Los objetivos de este artículo son presentar recomendaciones para el diagnóstico temprano y tratamiento oportuno de la depresión y de la depresión con síntomas de ansiedad, así como orientar a los médicos de primer contacto acerca del uso de Hypericum de una manera racional y basada tanto en la evidencia como en la experiencia de expertos.

Importancia del diagnóstico temprano y tratamiento oportuno de la depresión en el primer nivel de atención

La depresión y la ansiedad son los trastornos mentales más frecuentes y discapacitantes a nivel global¹; en 2019, ambos se encontraron entre las 25 principales causas de carga de la enfermedad en todo el mundo.²

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la depresión afecta a 322 millones de personas en el mundo, lo cual corresponde al 4.4% de la población mundial. Asimismo, es responsable del 7.5% de todos los años vividos con discapacidad. Por su parte, la ansiedad afecta a más de 260 millones de personas, lo que representa el 3.6% de la población mundial.³

La prevalencia de estos trastornos mentales está en aumento, particularmente en países de ingresos bajos y medianos, debido al incremento de la población; más personas viven hasta la edad en que la depresión y la ansiedad ocurren con mayor frecuencia. Entre 2005 y 2015 la depresión alcanzó 18.4%; mientras que la ansiedad tuvo un incremento del 14.9% en el mismo período.³

Con la pandemia de COVID-19, se estima que 53.2 millones de casos adicionales de trastorno depresivo mayor se presentaron a nivel mundial en 2020, con un aumento del 27.6%. Igualmente, se calculan 76.2 millones de casos adicionales de trastornos de ansiedad, con un incremento de 25.6%.⁴

Calidad de vida, mortalidad, factores de riesgo

La depresión afecta considerablemente la calidad de vida y es también el principal determinante de las muertes por suicidio, de las cuales se reportan 800,000 decesos anuales por esa causa a nivel global.^5,6 Es también la cuarta causa de muerte entre los 15 y los 29 años.⁷

Aunque la depresión puede afectar a personas de todas las edades, en la totalidad de los ámbitos de la vida, el riesgo aumenta con factores como la pobreza, el desempleo, la muerte de un ser querido o la ruptura de una relación, enfermedades físicas y problemas causados por el consumo de alcohol y drogas.³

Sintomatología

El DSM-5 (Manual Diagnóstico y Estadístico de la Asociación Psiquiátrica Americana) define el trastorno de depresión mayor (TDM) como un estado de ánimo deprimido o pérdida de placer o interés, acompañado de otros síntomas, como cambio significativo en peso o apetito, insomnio o hipersomnia, agitación o retraso psicomotor casi a diario, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada, disminución en la capacidad de concentración o indecisión y pensamientos recurrentes de muerte o suicidio que duran al menos dos semanas y afectan el funcionamiento normal. Los síntomas causan malestar clínicamente significativo o deterioro en lo social, laboral u otras áreas importantes del funcionamiento.⁸

El especificador «depresión ansiosa» del DSM-5 reconoce que la depresión mayor (Tabla 1) habitualmente se acompaña de síntomas de ansiedad, incluso cuando no está presente un trastorno de ansiedad comórbido. La ansiedad contribuye al aumento de las tasas de suicidio, la mala respuesta al tratamiento y el aumento del riesgo de cronicidad y recurrencia.^9,10

Los trastornos de ansiedad y depresión tienen una alta comorbilidad entre sí. El 41.6% de las personas con depresión mayor a 12 meses también han tenido uno o más trastornos de ansiedad durante este período. El 53% de los pacientes con depresión mayor tenían ansiedad significativa y se consideraba que tenían depresión ansiosa. Asimismo, el 45.7% de las personas con trastorno depresivo mayor tiene antecedentes de uno o más trastornos de ansiedad.¹¹

Diagnóstico en el primer nivel de atención

Los profesionales de la salud de atención primaria desempeñan un papel importante en el reconocimiento y manejo de la depresión. Se calcula que el 60% de la atención de la salud mental se brinda en el entorno de atención primaria, y que el 79% de la prescripción de recetas de antidepresivos la realizan médicos que no son especialistas en la atención de la salud mental. La detección de depresión, pensamientos y conductas suicidas es importante en el entorno de atención primaria. Se recomienda evaluarlos en todos los escenarios médicos, incluidos el embarazo y posparto.¹²

Se debe hacer una evaluación inicial de las posibles condiciones médicas causales o contribuyentes de los pacientes que presentan cualquier síntoma psiquiátrico. En el entorno hospitalario general, hasta un tercio de los casos que presenta síntomas depresivos puede tener una afección médica subyacente. Además de una historia clínica y un examen físico completos, se deben considerar pruebas de laboratorio en cualquier evaluación inicial de pacientes con síntomas depresivos.¹²

Es necesario que en el primer nivel de atención se pregunte propositivamente a los pacientes acerca de su estado de ánimo. Se recomienda utilizar alguna de las pruebas de autoaplicación o de uso en el primer nivel de atención médica para confirmar el diagnóstico. En la Tabla 2 se muestran algunas pruebas disponibles, así como las ligas de Internet que permiten descargarlas.

La Tabla 3 muestra una manera sencilla para realizar el diagnóstico de depresión leve, moderada o grave según lo determinado por CIE 10:

• si se cumplen los criterios A más 2 criterios B más 2 criterios C, se trata de depresión leve
• si se cumplen los criterios A más 2 criterios B más 4 criterios C, se trata de depresión moderada
• si se cumplen los criterios A más 3 criterios B más 6 criterios C, nos encontramos con depresión grave

Para establecer una alianza terapéutica eficaz con el paciente se requiere suficiente tiempo y atención a diversas áreas. La familia, los amigos, las parejas y otros profesionales de la salud pueden ser valiosas fuentes de información. La consideración de factores culturales, sociales y situacionales puede ayudar a identificar factores estresantes, precipitantes u otras variables relevantes que pueden afectar el funcionamiento y guiar las decisiones con respecto al tratamiento.¹²

Existe acuerdo general acerca del tratamiento inicial de TDM leve-moderado en adultos. Para la depresión leve, se debe dar preferencia inicial a la psicoterapia y al control de los síntomas; la farmacoterapia se reserva para los casos de mejoría insuficiente. Se debe considerar la psicoterapia, la farmacoterapia o ambas para la depresión moderada. La consulta con el psiquiatra debe realizarse en casos de depresión severa y con urgencia en cualquier paciente con síntomas psicóticos o pensamientos y comportamiento suicida.¹²

La mayoría de los agentes farmacológicos utilizados para tratar la depresión se dirige a la vía monoaminérgica, el mecanismo molecular más ampliamente aceptado para la etiología de la depresión. Existe una clara relación entre las alteraciones fisiológicas observadas en la depresión y los neurotransmisores, principalmente noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), dopamina (DA) y actividad del eje hipotalámico-hipófisis-adrenal (HPA), junto con el estrés oxidativo y la actividad mitocondrial.¹⁸ Debido a que puede haber hasta 85% de superposición con los diagnósticos de depresión y ansiedad, se prescriben muchas opciones de tratamiento convencionales para ambos trastornos.¹⁹

Un problema importante en psiquiatría son los eventos adversos asociados a los medicamentos, que afectan aproximadamente al 30% de los pacientes. Además, las dificultades para acceder a un tratamiento adecuado, el elevado número de pacientes que no responde a los tratamientos farmacológicos (alrededor de 40%), además de la falta de apego al tratamiento, constituyen barreras significativas para lograr un buen resultado terapéutico.¹⁸

Dichos factores han propiciado que muchas personas busquen tratamientos alternativos y complementarios para evitar los eventos adversos comunes de los medicamentos para la depresión. Ello ha provocado mayor interés por tratamientos con fitofármacos¹⁸ que pueden ser relevantes en el tratamiento de la depresión, especialmente en el primer nivel de atención, para pacientes resistentes a los medicamentos o para quienes sufren eventos adversos.¹⁸

Integración de los extractos estandarizados de Hypericum perforatum en el tratamiento de la depresión en el primer nivel de atención médica

La especie Hypericum perforatum, conocida también como hierba de San Juan, es una planta herbácea perenne, originaria de Europa, Asia occidental y el norte de África, pero ahora se encuentra en todo el mundo.¹⁴ Ha sido utilizada como planta medicinal durante siglos para tratar quemaduras, heridas, inflamación de la piel y dolor neuropático, así como ansiedad, depresión leve a moderadamente grave y trastornos del sueño.^11,18,20 Se encuentra descrita en diversas farmacopeas como la europea y la americana.²¹

Composición

El extracto de Hypericum contiene al menos diez principios activos que pueden contribuir a sus efectos farmacológicos. Se sabe que los componentes que desempeñan un papel en la actividad antidepresiva incluyen floroglucinas (ej. hiperforina), naftodiantronas (ej. hipericina) y flavonoides (ej. quercitrina).²² Estos compuestos biológicamente activos constituyen alrededor del 20% del extracto de Hypericum.²⁰

Mecanismo de acción

La actividad antidepresiva y ansiolítica de Hypericum probablemente se deba a la multiplicidad de compuestos bioactivos.^11,20,23 La hipericina e hiperforina poseen propiedades antidepresivas en modelos preclínicos, similares a las de los antidepresivos tricíclicos y a los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), ya que su mecanismo se debe a la inhibición de la MAO-A y B, modulación de las concentraciones de DA, 5-HT y NA en el cerebro y tejidos periféricos, inhibición de la recaptación sinaptosómica de aminas, inhibición de la monoamina, participación de transportadores y regulación positiva de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A.^18,20 Al parecer, la hipericina es el principio activo más importante del extracto.¹⁸

También tiene una importante afinidad por los receptores de adenosina, GABA_A, GABA_B y glutamato. Otros estudios han demostrado una relación entre la actividad del extracto de Hypericum y la regulación a la baja de β-receptores adrenérgicos, con una regulación al alza concomitante de receptores 5-HT2. Igualmente, se ha establecido la participación de hipericina, hiperforina y varios flavonoides en la regulación de genes que controlan la función del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA).¹⁸

En estudios con animales, se ha demostrado que los extractos de hiperforina modulan los niveles de neurotransmisores, incluidas la serotonina, la norepinefrina y la dopamina.²⁴ Ello puede deberse, en parte, a la inhibición de la captación de neurotransmisores. Sin embargo, se ha demostrado que la hiperforina no influye significativamente en el efecto clínico, pero aumenta el riesgo de interacciones farmacocinéticas debido a la activación de las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, se recomiendan los extractos de Hypericum con un bajo contenido en hiperforina.^25,26

Otros estudios han encontrado que el extracto de Hypericum posee una actividad de catecol-O-metil transferasa débil.²⁷ El extracto de Hypericum LI 160 inhibe 50% de la absorción de serotonina por parte de los sinaptosomas de rata.²⁸ Ello sólo ocurrió en concentraciones relativamente altas.

En estudios in vitro, el extracto estandarizado de Hypericum LI 160 es capaz de disminuir los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) de la superficie celular. También suprime la liberación de interleucina 6 (IL-6), que induce la liberación de corticotropina, hormona liberadora, involucrada en la depresión.^29,30 Asimismo, se ha demostrado que los extractos de Hypericum inhiben la unión in vitro en los sitios de captación del receptor colinérgico muscarínico (mAchR), 5-HT y norepinefrina, pero únicamente en concentraciones altas.³¹

En otro estudio in vitro se demostró que el extracto de HypericumZe 117 podía modificar la composición lipídica de la membrana celular, por lo tanto, cambiar su fluidez y, en última instancia, la transducción de señales de los receptores de señalización asociados a la membrana. El extracto contrarrestó, así, el efecto de la hormona del estrés, cortisol, sobre la fluidez de la membrana.³²

Eficacia y seguridad

El Hypericum es el fitofármaco más evaluado para pacientes con TDM.³³ Se considera la única alternativa herbolaria a los antidepresivos sintéticos²⁰ porque cuenta con una amplia evidencia clínica^34,35 y las guías clínicas de Estados Unidos y Canadá la recomiendan.^36,37 Las formulaciones estudiadas varían ampliamente, al igual que el rango de dosis en los estudios (500 a 1800 mg/día), mientras que la duración del tratamiento ha abarcado de 4 a 12 semanas.³⁷

Las guías clínicas de Canadá (CANMAT 2016) recomiendan el Hypericum como primera línea de tratamiento de TDM leve a moderado (evidencia de nivel 1); y como tratamiento adyuvante de segunda línea para TDM moderado a severo (evidencia de Nivel 2).³⁷ Por su parte, las guías de 2019 de la American Psychiatric Association para el manejo de la depresión, recomiendan el uso de Hypericum como monoterapia en adultos, cuando la psicoterapia o farmacoterapia son ineficaces o inaceptables.³⁶

Una revisión sistemática Cochrane de 29 estudios clínicos aleatorizados (ECA) encontró un efecto benéfico de Hypericum en depresión, en comparación con placebo y otras terapias antidepresivas (tricíclicos, ISRS). La revisión concluyó que la evidencia disponible sugiere que los extractos de Hypericum probados son superiores al placebo, en pacientes con depresión mayor y son igualmente efectivos que los antidepresivos estándar, además que tienen menos efectos secundarios que estos últimos.³⁴

En una revisión sistemática de 2016 que incluyó 35 estudios controlados, en administraciones de 4 a 12 semanas, se reportaron resultados similares. La eficacia de la monoterapia con Hypericum fue comparable a la de los antidepresivos y superior a placebo en el tratamiento del TDM de leve a moderado. Los eventos adversos fueron comparables con placebo y menores que con los antidepresivos.³⁵ Con respecto a la eficacia de Hypericum en el tratamiento de trastornos de ansiedad, se han realizado pocos estudios que apuntan a un potencial efecto benéfico.^11,38,39

Un estudio de la práctica clínica real en 2,562 reportes de casos investigó el uso de Hypericum en combinación con valeriana y en monoterapia para la depresión con ansiedad comórbida. Se encontró que la combinación de Hypericum y valeriana reduce significativamente los síntomas del trastorno de ansiedad. La combinación fue bien tolerada y no se presentaron eventos adversos significativos.³⁷

Otro estudio de 149 pacientes con trastorno de somatización demostró que seis semanas de tratamiento con Hypericum redujo significativamente la ansiedad.³³ La mayoría de los estudios de Hypericum utilizó extractos estandarizados a hipercina al 0.3% o hiperforina al 5%, en una dosis de 300 a 400 mg, tres veces al día.^40,41

Aunque otros estudios no encontraron diferencia significativa entre Hypericumvs. placebo en ansiedad comórbida, TOC y fobia social^42-44, los resultados apuntan a que el Hypericum es un agente ansiolítico potencial con un perfil de efectos secundarios similar al placebo. Los eventos adversos informados son leves a moderados y en la mayoría de los casos son malestar gastrointestinal, mareos, trastornos del sueño y cefalea.^19,38,39

En general, Hypericum se considera una opción eficaz y segura en el tratamiento de TDM, recomendada por guías clínicas internacionales.^28-30 Su uso en ansiedad comórbida puede brindar un potencial beneficio clínico, aunque se requieren más estudios para confirmarlo.²⁴

Interacciones

Se ha informado de varios casos de exceso de serotonina (agitación, hipertermia, diaforesis, taquicardia y trastornos neuromusculares, incluida la rigidez) en adultos mayores que toman Hypericum e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) juntos, por lo que se desaconseja su coadministración.⁴⁵

Se presentan interacciones de Hypericum con otros fármacos en general (Tabla 4), así como en particular (Tabla 5).⁴⁶ Sin embargo, el riesgo de interacciones farmacocinéticas debido a la activación de las enzimas del citocromo P450 y la glicoproteína p puede reducirse mediante el uso de extractos de Hypericum con un bajo contenido de hiperforina.^26,47-49

Para sustentar mejor sus recomendaciones, el grupo de expertos realizó una búsqueda bibliográfica de los últimos 10 años de publicaciones en idioma inglés y español, textos completos, estudios en humanos, guías clínicas, revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados, estudios observacionales, epidemiológicos, revisiones, consensos.

Los términos de búsqueda fueron: Hypericum perforatum, St. Johns Wort, Depressive Symptoms, Emotional Depression, Patient-Relevant Outcomes, Clinical Effectiveness, Treatment Effectiveness, Treatment Efficacy, Safety.

Las bases consultadas fueron: Pubmed, Epistemonikos, Cochrane, NICE, Evidence search, Tripdatabase, CENETEC, Biblioteca Virtual de Salud, LILACS, Scielo, Google, Google Scholar, Medigraphic y Nieto Editores.

Se seleccionaron, con base en su nivel de evidencia y su relevancia para las recomendaciones 2 guías clínicas, 23 meta-análisis, 39 estudios clínicos, 1 estudio observacional y 21 revisiones. Con base en ello, presentamos las siguientes recomendaciones:

• Se recomienda el uso de Hypericum en pacientes con depresión leve a moderada, con o sin síntomas de ansiedad, atendidos en el primer nivel de atención médica y como primera opción terapéutica
• Se recomienda que los casos con depresión leve a moderada y grave, además de comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos o de difícil control o con pensamientos suicidas, sean referidos oportunamente al psiquiatra
• Se recomienda preguntar propositivamente a los pacientes del primer nivel de atención acerca de su estado de ánimo
• Se recomienda el uso de alguna escala de depresión diseñada para el primer nivel de atención médica con el objetivo de confirmar el diagnóstico
• En el manejo de la depresión y durante el tratamiento antidepresivo es muy importante mantener una óptima relación médico-paciente para llevar a cabo un estricto apego a la prescripción, advertir al paciente que el tratamiento comienza a mostrar resultados a la primera o segunda semana, y que el inicio de su efecto es progresivo
• En el caso del Hypericum, la estandarización de los fitofármacos es importante para anticipar los resultados y dosificar adecuadamente; se debe advertir al paciente acerca de la importancia de apegarse a la dosis prescrita
• La dosis inicial es en promedio de 250-300 mg/día, la cual puede incrementar hasta 500-600 mg/día dependiendo de la respuesta valorada al mes de tratamiento y administrarse en una o dos tomas. La dosis es de 250 mg cada 12 horas o 500 mg cada 24 horas
• Aunque los estudios controlados se han realizado en períodos de entre 4 y 12 semanas, los expertos recomiendan que la duración del tratamiento debe ser de mínimo seis meses
• Se debe citar al paciente después de un mes de la visita inicial y valorarlo cada uno o dos meses para reforzar la relación médico-paciente; se debe insistir en el apego al tratamiento
• Se debe recomendar, además de la farmacoterapia, acudir a psicoterapia
• Hypericum no debe prescribirse con otros psicofármacos porque interactúa con otros antidepresivos, anticonvulsivantes, digoxina y omeprazol
• En los pacientes en los que se va a cambiar de un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (ISRS) a Hypericum, debe hacerse un período de abstinencia o lavado de tres a siete días, además de un período de lavado de tres semanas antes de cambiar de un inhibidor de la MAO a Hypericum