de NTRK1 como oncogén tuvo lugar en 1982, durante los ensayos de transferencia de genes destinados a identificar genes con capacidades transformadoras, presentes en muestras de tumores humanos. El ADNc del oncogén identificado contenía secuencias de una tropomiosina no muscular, fusionada a secuencias de un supuesto receptor de tirosina cinasa.

En 1989, un grupo dirigido por Mariano Barbacid aisló el ADNc del proto oncogén NTRK1 y lo describió como una proteína de 790 aminoácidos, con características de un receptor membranal de tirosina cinasa.

En 1991, se encontró evidencia acerca de la expresión de TRKA, expresado en el sistema nervioso central. Es fosforilado en respuesta a NGF (neutrophin nerve growth factor), descubrimiento que condujo a la identificación de TRKB y TRKC.1 En la Figura 1 se describen cronológicamente los descubrimientos, identificaciones y estudios clínicos que han dado lugar a la tipificación de NTRK y al desarrollo de inhibidores TRK.

NGF: nerve growth factor; cáncer pulmonar de células no pequeñas; FDA: Food and Drug Administration; SNC: sistema nervioso central

La familia de receptores TRK comprende las proteínas transmembrana TRKA, B y C, codificadas por los genes NTRK 1, 2 y 3 respectivamente.2 Los receptores TRK comparten una estructura común en su dominio extracelular, que los diferencia de otros receptores tirosina cinasa, la cual comprende una matriz de tres dominios, de 24 residuos ricos en leucina, flanqueados por dos grupos de cisteína. Dos dominios de tipo inmunoglobulina de tipo C2 son adyacentes a estas estructuras, seguidos por un único dominio transmembrana y un dominio citoplasmático, que contiene un dominio de tirosina cinasa.3,4

Los receptores TRK son activados por factores neurotróficos (conocidos como neurotrofinas o factores de crecimiento nervioso), pertenecientes a una familia de factores que participa en el desarrollo neuronal, crecimiento y diferenciación en el sistema nervioso; también desempeñan un papel importante en la apoptosis neuronal. La familia de las neurotrofinas está compuesta por cuatro clases de factores neurotróficos:

  1. NGF (nerve growth factor),
  2. BDNF (brain-derived trophic factor),
  3. neurotrofina-3 (NT-3) y
  4. neurotrofina 4/5 (NT-4/5).

Los receptores TRK tienen una afinidad de unión distinta para cada neurotrofina. Existe una afinidad alta entre TRKA y NGF; TRKB tiene mayor afinidad por BDNF y NT-4; mientras que TRKC tiende a ser activado por NT-34,5 (Figura 2).

Los factores neurotróficos (NGF, nerve growth factor), BDN, NT-3 y NT-4 tienen diferentes afinidades a los receptores TRK.
El NGF tiene mayor afinidad a los receptores TRKA que con NT-3 y NT-4. El NT-3 tiende a ser activado por TRKC y NT-4, y es afín a BDFN (brain-derived trophic factor)

La unión de los ligandos a TRK activa diversas vías de señalización. El acoplamiento de NGF a TRKA resulta en la activación de vida de proteínas activadas por cinasa (mitogen-activated protein kinases, MAPK) e incrementa la proliferación y crecimiento celulares. Asimismo, puede activar las vías de fosfolipasa C-γ (PLC- γ) y cinasa fosfatidilinositol 3 (PI3K).

El complejo BDNF/TRKB activa la vía MAPK, PI3K y PLC- γ, lo cual conlleva diferenciación y supervivencia neuronal. Por último, la unión de TRKC a NTR3 activa preferentemente la vía PI3K/AKT, la cual previene apoptosis e incrementa la supervivencia celular.

Las vías de señalización activan la unión de los ligandos a TRK. Dichas señales pueden ser disparadas por proteínas específicas como la LRR1 (leucine rich repeat protein 1), que activarán diferentes vías energéticas como la de fosfatos (P), producirán respuestas en los mecanismos MAPK e incrementarán la proliferación y crecimiento celular mediante las vías de fosfolipasa C-γ (PLC- γ) y cinasa fosfatidilinositol 3 (PI3K), que a su vez activan la vía mTOR. La activación de estas conlleva diferenciación y supervivencia neuronal (Figura 3).1-3

Adaptada de Cocco E, 2018.1

Los genes que codifican los TRK son6:

  1. NTRK1, el cual se encuentra localizado en cromosoma 1q21-22 y contiene 17 exones;
  2. NTRK2, que se encuentra en el cromosoma 9p22 y consiste de 22 exones y
  3. NTRK3, que se describe en el cromosoma 15q25.

Se ha descubierto que la vía de TRK participa en la patogénesis de múltiples tipos de cáncer. Los rearreglos cromosómicos que resultan en las variantes de nucleótido único, la sobrexpresión de proteínas y la fusión de los genes han sido las alteraciones asociadas con la familia de NTRK. De ellas, la fusión de NTRK ha cobrado mayor importancia y es la alteración mejor caracterizada: es oncogénica y promueve la tumorogénesis mediante la activación constitutiva de vías de crecimiento y proliferación.4

NTRK promueve la oncogénesis cuando la porción 3´ del gen (que contiene el dominio catalítico tirosina cinasa) logra una fusión en el marco de la porción 5' de un gen asociado; impulsa la expresión génica y facilita la dimerización de proteínas.

En la actualidad, existen múltiples patrones de fusión, descritos para cada uno de los genes de NTRK.7 En la Tabla 1 se describen los patrones de fusión de NTRK asociados con neoplasias hasta hoy.8-42

Tabla 1. Asociación de neoplasia con patrón de fusión de NTRK
Gen
NTRK
Proteína de
fusión
Tipo de cáncer

NTRK1 [1q23.1]

ARHGEF2Glioblastoma8

BCANGlioblastoma8

CD74Adenocarcinoma de pulmón9

CHTOPGlioblastoma8

LMNASarcoma de tejidos blandos, cáncer colorrectal, fibrosarcoma congénito, melanoma spitzoide2,10

MPRIPAdenocarcinoma de pulmón11-13

NFASCGlioblastoma8

PPLCarcinoma tiroideo11,14

RABGAP1LColangiocarcinoma intrahepático15

RFWD2Tumor neuroendocrino de células grandes16

SQSTM1Adenocarcinoma de pulmón, fibrosarcoma infantil11,13,17

TFGCarcinoma papilar de tiroides14,18

TPM3Cáncer colorrectal, papilar de tiroides y glioblastoma11,14,18,19

TPRCarcinoma papilar tiroideo y colorrectal11,14,18,20

TP53Melanoma spitzoide21

CELCáncer pancreático22,23

CTRCCáncer pancreático22,23

DDR2Melanoma18,24

LRRC71Cáncer de endometrio25,26

MDM4Cáncer de mama12,27,28

MRPL24Cáncer de pulmón13

PEAR1Cáncer de mama12,28

NTRK2 [9q21.33]

AFAP1Glioma8,19

AGBL4Glioma19

BCRGlioblastoma8,29

DAB2IPCáncer colorrectal8,20,23

GKAP1Glioblastoma30

NACC2Astrocitoma29

NOS1APAstrocitoma anaplásico29,31

PAN3Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello29

SCYL3Cáncer colorrectal20,23

QK1Astrocitoma8,29,32

SQSTM1Glioma29,33

STRNSarcoma de tejidos blandos26,30

TBC1D2Glioblastoma29,33

TLE4Ganglioglioma29,33,34

TRAF2Melanoma18,24

TRIM24Cáncer de pulmón13,35

VCLGlioma29,33

VCANGlioma29,33

NTRK3 [15Q25.3]

AFAP1Glioblastoma29,33

AKAP13, BTBD1Glioma29,33

EML4Nefroma mesoblástico congénito, glioblastoma, fibrosarcoma infantil, cáncer tiroideo17,36-38

ETV6LLA, LMA, cáncer de mama, colorrectal, pulmón, neuroendocrino, tiroideo, nefroma mesoblástico congénito, GIST, glioma, fibrosarcoma infantil, melanoma, cáncer de mama secretor, sarcoma de tejidos blandos, neoplasia spitzoide35,36,39,40

LYNCarcinoma epidermoide de cabeza y cuello39

MYH9, MYO5ANeoplasia spitzoide21,41

RBPMSCáncer tiroideo, sarcoma uterino38,39

SQSTM1Cáncer tiroideo38,39

TFGTumor fibroso17,39

TPM4Sarcoma de tejidos blandos42

ZNF710Glioblastoma29,33

Entre otras alteraciones moleculares se ha descrito un empalme alternativo de TRKA en neuroblastoma, el cual contiene actividad de tirosina cinasa espontánea. La sobrexpresión de TRKA ha demostrado, in vitro, promover la proliferación, migración e invasión. También se ha observado que TRKA activa la vía PI3K-Akt y ERK-MAPK para mantener este fenotipo agresivo. Otros estudios han demostrado la sobrexpresión en neuroblastoma, cáncer de pulmón, feocromocitoma, páncreas, ovario y esófago.43

Los tumores que albergan las fusiones de NTRK se pueden dividir en dos grupos:

  • Tumores que son raros y son definidos por una fusión específica de NTRK, la cual es diagnóstica en esos casos
  • Tumores que son comunes, pero que rara vez albergan fusiones de NTRK

El primer grupo consiste en fusiones en > 90% de los casos. Estos tumores son el cáncer de mama secretor, cáncer de mama secretor análogo de las glándulas salivales (mammary analogue secretory carcinoma, MASC), nefroma mesoblástico congénito y fibrosarcoma infantil, entidades que principalmente muestran fusiones con patrón ETV6-NTRK3.

Los tumores con frecuencias bajas pueden dividirse en dos subgrupos por la probabilidad de presentar la fusión: de 5-25% el cáncer de tiroides, melanomas spitzoides, tumores del estroma gastrointestinal (gastrointestinal stromal tumor, GIST) y los de muy baja frecuencia (< 5%), que incluyen adenocarcinoma pancreático o pulmonar, cáncer epidermoide de cabeza y cuello, carcinoma de mama, conductos biliares, colorrectal y renal, melanoma, tumor primario de cerebro y sarcomas de tejidos blandos no GIST (Figura 4).44

CPCNP: cáncer pulmonar de células no pequeñas; LLA: leucemia linfocítica aguda; LMA: leucemia mielocítica aguda; MM: mieloma múltiple; GIST: tumores gastrointestinales estromales; MASC: cáncer de mama secretor análogo

Para la eficacia de los inhibidores de TRK, la detección de la fusión del gen NTRK en muestras de tejido es primordial para guiar la elección del tratamiento. En la actualidad, se cuenta con múltiples métodos para detectar de manera directa o indirecta la presencia de la fusión44:

  1. inmunohistoquímica (IHQ);
  2. hibridación fluorescente in vitro (fluorescentin-situ hybridization, FISH);
  3. reacción de cadena de polimerasa por transcriptasa reversa (RT-PCR) y
  4. secuenciación de nueva generación (new-generation sequencing, NGS) que utiliza ADN o ARN.

Inmunohistoquímica (IHQ)

Se han evaluado diferentes anticuerpos para la detección en muestras de tejidos. Algunos de ellos están dirigidos contra proteínas específicas de NTRK (TRKA o TRKB), contra una secuencia de aminoácidos común en TRKA, TRKB y TRKC (pan-TRK anticuerpos) o un conjunto de anticuerpos pan-TRK.

El patrón de expresión de TRK detectado por IHQ puede ser variable en intensidad y localización subcelular. La localización subcelular de la proteína quimérica puede variar de acuerdo con el patrón de fusión 5´. Este método ha probado sensibilidad (95-100%) y especificidad (93-100%) altas para la detección de fusión de NTRK. Es un método rápido que puede ser empleado fácilmente, su costo es bajo y requiere poco material.

No obstante, algunas de sus limitaciones, asociadas a la medición de TRK son tumores con expresión de TRK y diferenciación de músculo liso o neuronal que no cuentan con un patrón de fusión identificable. La interpretación de resultados en tejidos (donde el TRK se expresa de manera fisiológica) puede ser complicada. La expresión de los receptores no es diagnóstica de una fusión del gen NTRK1/2/3, lo cual sugiere que la fusión pudiera estar presente. Una manera de interpretación en el uso de IHQ con pan-TRK es obtener un subrogado para la expresión de la fusión de NTRK. Se considera que una tinción citoplasmática difusa moderada alta es un subrogado de la fusión de NTRK1/NTRK2 y que un patrón nuclear indica presencia de fusión de NTRK3.45

FISH

Históricamente, ha sido el estándar de oro para la detección clínica de fusiones de genes. Consiste en sondas de ARN o ADN marcadas con fluorescencia que se unen a secuencias complementarias en muestras de tumores incrustadas en parafina fijados con formalina. Es útil cuando el patrón de fusión es desconocido. El análisis debe ser realizado para cada uno de los tres genes NTRK, pero puede ser complejo y costoso.46

RT-PCR

Método basado en ARN para evaluar las transcripciones de la fusión de NTRK. Puede llevarse a cabo de manera cualitativa o en tiempo real. Requiere conocimiento del patrón de fusión y el punto de ruptura del exón. En múltiples casos, puede ser detectada la fusión ETV6 exon5-NTRK. Sin embargo, la diversidad que existe en los patrones de fusión de NTRK, la variabilidad de puntas de ruptura y los exones involucrados, además de la labilidad de ARN del tejido en parafina, limitan la utilidad de esta técnica.8,40

NGS

Método preciso para detectar las fusiones en el gen NTRK, con sensibilidad y especificidad altas. Existe una variedad de abordajes basados en NGS para detectar la fusión. La principal diferencia es saber si se basa en ADN o ARN. El panel de secuenciación de ARN proporciona mayor utilidad mediante el enriquecimiento de transcripciones específicas, sin la complicación de intrones largos. Estos paneles están destinados a marcar y enriquecer cientos de fusiones en genes específicos con el uso de captura de híbridos y tecnología de múltiples PCR ancladas.8,46

Inhibidores TRK

Existen múltiples fármacos con actividad frente a TRKA, TRKB y TRKC, que pueden ser divididos en inhibidores multicinasa, incluidos los TRK. En este grupo se incluyen entrectinib, crizotinib, cabozantinib, lestaurtinib, altiratinib, ponatinib, nindetanib y mesertinib. Larotrectinib es el inhibidor de TRK con mayor especificidad.1

En ensayos clínicos, se encuentran inhibidores de TRK de segunda generación, diseñados para evitar los mecanismos de resistencia, al mismo tiempo que se mantiene la potencia contra TRKA/B/C silvestres. Los dos agentes en desarrollo son selitrectinib y retropectinib.

Para la aprobación de la efectividad de larotrectinib, se reclutaron pacientes de tres ensayos clínicos: un ensayo fase I en adultos; un ensayo fase I/II en pacientes pediátricos (SCOUT) y un ensayo fase II [NAVIGATE] tipo canasta en adolescentes y adultos.47

En el último, los pacientes elegibles tenían tumores sólidos, localmente avanzados o metastásicos, y recibieron la terapia estándar previa; tenían ECOG 0-3 y las funciones orgánicas mayores preservadas.

El objetivo primario del estudio fue el análisis combinado de la tasa de respuesta objetiva, evaluada por un comité radiológico independiente. Los objetivos secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva por el investigador, duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión y seguridad.

Se enrolaron 55 pacientes, de los cuales:

  • doce presentaban carcinoma análogo secretor de mama de las glándulas salivales;
  • siete, fibrosarcoma infantil;
  • cinco, tumores tiroideos;
  • cuatro, tumores de colon;
  • cuatro, cáncer de pulmón;
  • cuatro, melanoma;
  • tres, GIST y
  • dieciséis, otros tipos de cáncer.

La tasa de respuesta objetiva fue del 75% (IC 95%, 61-85%), determinado por el comité independiente. En ese sentido, 13% (siete pacientes) tuvo respuesta completa, 62% (34 pacientes) presentó respuesta parcial, 13% (siete pacientes) enfermedad estable y 9% (cinco pacientes) progresión de la enfermedad. La media de duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión no han sido alcanzadas, la mediana de seguimiento fue de 9.9 meses. A un año, 55% de los pacientes continuaba libres de progresión.25 Entrectinib mostró ser un agente inhibidor multicinasa potente, competitivo con ATP. La eficacia clínica se observó en dos estudios fase I (ALKA 372.001 y STARTRK-1).22

En 2019, se publicó un análisis integrado de los ensayos fase I o II (ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2), que enroló pacientes con tumores sólidos con fusión de NTRK metastásicos o localmente avanzados, sin tratamiento previo con inhibidor de TRK (se permitieron pacientes con otros tratamientos previos, ECOG 0-2 y adecuada función orgánica).

Ingresaron 54 pacientes, las histologías predominantes fueron 13 sarcomas (24%), 10 cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) (19%) y 7 pacientes MASC de las glándulas salivales (13%). En cuanto a la efectividad, el 57% (31 pacientes) presentó respuesta objetiva, 7% (4 pacientes), respuesta parcial, 50% (27 pacientes) respuesta parcial y 17% (9 pacientes) presentó enfermedad estable.

La duración media de la respuesta fue de 10 meses (IC 95%, 7.1-no estimable), supervivencia libre de progresión 11 meses (IC 95%, 8.0-14.9) y supervivencia global de 21 meses (IC 95%, 14.9 - no estimable).16 La tabla 2 muestra un resumen de los resultados de eficacia y seguridad de los dos inhibidores de TRK; entrectinib y larotrectinib, reportados en la literatura actual.

Tabla 2. Resultados de eficacia y seguridad de inhibidores TRK
EntrectinibLarotrectinib
Tasa de respuesta objetiva57 %
RC: 7 %
RP: 70 %
75 %
RC: 13 %
RP: 62 %

Tasa de control de enfermedad74 %88 %

Duración de la respuesta10 meses [7.1-NA]NA

Supervivencia libre de progresión11meses [8.0-14.9]1 año: 55 %

Supervivencia global21 meses [14.9-NA]NA

Efectos adversos: G1-2 >10 %Disgeusia, estreñimiento, fatiga, diarrea, edema periférico, incremento en creatinina, parestesias, vómito, náusea, artralgia, mialgia, incremento en pesoIncremento en AST / ALT, fatiga, vómito, náusea, anemia, diarrea, estreñimiento, tos, incremento en peso, cefalea, disnea, fiebre, artralgia

Efectos adversos: G3-4: >2 %Fatiga, incremento en peso, anemia, neutropenia, neuropatía periférica sensitiva, hipofosfatemiaIncremento en AST / ALT, fatiga, náusea, anemia, diarrea, incremento en peso, neutropenia, fiebre

RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; NA: no alcanzada; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanino amino transferasa

Mecanismos de resistencia

Las neoplasias con presencia de fusión de NTRK pueden desarrollar resistencia a la inhibición de TRK, a pesar de la dependencia a la señalización de TRK. Las mutaciones en el dominio de la cinasa de NTRK causan resistencia a los inhibidores de TRK al interferir estrictamente con la unión del inhibidor; ello altera la conformación del dominio cinasa o la afinidad de unión a ATP.

Se han documentado mutaciones en los alelos p.G595R y p.G667C, que pueden anular la unión o reducir la afinidad de la unión a TRK. Otras mutaciones encontradas son G639R en TRKB y G623R en TRKC.25,32 De manera similar a los tumores con fusiones de ALK o ROS1, éstos pueden desarrollar alteraciones genómicas que involucren otros receptores de tirosina cinasa o mediadores cascada abajo. Entre dichas alteraciones se encuentran la amplificación de MET, la mutación de BRAF V600E y KRAS.25

Actualmente se llevan a cabo ensayos clínicos fase I, con nuevas moléculas como talatrectinib.32 Igualmente, se encuentran en desarrollo estudios que combinan inhibidores de TRK con otras moléculas, como inhibidores de EGFR o quimioterapia.22

CONCLUSIONES

Los receptores de TRK son activadores neurotróficos, pertenecientes a una familia de factores de crecimiento involucrados en el desarrollo neuronal. Su unión a ligando activa vías de crecimiento y proliferación, MAPK, fosfolipasa C-gamma y PI3K. La alteración más frecuente, encontrada en los genes de NTRK es la fusión. Existen más de 80 patrones distintos, lo cual genera una activación constitutiva que promueve el crecimiento celular.

La Food and Drug Administration (FDA) aprobó dos inhibidores de TRK (entrectinib y larotrectinib) porque han demostrado buenas tasas de respuesta y un perfil de toxicidad aceptable. Continúan en investigación nuevos inhibidores que pueden superar la resistencia que se generaría a los de primera generación. De igual manera, la combinación con quimioterapia u otros inhibidores de cinasas se encuentra en estudio.

La fusión de NTRK está presente en múltiples tipos de neoplasias malignas; la activación del receptor conlleva un incremento en las vías de crecimiento y proliferación celular. Estos hallazgos la han posicionado como un nuevo blanco terapéutico.

Existen métodos validados para la identificación de la fusión y la actividad de los inhibidores de TRK, corroborados en los análisis de múltiples estudios de tumores sólidos en adultos y adolescentes. Por ello, la FDA aprobó el uso de larotrectinib (en noviembre de 2018) y de entrectinib (en agosto de 2019) en pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos, que presentaran la fusión del gen NTRK. De modo que este blanco molecular se suma a la era de medicina de precisión. Por ello, seguramente tendremos el desarrollo de nuevos estudios con desenlaces clínicos favorables, en espera de datos maduros de supervivencia global y análisis de calidad de vida, así como el posible posicionamiento de estos nuevos fármacos en líneas iniciales de tratamiento.

CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores declaran no tener conflicto de interés.

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